CN101092451A - Pt－141和mt－ⅱ的固相合成方法 - Google Patents

Pt－141和mt－ⅱ的固相合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备环七肽PT－141和MT－II的方法。本发明选择性的保护了部分氨基酸，采用不同的环合顺序，得到环肽树脂，最后用HF进行裂解，经纯化，得到PT－141和MT－II。

Description

PT－141和MT－Ⅱ的固相合成方法
发明领域
本发明涉及PT-141及MT-II的制备方法。
背景技术
下式PT-141及MT-II主要用于在治疗性功能障碍、肥胖以及刺激皮肤产生黑皮素抵抗紫外线灼伤等方面的研究。尤其是在治疗性功能障碍方面，它们对男女患者都有效，弥补了现有西地那非等磷酸二酯酶抑制剂的一些不足。
Figure A20061008684100051
在有关PT-141及MT-II合成方法的专利和文献[Blood，Christine H.，Shadiack et al.，Compositions and methods fortreatment of sexual dysfunction，US 6579968，2003；Al-Obeidi，F.；de L.Castrucci，A.M.；Hadley，M.E.et al.，Potent andProlonged Acting Cyclic Lactam Analogues of α-Melanotropin：Design Based on Molecular Dynamics，J.Med.Chem.，1989，32：2555-2561；Al-Obeidi，F.；Hadley，M.E.；Pettitt，B.M.et al.，Design of a New Class of Superpotent Cyclic α-MelanotropinsBased on Quenched Dynamic Stimulations，J.Med.Chem.，1989，111：3413-3416；Grieco，P.；Balse-Srinivasan，P.；Han，G. etal.，Preparation of ’side-chain-to--side-Ghain’cyclicpeptides by Allyl and Alloc strategy：potential for librarysynthesis，J.Pept.Res.，2001，57：250-256；Flora D.；Mo Huaping；John P.Mayer et a l.，Detection and control of aspartimideformation in the synthesis of cyclic peptides，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15：1065-1068]中，主要采用全保护策略，例如Trp侧链吲哚氮用甲酰基保护，His侧链咪唑氮用苄氧甲基保护；并且利用TFA/哌啶/Pd催化氢化的正交原则，使用Pd催化氢化的方法脱除对酸碱都不敏感的保护基，这些都导致肽合成成本较高。另外，在文献方法中，催化氢化易导致色氨酸生成2，3-二氢衍生物，从而降低收率。因此开发新的制备PT-141及MT-II的方法具有必要性。本发明中使用的缩写具有下面含义：
Ac     乙酰基
Arg    精氨酸
Asp    天冬氨酸
Boc    叔丁氧羰基
BOP    苯并三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸
Dnp    2，4-二硝基苯基
DBU    1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯
PyBOP  苯并三唑-1-氧三吡咯烷膦鎓六氟磷酸盐
HATU   1-[双-(二甲胺基)甲基鎓]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-3-氧化六氟磷酸盐
HBTU    2-(1H-苯并三唑-1-)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
TBTU       2-(1 H-苯并三唑-1-)1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TPTU       O-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶)-N，N，N，，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
DCC        二环己基碳二亚胺
DIEA       二异丙基乙酰胺
NMM        N-甲基吗啉
HOBt       1-羟基苯并三唑
OtBu       叔丁氧基
Trt        三苯甲基
Tos        对甲苯磺酰基
Z          苄氧羰基
2-Cl-Z     2-氯苄氧羰基
His        组氨酸
Lys        赖氨酸
Nle        亮氨酸
Phe        苯丙氨酸，
RP-HPLC    反相高效液相色谱
Trp        色氨酸
DCM        二氯甲烷
DMF        二甲基甲酰胺
NMP        1-甲基吡咯烷酮
MeOH       甲醇
MBHA树脂   甲氧二苯基甲基氨树脂
BHA树脂    二苯基甲基氨树脂
PAM树脂    羟甲基苯乙酰胺甲基树脂
ESI-MS     电喷雾质谱
发明内容
本发明目的是寻找制备PT-141及MT-II的新方法。
本发明经研究已发现一种制备PT-141及MT-II的方法，该方法比现有技术降低了成本，减少了副反应，提高了收率。
本发明涉及制备PT-141及MT-II的方法，其包括：
a)采用固相合成方法由R1-Lys(R5)-P，R1-Trp，R1-Arg(R4)，R1-D-Phe，
R1-His(R3)，R1-Asp(R2)，R1-Nle，得到下式七肽树脂：
R1-Nle-Asp(R2)-His(R3)-D-Phe-Arg(R4)-Trp-Lys
Figure A20061008684100081
式1
R1-Nle-Asp(R2)-His(R3)-D-Phe-Arg(R4)-Trp-Lys
Figure A20061008684100082
式2
其中，R1＝Fmoc；R2＝OtBu；R3＝Dnp、Trt或Tos；R4＝HCl盐、Tos、NO2、Z或2-Cl-Z；R5＝Boc；P为
Figure A20061008684100083
羟基型树脂，如PAM树脂；P2为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂；
b)利用HCl或TFA的二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷等有机溶液处理a)中式1和式2肽树脂，脱除部分侧链保护基，得到下式七肽树脂：
R1-Nle-Asp-His(R6)-D-Phe-Arg(R4)-Trp-Lys
Figure A20061008684100084
式3
R1-Nle-Asp-His(R6)-D-Phe-Arg(R4)-Trp-Lys
Figure A20061008684100085
式4
式3和式4中，R1＝Fmoc；R6＝Dnp、H或Tos；R4＝HCl盐、Tos、NO2、Z或2-Cl-Z；P1为
Figure A20061008684100086
树脂，如PAM树脂；P2为氨基
Figure A20061008684100087
脂，如MBHA、BHA树脂；
c) b)中式3和式4肽树脂在溶剂，例如DCM、DMF、NMP、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯等其中之一或它们任意组合溶剂中，加入缩合试剂，如TBTU，TATU，TPTU、DCC/HOBt、HBTU，BOP、PyBOP等其中之一或它们任意组合，以及叔胺，如DIEA，三乙胺、三甲基吡啶或NMM，使其环合，得到式5和式6肽树脂：
R1-Nle-c[Asp-His(R6)-D-Phe-Arg(R4)-Trp-Lys 式5
R1-Nle-c[Asp-His(R6)-D-Phe-Arg(R4)-Trp-Lys 式6
式5和式6中，R1＝Fmoc；R6＝Dnp、H或Tos；R4＝HCl盐、Tos、NO2、Z或2-Cl-Z；
Figure A200610086841000810
羟基型树脂，如PAM树脂
Figure A200610086841000811
为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂；
d)向c)中式5和式6肽树脂中加入哌啶或DBU的有机溶液，反应5～120分钟，洗涤，加入乙酸酐和碱，如DIEA，三乙胺、三甲基吡啶或NMM，反应5～120分钟，洗涤，干燥，得到式7和式8肽树脂：
Ac-Nle-c[Asp-His(R7)-D-Phe-Arg(R4)-Trp-L 式7
Ac-Nle-c[Asp-His(R7)-D-Phe-Arg(R4)-Trp-
Figure A20061008684100092
式8
式7和式8中，R1＝Fmoc；R7＝H或Tos；R4＝Tos、NO2、Z或2-Cl-Z；
Figure A20061008684100093
羟基型树脂，如PAM树脂；P2
Figure A20061008684100094
基型树脂，如MBHA、BHA树脂；
e)将d)中式7和式8肽树脂用无水氟化氢处理，无水乙醚沉淀，水洗脱，经HPLC纯化得MT-II或PT-141溶液；上述两种溶液中加入适量酸，如醋酸、马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、葡萄糖酸、双羟基萘酸、草酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、海藻酸、柠檬酸或萘磺酸等，调节适当pH值，可得相应的盐；向PT-141溶液中加入适量碱，可得相应钾盐、钠盐、镁盐、铜盐、钙盐、锌盐、钡盐、铋盐、铵盐或三烷基铵盐等无机盐或有机盐；如需要，可冷冻干燥，得到干粉。
本发明另一方面涉及下式线性七肽树脂式1和式2：
R1-Nle-Asp(R2)-His(R3)-D-Phe-Arg(R4)-Trp-Lys
Figure A20061008684100095
式1
R1-Nle-Asp(R2)-His(R3)-D-Phe-Arg(R4)-Trp-Lys
Figure A20061008684100096
式2
式1和式2中，R1＝Fmoc；R2＝OtBu；R3＝Dnp、Trt或Tos；R4＝HCl盐、Tos、NO2、Z或2-Cl-Z；R5＝Boc；
Figure A20061008684100097
羟基型树脂，如PAM树脂；
Figure A20061008684100098
氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂。
本发明又一方面涉及式5和式6环七肽树脂：肽树脂：
R1-Nle-c[Asp-His(R6)-D-Phe-Arg(R4)-Trp-Lys
Figure A20061008684100099
式5
R1-Nle-c[Asp-His(R6)-D-Phe-Arg(R4)-Trp-Lys 式6
式5和式6中，R1＝Fmoc；R6＝H或Tos；R4＝HCl盐、Tos、NO2、Z或2-Cl-Z
Figure A200610086841000911
为羟基型树脂，如PAM树脂；
Figure A200610086841000912
氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂。
根据本发明，本发明方法a)中七肽树脂的Nle用Fmoc保护。
根据本发明，本发明方法b)中利用HCl溶液处理a)中肽树脂的反应在-20℃至50℃下进行。
根据本发明，本发明方法c)中将b)中七肽树脂在溶剂中进行环合的反应在-20℃至50℃下进行。
根据本发明，本发明方法d)中将c)中肽树脂N端Fmoc脱除并乙酰化的反应在-20℃至50℃下进行。
根据本发明，本发明方法e)中将d)中肽树脂用无水氟化氢脱除Arg和/或His侧链保护基并从同时从树脂上裂解下来的反应在-20℃至50℃下进行。
更具体的讲，本发明方法中的七肽用下面反应路线合成。
Figure A20061008684100101
R1＝Fmoc；R2＝OtBu；R3＝Dnp、Trt或Tos；R4＝HCl盐、Tos、NO2、Z或2-Cl-Z；R5＝Boc；R6＝Dnp，H或Tos；R7＝OH或NH2；当制备PT-141时，P为羟基型树脂，如PAM树脂；当制备MT-II时，P为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂。
进-步讲，上面反应路线所用起始物R1-Lys(R5)-P，R1-Trp，R1-Arg(R4)，R1-D-Phe，R1-His(R3)，R1-Asp(R2)，R1-Nle，为已知的或可市购或可按本领域已知方法制备。反应在适当溶剂，例如DCM、DMF、NMP、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯等其中之一或它们任意组合溶剂中，加入缩合试剂，如TBTU，TATU，TPTU、DCC/HOBt、HBTU，BOP、PyBOP等其中之一或它们任意组合，以及叔胺，如DIEA，三乙胺、三甲基吡啶或NMM，使其环合。
本发明制备环七肽PT-141和MT-II的方法中，达到了最小保护策略，最后使用HF将肽链从树脂上裂解下来，成本较低，并可放大量生产。
具体实施方式
下面实施例进一步说明本发明制备环七肽PT-141和MT-II的方法，但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例
实施例所用固相合成载体MBHA树脂以及PAM树脂为天津南开合成责任有限公司产品；DCC、HOBT、BOP、DIEA以及Fmoc保护的天然氨基酸由上海吉尔生化公司以及成都凯泰新技术有限责任公司产品，Fmoc保护的非天然氨基酸除说明外均由本实验室合成提供。
实施例1：PT-141的合成
以100mg PAM树脂(0.090mmol)为固相载体，以Fmoc-Nle，Fmoc-Asp(OtBu)，Fmoc-His(Trt)，Fmoc-D-Phe，Fmoc-Arg(Tos)，Fmoc-Trp，Fmoc-Lys(Boc)-PAM为原料，DCC/HOBt为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，按标准的Fmoc固相多肽合成方法(黄惟德，陈常庆著，多肽合成，科学出版社，1985)操作合成Fmoc-Nle-Asp(OtBu)-His(Trt)-D-Phe-Arg(Tos)-Trp-Lys(Boc)-PAM树脂。加入4M HCl/二氧六环，直至Boc脱除完全，DCM、MeOH、DCM各洗涤两次，加入适量的DCC和HOBt，DCM和少量DMF溶解，反应3小时，DMF、MeOH、DCM洗涤。加入25％哌啶/DMF，反应30分钟，洗涤，加入乙酸酐和DIEA，反应30分钟，洗涤，干燥。
将肽树脂转移到HF裂解管中，加入液态无水HF和适量苯甲醚，于低温反应40分钟。除去无水HF后，加入无水乙醚沉淀出固体，转移至砂芯漏斗中，用无水乙醚洗涤三次，再用水溶液冲洗树脂，收集洗涤液，冷冻干燥后得80.1mg粗肽。
粗肽经RP-HPLC纯化。
制备柱：Waters C18(19*300mm)柱
流动相A：0.1％三氟乙酸/水
流动相B：0.1％三氟乙酸/70％乙腈/水
洗脱程序：流速3ml/min，梯度见下表1，PT-141保留时间约为18分钟。
表1  PT-141洗脱梯度
时间(分钟)   A相(％)     B相(％)
  0253035     80308080     20702020
最后得纯品(纯度大于98％)29.47mg，纯肽收率31.94％。ESI-MS：1026.0(理论值1025.2)。
实施例2：MT-II的合成
以100mg MBHA树脂(0.096mmol)为固相载体，以Fmoc-Nle，Fmoc-Asp(OtBu)，Fmoc-His(Trt)，Fmoc-D-Phe，Fmoc-Arg(Tos)，Fmoc-Trp，Fmoc-Lys(Boc)-MBHA为原料，DCC/HOBt为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，按标准的Fmoc固相多肽合成方法(黄惟德，陈常庆著，多肽合成，科学出版社，1985)操作合成Fmoc-Nle-Asp(OtBu)-His(Trt)-D-Phe-Arg(Tos)-Trp-Lys(Boc)-MBHA树脂。加入4M HCl/二氧六环，直至Boc脱除完全，DCM、MeOH、DCM各洗涤两次，加入适量的DCC和HOBt，DCM和少量DMF溶解，反应3小时，DMF、MeOH、DCM洗涤。加入25％哌啶/DMF，反应30分钟，洗涤，加入乙酸酐和DIEA，反应30分钟，洗涤，干燥。
将肽树脂转移到HF裂解管中，加入液态无水HF和适量苯甲醚，于低温反应40分钟。除去无水HF后，加入无水乙醚沉淀出固体，转移至砂芯漏斗中，用无水乙醚洗涤三次，再用水溶液冲洗树脂，收集洗涤液，冷冻干燥后得85.6mg粗肽。
粗肽经RP-HPLC纯化。
制备柱：Waters C18(19*300mm)柱
流动相A：0.1％三氟乙酸/水
流动相B：0.1％三氟乙酸/70％乙腈/水
洗脱程序：流速3ml/min，梯度见下表2，MT-II保留时间约为17min。
表2  MT-II洗脱梯度
时间(min)   A相(％)     B相(％)
  0253035     80308080     20702020
最后得纯品(纯度大于98％)31.9mg，纯肽收率35.3％。ESI-MS：1025.3(理论值1024.2)。

Claims (8)

1.环七肽PT-141和MT-II的合成工艺，其包括：
a)采用固相合成方法由R1-Lys(R5)-P，R1-Trp，R1-Arg(R4)，R1-D-Phe，R1-His(R3)，R1-Asp(R2)，R1-Nle得到下式七肽树脂：
Figure A2006100868410002C1
其中，R1＝Fmoc；R2＝OtBu；R3＝Dnp、Trt或Tos；R4＝HCl盐、Tos、NO2、Z或2-C1-Z；R5＝Boc；P为
Figure A2006100868410002C2
或 为羟基型树脂，如PAM树脂；P2为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂；
b)利用HCl或TFA的二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷等有机溶液处理a)中式1和式2肽树脂，脱除部分侧链保护基，分别得到下式七肽树脂：
Figure A2006100868410002C4
式3
式4
式3和式4中，R1＝Fmoc；R6=Dnp、H或Tos；R4＝HCl盐、Tos、NO2、Z或2-C1-Z；
Figure A2006100868410002C6
为羟基型树脂，如PAM树脂；
Figure A2006100868410002C7
为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂；
c)b)中式3和式4肽树脂在溶剂，例如DCM、DMF、NMP、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯等其中之一或它们任意组合溶剂中，加入缩合试剂，如TBTU，TATU，TPTU、DCC/HOBt、HBTU，BOP、PyBOP等其中之一或它们任意组合，以及叔胺，如DIEA，三乙胺、三甲基吡啶或NMM，使其环合，分别得到式5和式6肽树脂：
Figure A2006100868410002C8
式5
Figure A2006100868410002C9
式6
式5和式6中，R1＝Fmoc；R6Dn、H或Tos；R4＝HCl盐、Tos、NO2、Z或2-C1-Z；
Figure A2006100868410002C10
为羟基型树脂，如PAM树脂；
Figure A2006100868410002C11
为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂。
d)向c)中式5和式6肽树脂中加入哌啶或DBU的有机溶液，反应5～120分钟，洗涤，加入乙酸酐和碱，如DIEA，三乙胺、三甲基吡啶或NMM，反应5～120分钟，洗涤，干燥，分别得到式7和式8肽树脂：
式7
Figure A2006100868410003C2
式8
式7和式8中，R1＝Fmoc；R7＝H或Tos；R4＝Tos、NO2、Z或2-C1-Z；
Figure A2006100868410003C3
为羟基型树脂，如PAM树脂；
Figure A2006100868410003C4
为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂。
e)将d)中式7或式8肽树脂用无水氟化氢处理，无水乙醚沉淀，水洗脱，经HPLC纯化得MT-II或PT-141溶液；上述两种溶液中加入适量酸，如醋酸、马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、葡萄糖酸、双羟基萘酸、草酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、海藻酸、柠檬酸或萘磺酸等，调节适当pH值，可得相应的盐；向PT-141溶液中加入适量碱，可得相应钾盐、钠盐、镁盐、铜盐、钙盐、锌盐、钡盐、铋盐、铵盐或三烷基铵盐等无机盐或有机盐；如需要，可冷冻干燥，得到干粉。
2.权利要求1的方法，其中a)中式1和式2肽树脂：
Figure A2006100868410003C5
式1
Figure A2006100868410003C6
式2
式1和式2中，R1＝Fmoc；R2＝OtBu；R3＝Dnp、Trt或Tos；R4＝HCl盐、Tos、NO2、Z或2-C1-Z；R5＝Boc； 为羟基型树脂，如PAM树脂；
Figure A2006100868410003C8
为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂。
3.权利要求1的方法，其中a)中式1和式2肽树脂Nle的氨基用Fmoc保护。
4.权利要求1的方法，HCl或TFA的二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷等有机溶液处理a)中式1和式2肽树脂，反应在-20℃至50℃下进行。
5.权利要求1的方法，b)中式3和式4肽树脂在溶剂，例如DCM、DMF、NMP、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯等其中之一或它们任意组合溶剂中，加入缩合试剂，如TBTU，TATU，TPTU、DCC/HOBt、HBTU，BOP、PyBOP等其中之一或它们任意组合，以及叔胺，如DIEA，三乙胺、三甲基吡啶或NMM，使其环合，得到式5和式6肽树脂。
Figure A2006100868410004C1
式5
Figure A2006100868410004C2
式6
6.权利要求1的方法，其中c)中式5和式6七肽树脂：
式5
Figure A2006100868410004C4
式6
式5和式6中，R1＝Fmoc；R6=Dnp、H或Tos；R4＝HCl盐、Tos、NO2、Z或2-C1-Z；
Figure A2006100868410004C5
为羟基型树脂，如PAM树脂；
Figure A2006100868410004C6
为氨基型树脂，如MBHA、BHA树脂。
7.权利要求1的方法d)中，将c)中式5和式6肽树脂N端Fmoc脱除并乙酰化的反应在-20℃至50℃下进行。
8.权利要求1的方法e)中，将d)中式7和式8肽树脂用无水氟化氢脱除Arg和/或His侧链保护基，并从同时从树脂上裂解下来的反应在-20℃至50℃下进行。
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