CN101092395A - 一种1,4－二氯异喹啉类衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
异喹啉类衍生物是一类具有重要生理活性的生物碱，广泛应用于医药、农药等领域。本发明公开了一种“一锅法”合成1，4－二氯异喹啉类衍生物的方法，即以α－叠氮基甲基芳基酮为原料，与由双(三氯甲基)碳酸酯和N，N－二甲基甲酰胺现场制备的Vilsmeier试剂在有机溶剂中反应即得目标化合物，反应收率为30－80％。本发明方法具有原料廉价易得、反应条件温和、操作简单安全等优点，具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种1，4-二氯异喹啉类衍生物的合成方法。
(二)背景技术
异喹啉类衍生物是一类具有重要生理活性的生物碱，广泛应用于医药、农药等领域。在本发明作出之前，合成异喹啉的一般方法是β-芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1，2，3，4-四氢异喹啉后，再氧化脱氢构建异喹啉骨架，根据合成反应类型可分为Bischler-Napieralskig反应，Pictet-Grams反应，Pictet-Spengler反应，Pomeranz-Fritish反应(Rozwadowska，M.D.，Chem.Rev.，2004，104，3341-3370)。而现有技术中合成1，4-二氯异喹啉类衍生物主要是以肉桂酰叠氮为起始原料经两步高温环合而成(Barber，C.G.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14，3227-3230)。
该路线的主要缺点是合成步骤较多，反应条件苛刻，反应总收率偏低，而且需要用有毒有害试剂五氯化磷，三废产生量较多，不具有原子经济性。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种“一锅法”制备1，4-二氯异喹啉类衍生物的简便方法，即以α-叠氮甲基芳基酮为原料，与由双(三氯甲基)碳酸酯和N，N-二甲基甲酰胺现场制备的Vilsmeier试剂反应制得异喹啉类衍生物，以解决现有技术中合成步骤较多、反应条件苛刻、反应总收率偏低、三废产生量较多、不具有原子经济性等问题。
本发明所采用的技术方案为：
一种式(I)所示的1，4-二氯异喹啉类衍生物的制备方法，是以式(II)所示的α-叠氮甲基芳基酮为原料，在有机溶剂中与如式(III)所示的由双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)现场制备的Vilsmeier试剂反应，得反应产物经后处理即得所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物；
式(I)或式(II)所示的化合物，其中R1、R2、R3、R4为相同或不同，R1、R2、R3、R4各自为氢、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C3～C6的环烷基、C1～C6的仲胺基、苄基、C6～C8的芳基、C6～C8芳氧基或C6～C8芳巯基；或者式(I)或式(II)所示的化合物上的R1、R2与苯环形成稠环或R2、R3与苯环形成稠环，所述的稠环为萘环、取代的萘环、四氢萘环或胡椒环。
所述的反应方程式如下：
进一步，所述的R1、R2、R3、R4中至少有一个为强供电子效应的取代基。
更进一步，所述的R1、R2、R3、R4中至少有一个为甲基、甲氧基、乙氧基或苄氧基。
具体而言，所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物为下列之一：
a)1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉；
b)1，4-二氯-6，7-二甲氧基异喹啉；
c)1，4-二氯-5，8-二甲氧基异喹啉；
d)1，4-二氯-苯并[h]异喹啉；
e)1，4-二氯-8-甲氧基苯并[h]异喹啉；
f)1，4-二氯-6，7-二甲基异喹啉；
g)1，4-二氯-5，8-二甲基异喹啉。
本发明中，所述的反应物α-叠氮甲基芳基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺的投料物质的量比为1∶0.67～3.0∶2.0～9.0，所述的有机溶剂的用量为α-叠氮甲基芳基酮质量的2～20倍；
所述的反应在0℃～100℃温度条件下反应1～12小时。
所述的有机溶剂为下述一种或两种或两种以上任意比例的组合：二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、吡啶、DMF。优选1，2-二氯乙烷、乙腈。
进一步，所述的反应物α-叠氮甲基芳基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺的投料物质的量比优选为1∶1.0～2.0∶3.0～6.0，所述的有机溶剂的用量优选为α-叠氮甲基芳基酮质量的3～8倍。
所述的反应温度优选为40℃～80℃，所述的反应时间优选为4～8小时。
本发明所述的制备步骤如下：将双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶于有机溶剂中，室温下搅拌0～2小时，现场制得Vilsmeier试剂，然后加入α-叠氮甲基芳基酮于0℃～100℃温度条件下反应1～12小时，得反应产物经后处理即得所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物。
所述的后处理为反应产物加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，回收溶剂，粗产物经柱色谱或重结晶纯化即得所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物。
具体推荐所述的制备反应按照如下步骤进行：将双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶于1，2-二氯乙烷中，室温下搅拌0.5～2小时，现场制得Vilsmeier试剂，然后加入α-叠氮甲基芳基酮，在40～80℃下反应4～8小时，加入饱和碳酸氢钠溶液中止反应，分出的有机层浓缩后，经柱色谱或重结晶纯化即得所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物；反应物投料物质的量比α-叠氮甲基芳基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺为1∶1.0～2.0∶3.0～6.0；1，2-二氯乙烷的用量为α-叠氮甲基芳基酮质量的3～8倍。
本发明与现有技术相比，原料廉价易得、反应步骤短、操作简单安全、反应条件温和、收率高、后处理简单，具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1 1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉的制备(化合物a)
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口烧瓶内，加入BTC(14.85g，50mmol)和DMF(10.95g，150mmol)，1，2-二氯乙烷76.4g。室温搅拌1小时后，加入α-叠氮甲基-(3-甲氧基苯基)酮(9.55g，50mmol)，在60℃下反应4小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水层用1，2-二氯乙烷萃取(50mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶，得6.13g 1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉，类白色晶体，收率为54％，产品熔点为113.2-113.7℃，HPLC纯度99.0％。
化合物a表征：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝4.01(s，3H，OCH3)，7.28(d，2H，J＝2.0Hz，Ar-H)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.87(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，8.82(s，1H，Ar-H).
实施例2 1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉的制备(化合物a)
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口烧瓶内，加入α-叠氮甲基-(3-甲氧基苯基)酮(9.55g，50mmol)、BTC(22.28g，75mmol)、DMF(16.43g，225mmol)，1，2-二氯乙烷95.5g。开启搅拌，在60℃下反应8小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水层用1，2-二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶，得6.24g 1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉，类白色晶体，收率为55％，产品熔点为113.0-113.5℃，HPLC纯度99.1％。
实施例3 1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉的制备(化合物a)
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口烧瓶内，加入BTC(9.95g，33.5mmol)和DMF(7.30g，100mmol)，1，2-二氯乙烷47.8g。室温搅拌1小时后，加入α-叠氮甲基-(3-甲氧基苯基)酮(9.55g，50mmol)，在40℃下反应8小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水层用1，2-二氯乙烷萃取(50mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶，得4.54 g 1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉，收率为40％，产品熔点为113.4-113.9℃，HPLC纯度99.2％。
实施例41，4-二氯-6-甲氧基异喹啉的制备(化合物a)
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口烧瓶内，加入BTC(44.55g，150mmol)和DMF(32.85g，450mmol)，1，2-二氯乙烷19.10g。室温搅拌2小时后，加入α-叠氮甲基-(3-甲氧基苯基)酮(9.55g，50mmol)，在0℃下反应12小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水层用1，2-二氯乙烷萃取(50mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶，制得的1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉为类白色晶体，产品重6.81g，收率为60％，产品熔点为113.2-113.5℃，HPLC纯度99.2％。
实施例5 1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉的制备(化合物a)
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口烧瓶内，加入BTC(14.85g，50mmol)和DMF(10.95g，150mmol)，甲苯191.0g。室温搅拌1小时后，加入α-叠氮甲基-(3-甲氧基苯基)酮(9.55g，50mmol)，在100℃下反应1小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水层用甲苯萃取(50mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶，得5.11g 1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉，类白色晶体，收率为45％，HPLC纯度99.0％。
实施例6 1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉的制备(化合物a)
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口烧瓶内，加入BTC(14.85g，50mmol)和DMF(10.95g，150mmol)，乙腈28.65g。室温搅拌1小时后，加入α-叠氮甲基-(3-甲氧基苯基)酮(9.55g，50mmol)，在80℃下反应3小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶，得6.36g 1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉，类白色晶体，收率为56％，HPLC纯度99.0％。
实施例7 1，4-二氯-6，7-二甲氧基异喹啉的制备(化合物b)
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口烧瓶内，加入BTC(14.85g，50mmol)和DMF(10.95g，150mmol)，三氯甲烷55.25g。室温搅拌1小时后，加入α-叠氮甲基-(3，4-二甲氧基苯基)酮(11.05g，50mmol)，在60℃下反应3小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水层用三氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶，制得的1，4-二氯-6，7-二甲氧基异喹啉为类白色晶体，产品重9.25g，收率为72％，产品熔点为186.4-187.0℃，HPLC纯度99.2％。
化合物b表征：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝4.04(s，3H，OCH3)，4.09(s，3H，OCH3)，7.17(s，1H，ArH)，7.37(s，1H，ArH)，8.72(s，1H，ArH).
实施例8 1，4-二氯-5，8-二甲氧基异喹啉的制备(化合物c)
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口烧瓶内，加入BTC(24.78g，83.3mmol)和DMF(18.25g，250mmol)，二氯甲烷88.40g。室温搅拌1小时后，加入α-叠氮甲基-(2，5-二甲氧基苯基)酮(11.05g，50mmol)，在40℃下反应12小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶，制得的1，4-二氯-5，8-二甲氧基异喹啉为类白色晶体，产品重6.81g，收率为53％，产品熔点为137.8-138.3℃，HPLC纯度99.3％。
化合物c表征：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝3.91(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，6.82(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，9.26(s，1H，Ar-H).
实施例9 1，4-二氯-苯并[h]异喹啉的制备(化合物d)
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口烧瓶内，加入BTC(24.78g，83.3mmol)和DMF(18.25g，250mmol)，乙腈33.15g。室温搅拌1小时后，加入α-叠氮甲基(β-萘基)酮(10.55g，50mmol)，在80℃下反应6小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶，制得的1，4-二氯-苯并[h]异喹啉为类白色晶体，收率为75％，产品熔点为171.8-172.3℃，HPLC纯度99.3％。
化合物d表征：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.72(dd，1H，J1，2＝7.2，7.2Hz，Ar-H)，7.78(dd，1H，J1，2＝7.2，7.2Hz，Ar-H)，7.95(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，8.07(dd，2H，J1＝9.2Hz，J2＝8.4Hz，Ar-H)，8.70(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，9.68(s，1H，Ar-H).
实施例10 1，4-二氯-8-甲氧基苯并[h]异喹啉的制备(化合物e)
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口烧瓶内，加入BTC(29.7g，100mmol)和DMF(21.9g，300mmol)，1，2-二氯乙烷60.25g。室温搅拌1小时后，加入α-叠氮甲基(6-甲氧基萘-2-基)酮(12.05g，50mmol)，在80℃下反应4小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水层用1，2-二氯乙烷萃取(50mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶，制得的1，4-二氯-8-甲氧基苯并[h]异喹啉为类白色晶体，收率为83％，产品熔点为173.4-174.0℃，HPLC纯度99.5％。
化合物e表征：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝3.99(s，3H，OCH3)，7.30(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.40(dd，1H，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.98(d，1H，J＝9.2Hz，Ar-H)，8.10(d，1H，J＝9.2Hz，Ar-H)，8.61(d，1H，J＝9.2Hz，Ar-H)，9.60(s，1H，Ar-H).
实施例11 1，4-二氯-6，7-二甲基异喹啉的制备(化合物f)
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500mL四口烧瓶内，加入BTC(24.78g，83.3mmol)和DMF(18.25g，250mmol)，乙腈47.25g。室温搅拌2小时后，加入α-叠氮甲基(3，4-二甲基苯基)酮(9.45g，50mmol)，在80℃下反应4小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，残余物用丙酮重结晶，制得的1，4-二氯-6，7-二甲基异喹啉为类白色晶体，收率为30％，产品熔点为102.4-103.0℃，HPLC纯度99.5％。
化合物f表征：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝2.48(s，3 H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，7.72(s，1H，Ar-H)，7.95(s，1H，Ar-H)，8.84(s，1H，Ar-H).
Claims (10)
1.一种式(I)所示的1，4-二氯异喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于以式(II)所示的α-叠氮甲基芳基酮为原料，在有机溶剂中与如式(III)所示的由双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)现场制备的Vilsmeier试剂反应，得反应产物经后处理即得所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物；所述的α-叠氮甲基芳基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺的投料物质的量比为1∶0.67～3.0∶2.0～9.0，所述的有机溶剂的用量为α-叠氮甲基芳基酮质量的2～20倍；
式(I)或式(II)所示的化合物，其中R1、R2、R3、R4为相同或不同，R1、R2、R3、R4各自为氢、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C3～C6的环烷基、C1～C6的仲胺基、苄基、C6～C8的芳基、C6～C8芳氧基或C6～C8芳巯基；或者式(I)或式(II)所示的化合物上的R1、R2与苯环形成稠环或R2、R3与苯环形成稠环，所述的稠环为萘环、取代的萘环、四氢萘环或胡椒环；
2.如权利要求1所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于所述的反应在0℃～100℃温度条件下反应1～12小时。
3.如权利要求1所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于所述的R1、R2、R3、R4中至少有一个为强供电子效应的取代基。
4.如权利要求3所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于所述的R1、R2、R3、R4中至少有一个为甲基、甲氧基、乙氧基或苄氧基。
5.如权利要求1所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物为下列之一：
a)1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉；
b)1，4-二氯-6，7-二甲氧基异喹啉；
c)1，4-二氯-5，8-二甲氧基异喹啉；
d)1，4-二氯-苯并[h]异喹啉；
e)1，4-二氯-8-甲氧基苯并[h]异喹啉；
f)1，4-二氯-6，7-二甲基异喹啉；
g)1，4-二氯-5，8-二甲基异喹啉。
6.如权利要求1～5之一所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为下述一种或两种或两种以上任意比例的组合：二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、吡啶、DMF。
7.如权利要求1所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于所述的α-叠氮甲基芳基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺的投料物质的量比为1∶1.0～2.0∶3.0～6.0，所述的有机溶剂的用量为α-叠氮甲基芳基酮质量的3～8倍。
8.如权利要求2所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于所述的反应温度为40℃～80℃，所述的反应时间为4～8小时。
9.如权利要求1所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于所述制备步骤为：将双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶于有机溶剂中，室温下搅拌0～2小时，现场制得Vilsmeier试剂，然后加入α-叠氮甲基芳基酮于0℃～100℃温度条件下反应1～12小时，得反应产物经后处理即得所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物。
10.如权利要求1～5之一所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于所述的后处理为反应产物加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，回收溶剂，粗产物经柱色谱或重结晶纯化即得所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物。
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2007
- 2007-07-19 CN CNB2007100700899A patent/CN100534986C/zh not_active Expired - Fee Related
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