CN101080220A - 经皮药物输送的温度调节 - Google Patents

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Abstract

一种经体表进行药物输送的装置，用于以治疗上有效的速率将至少一种药物输送到个体。该装置包括具有至少一种药物的容器和具有第一表面的热效应器，所述第一表面可控制容器的加热和冷却的至少一种，以影响药物经体表的通过速率。

Description

经皮药物输送的温度调节
技术领域
[0001]本发明涉及经体表药物输送。具体地，本发明涉及使用温度变化以增强药物输送的经皮药物输送系统和方法。
背景技术
[0002]体表(诸如皮肤)的天然屏障功能为将治疗剂输送到循环中提供了挑战。已经发明了装置来提供药物的经皮输送。经皮药物输送一般可被认为属于下列两组中之一：通过“无源”机制输送或者通过“有源”输送机制输送。在“无源”机制输送中，诸如可从Janssen Pharmaceutucals购买的芬太尼经皮系统和其它药物输送皮肤贴片(skin patch)，药物被结合在固体基质、具有速率控制膜的容器和/或粘附系统中。
[0003]无源经皮药物输送提供了许多优点，诸如易于使用，在使用时痛苦小或者无痛苦，易处理性，药物输送的良好控制以及避免肝脏首过代谢。大多数无源经皮输送系统在特定方案(specificprofile)下不能诸如通过“开-关”模式、脉动模式等输送药物。因此，已经提出了一些替代方式，其中药物通量由各种形式的能量驱动。一些例子包括离子电渗疗法、超声、电穿孔、热和微型针的使用。这些被认为是“有源”输送系统。
[0004]例如，离子电渗疗法是“有源”输送技术，其通过电流输送溶解的药物穿过皮肤。这种机制的可行性受到热动力学和电化学原理的制约。有源经皮技术的显著优点在于药物输送的定时和给药系统可被控制，使剂量可在预定时间表上自动控制或者由患者基于需要自我输送。然而，对于所述装置而言，仍存在在合适的时间段缺乏充分输送控制的缺点。有源经皮输送的一些方法涉及通过加热皮肤来增加皮肤可渗透性，从而允许药物比不加热更有效并高效地渗透皮肤。热能的应用通过一些机制帮助皮肤渗透，包括：增强皮肤可渗透性；增强体循环和血管扩张；以及增强药物从局部皮肤组织到体循环中的释放。
[0005]但是，使用增加的温度来增加微循环和药物溶解性还提出了一些挑战。热应用的时间延长会稍微降低皮肤的阻挡性能，可导致增加的刺激以及皮肤和体循环中不可控制的药物水平。已经公开了一些贴片状加热装置，其中热由通过改变暴露在氧气中的贴片表面来调节的氧化还原来以化学方式产生。当设置在无源经皮贴片的顶部上时，据说这样的装置会增加皮肤的温度并且随后增加由贴片给药的药物的吸收。已经提出了一些装置，它们包括加热元件，诸如化学、电和红外方式的元件。还已经提出了其它一些装置，使用短且迅速的热能爆发而在皮肤表面形成孔，其可通过包括将热源提供到在贴片中包埋的金属丝的外部装置来完成。涉及使用热能来影响药物输送的示例性专利包括USPN5,226,902和6,488,959。
[0006]ALZA公司已经出版了研究成果，证明芬太尼从贴片的经皮通量随着身体温度的增加而增加(J.Pain Symptom Manage 7：S17-S26，1992)。数据显示，在该假定的条件下，药物从系统的扩散速率保持不变，峰值输送期间温度增加3℃可使循环中的芬太尼的最大浓度增加25％。此外，已经证明，与低于37℃的温度所观察的相比，FITC-Dextran(10kDa)通过猪表皮的输送在高于40℃的温度下显著增加，并且在无源输送和产生电的输送中诱导的温度增加是额外的(Narasimha Murthy等人，J.Pharm.Sci.93：908-915，2004)。
[0007]因此，增加温度看起来有效地增加了药物输送。然而，缺乏可控制被输送药物的速率和量的机制。因此，存在对于能够在所述温度辅助的药物输送中提供更好的控制的系统和技术的需要。
发明内容
[0008]本发明提供了通过使用温度来控制药物通量以治疗上有效的速率将至少一种药物经体表给药到个体的装置和方法。在一个方面，本发明使用药物容器的受控加热和冷却来影响药物的通过率。控制药物输送速率的有效方式是控制可被体表利用的药物成分的量。
[0009]在本发明的一个方面，可被体表利用的药物成分的量通过对靠近皮肤的药物容器双向地产生温度变化来控制。
[0010]在本发明的一个方面，提供了装置和方法，通过控制基质(或载体)的加热和冷却以引起基质改变体积将液体给药到体表，从而控制可被体表利用的液体的量。
[0011]在本发明的一个方面，提供了装置和方法，用于药物的经皮输送。药物的经皮通量可通过对基质可逆加热或冷却来调节。在一种实施方式中，液体含有在基质中的药物并且具有第一表面的珀耳帖(Peltier)装置是可逆控制的，以在不同时间加热或冷却，引起基质膨胀或收缩，从而控制通过表面的药物的量。
[0012]过去，传统经皮系统通常被限于非常有效(低剂量)、具有低于500道尔顿分子量的液体可溶药物。本发明提供了方法来进一步提高药物的经皮通量的效率并允许以更高剂量水平输送非常广泛的范围和类型的药物。为此，本发明通过使药物成分更能被体表利用并通过由于更高的温度而增加输送的动力学来增加药物经体表的输送。本发明提供了比现有技术更精细的药物输送控制，并能进行治疗上有效的药物输送。在本发明的一个方面，可逆的温度控制使热敏水凝胶可逆地膨胀和收缩，能够控制包埋的药物或者药物混合物的释放。在其它情况下，帮助并逆转经皮通量的能力还可允许否则会受到通过皮肤的通量限制的化合物剂量的更大动力学范围。
[0013]热敏水凝胶响应于温度变化膨胀或者收缩。例如，在一些实施方式中，当水凝胶响应于温度变化(诸如通过加热)而收缩时，结合在所述水凝胶中的活性药物将被释放。相反，当所述水凝胶随后被冷却到其重新膨胀的合适温度时，小室中的剩余药物将被重新结合回水凝胶中。因此，水凝胶基质中的药物的可用性和/或释放可以很容易被控制。
[0014]本发明的装置可被用于辅助无源或者有源经体表药物输送。当与基于(有源)经体表输送技术或者无源经体表输送技术的电迁移结合时，本发明提供了下列优点：
a、通过基质的可逆热激活重复发生药物的脉动输送。
b、提供“请求式”机构以控制药物释放。
c、加强来自传统经体表输送的药物的产电经体表通量的控制。
d、使皮肤中药物沉积的可能形成最小化，从而迅速增加体循环中的药物浓度。
e、通过脱湿并仅仅当需要时将其释放增强输送装置中药物的稳定性。
f、通过隔离药物容器并通过从容器中‘即时’释放来控制‘自由流体’的量来改进电迁移装置。
g、通过在亚最佳温度下稳定结合在水凝胶基质中将可能的药物滥用最小化。
h、以传统经皮输送实现不了的剂量输送少量水溶性药物以及大分子药物和疫苗。
附图说明
[0015]在实施方式中以例子的形式示出本发明，但本发明不限于附图的图中，在附图中相同的附图标记表示相同元件。
[0016]图1示意性地示出了本发明的热控制的药物输送装置的实施方式的剖视图。
[0017]图2示意性地示出了图1的实施方式的一部分的俯视图。
[0018]图3是显示本发明的热控制的药物输送装置的实施方式的热效应器的一部分的视图。
[0019]图4示意性地示出了根据本发明的离子电渗法药物输送装置的实施方式的一部分的剖视图。
[0020]图5是适于具有根据本发明的温度控制的电迁移药物输送装置的分解的等轴测图。
[0021]图6是可根据本发明被使用的经皮治疗药物输送装置的一种实施方式的剖视图。
[0022]图7是可根据本发明被使用的经皮治疗药物输送装置的另一种实施方式的剖视图。
[0023]图8是可根据本发明被使用的经皮治疗药物输送装置的再一种实施方式的剖视图。
具体实施方式
[0024]在描述本发明时，下列术语如下面所明确的定义。在本说明书和所附的权利要求书中，单数形式“一个”(“a”、“an”和“the”)包括复数含义，除非其内容明确表示不是这样。
[0025]在本文中，术语“经皮”指的是皮肤、黏膜和/或其他体表作为入口的使用，用于将药物局部用药到该部分上，作为进入体循环的通路来给药。
[0026]“药剂”被解释为其最宽含义，指可产生某些生物学效果、有益效果、治疗效果、诊断效果或者其它期望效果(诸如减轻痛苦和节育)的任何材料。除非在上下文中有不同规定，在本文中，“药物”和“药剂”在这里可互换使用。
[0027]在本文中，术语“有疗效的”指的是达到所需治疗结果所需的药物的量或者给药的速率。在本文中，术语“渗透增强”指的是与不存在渗透增强剂时皮肤对药物的渗透性相比，在有渗透增强剂存在下皮肤对药物的渗透性的增加。
[0028]术语“热效应器”指的是电装置，其具有可被电致动以影响通过热传导对与其热传导接触的材料的温度变化的表面。
[0029]术语“完好体表”指的是没有伤口或损伤，并且没有被锋利物体穿刺的身体表面，诸如完好的皮肤表面。
[0030]术语“有源可逆加热”指的是可通过将加热表面改变成冷却表面以从一个位置向另一位置传送能量而逆转成冷却的加热，而不仅仅通过以不受控制的方式将热量散发到环境中。
[0031]本发明提供了用于将药物经体表输送到患者的新装置和技术。加热和冷却被用于控制药物经过患者体表的输送。体表可包括完好的皮肤和粘膜。例如，体表可以位于身体外部上，诸如背部，或者处于口腔或直肠部位中，或者甚至位于耳道内，眼球上或者朝向眼睛的眼睑一侧。在下列典型实施方式的描述中，许多细节被阐明以提供本发明更全面的解释。但是对本领域技术人员来说可想到的是，实践本发明无需这些特定细节。在另外的情况下，公知结构和装置以框图的形式被显示，而不是详细显示，以避免使本发明晦涩。
[0032]在一个方面，本发明利用在图1中示意性显示的装置来控制经皮药物输送。经皮药物输送装置100包括珀耳帖装置104，其与被限制在容器壁110内的药物容器108中的基质106热传导接触。基质适于附加到组织(诸如完好皮肤)114的体表112，用于药物输送。珀耳帖装置104包括热效应器120，其为具有适于通过热传导密封件122与基质106紧密热传导接触的表面(在图1中未显示)的板状。优选热传导密封件122薄而且导热，以提供基质106和热效应器120之间的有效热传递。可以想到的是，药物容器108可直接与热效应器120接触以便直接导热。
[0033]珀耳帖装置104包括用于控制珀耳帖装置的热运转的电路124。可使用对于充分覆盖药物容器以便在治疗下应用到特定体表区域上来说合适尺寸的珀耳帖装置。珀耳帖装置的尺寸可基于治疗需要而变化。它可具有与药物容器可传导接触的表面积，例如从几平放毫米到数百平放毫米。对于经皮药物输送来说，表面积优选在5到100mm2之间，优选在10到50mm2之间。板状的热效应器120的厚度可以是几毫米，优选小于4mm，以便易于在皮肤上使用，更优选在1至4mm之间。由于薄的装置对于体表应用来说一般是理想的，通常需要薄的热效应器。通常，热效应器120的厚度比药物容器的厚度小。正确尺寸(容量、尺寸和热输出)的珀耳帖装置可从一些商业渠道购买。作为替代，他们可被制造以适于传统性能规格。
[0034]由于珀耳帖装置的固态本质，其能够精确、迅速、均一并可逆地控制药物容器的温度。例如，结合在在15至37℃下具有高黏度的水凝胶中的药物的释放可通过将其温度迅速增加到预定程度来促进。药物从基质的释放可随后通过冷却容器来逆转。在珀耳帖装置的背向药物容器的面上可任选地设置吸热设备，当药物容器被冷却时用于接收热量，并且当药物容器被加热时提供热量。
[0035]虽然本发明不受科学理论的限制，但是珀耳帖装置是热电装置并用作可在没有运动部件、流体或气体下工作的热泵。所述珀耳帖装置具有冷接头和热接头。在冷接头处温度下降，当电子从p-型半导体元件中的低能级到n-型半导体元件中的高能级时能量被电子吸收。在热接头处温度升高，即沿与冷接头的温度变化相反的方向变化，当电子从高能级元件(n-型)向低能级元件(p-型)运动时能量被传递到环境中(可以是组织或者吸热器)。热电装置在过去已经被用于冷却，例如在美国专利US6,492,585、US6,613,602、US5,448,109和US6,345,507中描述的，其有关热电装置及其控制和使用的描述通过全文引用而包含在本申请中。
[0036]典型地，在珀耳帖装置中，热电加热或冷却电偶由半导体材料产生，典型地由碲化铋产生，虽然也可使用不同布置的其它半导体材料，例如由铋-碲-锑和钴锑材料制成的硫化铋材料。半导体材料(诸如碲化铋)被掺杂以形成过量(n-型)或不足(p-型)电子。p-型和n-型材料被成型到热电元件中，典型地为立方体或矩形件(有时候称为“电偶”)的形式并被设置在热电模块中的阵列中的成对n-型和p-型元件中。为了结构效率，电偶在阵列中典型地串联电连接，并与施加电流以控制电偶的加热和冷却的电路电连通。使电子经过系统运动的能量由电源供给。与电偶连接的导体可被设置成一般为平面形式以提供表面将井与待加热或冷却的材料表面合理配合。当电流流过阵列时，在冷接头处吸收的热量以与流过电路和电偶数目的电流成比例的速率被泵送到热接头处，从而影响温度待调节的材料的表面上的加热和冷却。
[0037]为了保持电功能，在珀耳帖装置中的导体和电路通常是绝缘地。典型地，在工业应用中，半导体电偶和将p-型立方体与n-型立方体连接的导体以夹层结构形式被密封在陶瓷板之间。在本发明中，对于身体组织表面的应用而言，可以理解的是，半导体材料和导体可以夹设在可替代的绝缘材料(诸如聚合物材料)之间，所述绝缘材料在药物输送装置的运行温度范围内提供热和机械整体性。此外，珀耳帖装置的边缘将被密封以防止湿气到达半导体材料和导体。用于形成夹设在半导体和导体之间的绝缘板的材料包括例如陶瓷材料诸如氧化铝，氮化铝和氧化铍。此外，可以预期，在生理体表上的热电装置的应用温度内，聚合物材料可被用于形成绝缘板。可应用的聚合物材料包括卤代材料诸如聚(四氟乙烯)，聚(1，1-二氟乙烯)，氟代烷基硅氧烷弹性体，聚酯诸如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)和聚(4，4’-亚丙基-二苯基碳酸酯)；聚醚诸如聚甲醛和聚(2，6-二甲苯酚)，聚酰亚胺，聚硅氧烷、聚烯烃诸如聚乙烯和聚丙烯；聚砜；共聚物诸如聚乙烯和聚烯烃共聚物，包括聚(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)共聚物，聚(氯乙烯-醋酸酯)共聚物；聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物；及其类似物。
[0038]图3示出了可在本发明中使用的珀耳帖装置的热效应器104的部分130。热效应器部分130包括接触板132，该接触板132可以通过热传导密封件(在图3中未显示)相对于药物容器导热密封。在接触板132上是n-型和p-型电偶134，它们经电导体136串联连接在一起。电偶134的末端和电导体136与板132热接触，以便有效地进行热传递。第二板(在图3中未显示以便不使细节被遮挡)与板132的对侧上的导体136接触。
[0039]本发明中的珀耳帖装置适于可逆热-冷温度调节，以便控制药物从药物容器的输送。加热和冷却的调节通过转换施加电压的极性来进行。例如，电压可通过利用标准微型继电器(例如“双刀双掷”(DPDT)继电器)来反向。另一种替代是使用金属氧化物半导体场效应晶体管(MOSFET)转换器以使通过电偶的直流电反向。用于使电流反向的其它电学部件(包括程控电路)也可被使用。加热和冷却循环可由反馈机制控制，其可被用于控制预定温度或者热曲线。反馈调节器可包括用于感知被控制的温度的温度传感器。例如，在基质中使用水凝胶的情况下，用于反馈调节的控制点可在水凝胶的胶化状态被改变的温度附近选择。
[0040]输送系统优选包括可改变保持流体的体积或容量的基质，所述流体含有被输送的药物。基质中的优选材料是刺激敏感性聚合物水凝胶，其可响应于环境状况的变化而膨胀或收缩(或去膨胀)。在文献(Langer，R，Nature 392(suppl.)：5-10，1998；Peppas，N.A.Curr Opin Colloid Interface Sci 2：531-537，1997)中描述了形状记忆多羟基化合物(macrodiol)的多嵌段共聚物。随着温度变化而改变结构的水凝胶，诸如(甲基)丙烯酸，丙烯酰胺和N-异丙基丙烯酰胺的聚合物，与生物源分子交联的水溶性合成聚合物诸如寡肽和寡脱氧核糖核酸，或者在下列参考中公开的完整的天然蛋白质也可在基质中使用以便根据本发明输送药物。用于引起下列参考的它们的结构和形状变化的聚合物和技术的描述通过全文引用而包含在本申请中：美国专利US5226902(涉及温度敏感水凝胶，其中聚合物由单体诸如N-异丙基丙烯酰胺，N，N-二乙基丙烯酰胺，丙烯酰哌啶，N-乙基甲基丙烯酰胺N-正丙基丙烯酰胺和N-(3’-甲氧基丙基)丙烯酰胺)；Yoshida等人，Adv Drug Deliv Rev 11：85-108，1993(涉及pH-敏感水凝胶诸如由丙烯酸或者甲基丙烯酸氨基乙酯制成的那些；电敏感水凝胶诸如由交联的聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸)制成的那些和温度响应凝胶，诸如由聚(N-异丙基丙烯酰胺)(即聚(NIPAAm)制成的那些；Li和E’Emanuelle，Int.J.Pharmaceutics267：27-34，2003(涉及感热聚(N-异丙基丙烯酰胺)(即聚(NIPAAm)水凝胶；Dinarvand和D’Emanuele，J.Control.Release 36：221-227，1995(涉及热敏水凝胶的使用，诸如由聚(N-异丙基丙烯酰胺)制成的用于分子释放的开关的那些)。适于结合在基质中影响用于药物输送的结构和形状方面的温度响应的聚合物包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)均聚物，聚(N-异丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物，含有硅烷单体的聚(N-异丙基丙烯酰胺)共聚物，诸如[3-(甲基丙烯酰氧基)丙基]三甲氧基硅烷，[2-(甲基丙烯酰氧基)乙氧基]三甲基硅烷和/或(甲基丙烯酰氧基)三甲基硅烷，聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)和具有蛋白质部分、木葡聚糖(xyloglucan)、乙基(羟乙基)纤维素的二羧甲基氨丙基甲基丙烯酰胺的共聚物，聚(氧化乙烯-b-氧化丙烯-b-氧化乙烯)及其共聚物，聚(氧化乙烯)/(D，L-乳酸-甘氨酸)共聚物，壳聚糖和多羟基化合物盐的结合，聚(硅胺)和聚(有机磷腈)衍生物。
[0041]应当注意，也可使用聚合物的单个类型或者不同聚合物的混合物，只要基质可响应于温度变化功能性膨胀和收缩以释放和吸收药物成分。优选地，使用由NIPAAm形成的聚合物。优选地，基质的聚合物部分包括大约20％到100％重量的聚NIPAAm，优选为50％到100％，更优选大约80％及以上，更优选大约95％及以上。甚至更优选大约100％重量的聚NIPAAm(即由NIPAAm单体形成)。此外，基质的聚合部分包括大约20％到100％重量的聚(NIPAAm)，优选50到100％重量的聚(NIPAAm)，更优选大约80％聚(NIPAAm)和以上，更优选大约95％聚(NIPAAm)和以上。甚至更优选基质的聚合部分基本上由聚(NIPAAm)均聚物构成。
[0042]通过选择被包括在基质中的聚合物，热敏水凝胶输送系统可显示反向控制的释放(negative controlled release)，其中药物输送在高于容积相变温度(VPTT)的温度处被停止；和正向控制的药物输送(positive controlled drug delivery)，其中药物释放速率在高于VPTT的温度时增加。许多聚合物溶液表现低临界溶解温度(LCST，即容积相变温度)，低于该温度时它们以亲水的可溶状态存在，高于该温度时聚合物链变得疏水并从溶液中沉淀。在聚合物的浓度足够时，这种相变是从流体到胶体。热敏(或者感热)聚合物胶体随着温度变化而收缩或膨胀。例如，当温度升到临界温度(LCST)以上时，凝胶塌缩，排出流体(例如药物溶液)，并由此收缩体积。当温度降到LCST以下时膨胀行为是可逆的。聚合物胶体可以物理或化学相关，并且溶胶-凝胶变化的本质受到竞争相互作用的影响，诸如离子相互作用，疏水相互作用，范德华力和氢键，它们既是凝胶合成的作用也是凝胶的液相环境。在下面的表1中，提供了转变温度的范围，因为聚合物水凝胶的转变温度可由各种因子控制，诸如亲水性、pH、馈电比和/或包含的共聚单体的浓度。一些水凝胶的转变温度还可通过成分粒子的掺杂、改变交联剂的浓度、二硫苏糖醇等来改变。大多数水凝胶显示负或者“正常”温度敏感性，即它们在低于相变温度下易于吸水并膨胀。但是，一些水凝胶表现“反向”热胶化作用(即在升高的温度下形成凝胶)。因此，由于作为温度变化的函数的原子振动能的变化，这种热敏感性或者感热性与通常的普通处境的热膨胀和收缩不同。
[0043]表1列举了可被制备成显示温度敏感性的典型聚合物。聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)可通过诸如部分酯化作用技术改性，例如，用肉桂酸改性以产生与可在完全液相温度范围内调节的LCST的共聚物(A.Laschewsky，E.D.Rekai，E.Wischerhoff，Polym.Prepr.Am.Chem.Soc.Div.Polym.Chem.40，189，1999)。这种聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)共聚物可被选择以提供可逆膨胀和收缩，用于药物溶液的输送。
  聚合物   LCST(℃)   类型
  聚(N-异丙基丙烯酰胺)聚(N-异丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)共聚物二羧甲基氨丙基甲基丙烯酰胺木葡聚糖乙基(羟乙基)纤维素乙基(羟乙基)纤维素+月桂基硫酸钠羟丙基甲基纤维素聚(乙烯基甲酯)聚(氧化乙烯)/D，L乳酸-甘氨酸(10-30wt％)Poloxamer 407或者Pluronic F127(8-16wt％)聚(丙烯酸)-g-Poloxamer(0.5-3wt％)壳聚糖和多羟基化合物盐(具有不同程度的去乙酰化)聚(硅胺)聚(有机磷腈)   3232-6525-6535-45～404032-40～4037-4020-6020-454-3737-50～3725-98   正常正常正常正常正常正常反向反向正常正常正常正常反向正常正常
[0044]在本发明中聚(N-异丙基丙烯酰胺)(聚(NIPAAm))和其共聚物特别适用于可逆输送控制。由于其组成聚合物链的亲水-疏水平衡以及直接涉及由液体溶液中线性聚(NIPAAm)表现的低临界溶解温度现象，交联的聚(NIPAAm)水凝胶在液体介质中显示容积相变温度(VPTT)大约为32℃。NIPAAm-共-AAm水凝胶可具有32-65℃的LCST范围，这取决于包含在共聚物中AAm的量。由95％的NIPAAm和5％的AAm构成的共聚物水凝胶具有大约40℃的LCST(J.H.Priest等人，Reversible Polymer Gels and RelatedSestems 350：236-264(1987))。因此，这种共聚物水凝胶适于在需要引起水凝胶仅仅在略高于正常人体内部温度的温度处皱缩的应用中使用。
[0045]取决于使用的特定凝胶，在LCST附近水凝胶的体积变化可以是显著的，并且在小的温度范围内发生很大的体积变化。但是，药物从热敏水凝胶释放的响应时间是可预测的并且稍微渐进而不是“瞬时”皱缩。体积变化的速率基于因子的数目，包括导电性、膨胀或收缩状态等。对LCST(在一些情况下为32℃)以上的温度变化的响应对于药物释放而言可以是渐进的并是可预测的，并可由实验测定。具有LCTS的水凝胶的液体释放的一些例子由Lee和Yuan出版：J.Appl.Polym.Sci.84：2523-2532，2002，其内容通过引用而包含于本申请中。
[0046]虽然水凝胶的膨胀程度可以基于因子诸如特定水凝胶成分而改变，在刺激过程中，膨胀/收缩循环的数目、起动因子的类型和交联剂的类型，所述具有LCST的水凝胶的容量通常很大。如果膨胀(q)作为样品的完全水化重量(Wh)与干重(Wi)的质量比被计算，即q＝Wh/Wi，膨胀的量可被实验确定。本发明的温度可控制的药物输送的设计可被实施。
[0047]本发明的热敏聚合物可随温度膨胀和收缩，引起用于治疗的药物溶液的大量释放和吸收。一般说来，在大约30℃的基准温度附近超过15℃的温度变化而膨胀时，热敏聚合物可导致50％到2000％、优选100％到1000％的体积变化。换言之，在膨胀时体积改变100％的水凝胶能够吸收重量等于水凝胶的干重的量的含水材料。因此，水凝胶由于热敏聚合物而导致的膨胀和收缩显著大于由于普通热收缩或膨胀而引起的体积变化。
[0048]在使用过程中，容器中的基质可由热效应器激活以释放保持在基质中的2-80％的液体(药物溶液)。但是，为了保持基质与皮肤以及与热效应器的更好接触以影响温度变化，在患者使用期间，5％至50％、优选10％至30％的液体从基质中被释放。
[0049]一般说来，聚(NIPAAm)可通过将N-异丙基丙烯酰胺与交联剂诸如N，N’-亚甲基-二-丙烯酰胺(MBAAm)和促进剂诸如N，N，N’，N’-四甲基亚乙烯二胺交联来制备。交联反应可使用起动因子诸如过硫酸铵和TEMED来起动。聚合作用可在脱气的蒸馏水中进行并使用氮气起泡以使氧气存在最小化。聚(NIPAAm)可通过不同程度的交联制成，例如使用NIPAAm∶MBAAm比率为80到20，虽然在该范围之外的比率也是可能的。例如，使用0.2％w/v、0.4％w/v和0.6％w/v的交联剂MBAAm，2.25g的NIPAAm可被聚合在15ml的脱气蒸馏水中。聚合后，可将合成的水凝胶在室温下浸入在蒸馏水中48小时并且每隔几小时换水以便允许未反应的化学物质被滤去。本领域技术人员能够调节交联以便使聚合物具有吸收和释放药物成分所需的容量。在另一个例子中，含有壳聚糖和磷酸甘油的水凝胶可首先通过在去离子水中制备壳聚糖溶液并在高压灭菌器(121℃10分钟)中灭菌来制备。然后，在去离子水中制备磷酸甘油溶液并通过过滤灭菌。两种溶液可在冰浴中冷却15分钟。连续搅拌同时将磷酸甘油溶液逐滴加入到壳聚糖溶液中。形成的混合物在无菌状态下继续搅拌10分钟。
[0050]聚合的材料可制成片、盘或类似物。在另外的方式中，水凝胶可在圆柱形或者矩形塑料管中在蒸馏水中20℃下制备，分别使用TEMED(基于单体为8.17mol％)和过硫酸铵(1.91mol％)作为起动因子和传播剂。MBAAm(1.15mol％)可被用作交联剂。在加入TEMED之前将溶液用氮鼓泡15分钟。聚合混合物可在室温下保持静止1小时以确保所有的单体都发生反应。制备的水凝胶块可被切片成盘状或矩形切片并通过在水中重复膨胀然后加热到大约50℃来清洁。然后它们可被过滤并在真空烘箱中50℃下干燥48小时。
[0051]将小分子药物装载到水凝胶中：干燥的水凝胶盘可通过吸附水或者乙醇药物溶液被装载，然后通过在需要的温度下在除湿器中去除溶剂以陷获药物分子。所需温度可基于热敏水凝胶的类型和LCST来选择。例如，水凝胶可在聚合物的LCST之下的温度被装载药物溶液，在该温度下其以膨胀或扩张形式存在。高于水凝胶的LCST的温度转换将引起系统收缩或者去膨胀，并且产生的放大和收缩率与温度转换之前的膨胀程度成比例。在负感热水凝胶的例子中，LCST之上的温度增加将导致迅速收缩或皱缩，由此从水凝胶基质中释放药物溶液。装载程度可通过干燥之前在合适的玻璃管中48小时(或必须的时间段)药物溶液的已知体积的完全吸收来控制。
[0052]作为替代，水凝胶可通过使用含有相关浓度药物的30ml缓冲液(25mM HEPES和50mM NaCl)与其接触一周来装载药物。
[0053]含有药物的壳聚糖和磷酸甘油水凝胶制剂通过将壳聚糖溶液直接浇到灭菌的药物粉末上并在与如上所述的磷酸甘油溶液混合之前搅拌4小时来制备。
[0054]干燥共聚物水凝胶盘还可通过浸入25ml药物的丙酮溶液中装载。该盘可保留在药物溶液中以在3天的时间达到平衡。一些水凝胶在丙酮中极大地膨胀并可由此提供实现更高药物装载的能力。装载药物的盘可从溶液中除去并放置到真空烧瓶内。受控干燥过程可被用于将迁移到盘表面的药物最小化。装载有药物的盘可在低真空下-20℃干燥3小时，5℃干燥3小时，5℃干燥6小时以及25℃干燥12小时。装载药物的盘然后可在烘箱(55℃)中干燥12小时。
[0055]以高分子蛋白质为基础的药物的加载到水凝胶中：药物加载溶液可通过首先将2g药物溶解在200ml磷酸缓冲液(PBS，0.1M，pH7.4)中来制备。在将蛋白质加载到水凝胶中之前，每个未膨胀的水凝胶可真空干燥1天。药物然后可通过在上述制备的药物溶液中平衡分隔加载到预制干燥未膨胀水凝胶中，即通过在22℃下将真空干燥的水凝胶放置到模型蛋白质诸如牛血清蛋白(BSA)溶液中一段充分的时间。
[0056]可由药物容器保持的任何合适的可经体表输送的药物可在本发明中被用于输送给患者。已经发现，下列典型药物在根据本发明的输送中使用，用于可逆控制温度调节的水凝胶运行良好。
A、利多卡因、丁卡因(迅速发作和受控水平)
B、芬太尼、丁丙诺啡(迅速发作和受控水平)
C、氢吗啡酮(hydromorphone，剧烈术后慢性疼痛)
D、抗-帕金森疾病治疗剂，诸如阿朴吗啡和罗替戈汀(Rotigotine)(补充使用传统多巴胺治疗时的剂末失败(end-of-dose failures)，迅速改善不可预测的运动并发症诸如运动迟缓和运动失调)
E、在光动力治疗中使用的光敏剂，例如光敏素(Photofrin)II
F、以RNAi为基础的治疗剂
G、哌甲酯
H、双氯芬酸(Diclofenac)(增强渗透)
[0057]药剂、治疗剂，诸如镇痛药，需要迅速起效以及在反馈上的患者控制，由于增强的通量和控制，具有狭窄治疗窗的那些一般可从本发明中受益。需要进一步增强经皮通量以获得充分的生物利用度的其它药物也可从本发明获益。所述药物包括所有主要领域中的药剂，包括但不限于：ACE抑制剂，腺垂体(adenohypophoseal)激素，肾上腺素能神经元阻断剂，肾上腺皮质类固醇，肾上腺皮质类固醇的生物合成抑制剂，α-肾上腺素能激动剂，α-肾上腺素能拮抗剂，选择性α-2-肾上腺素能激动剂，镇痛剂，退热剂和消炎剂，雄激素，局部和全身麻醉剂，抗成瘾剂，抗雄激素，抗心律失常药剂，平喘药，抗胆碱药，抗胆碱酯酶药，抗凝血剂，抗糖尿病药剂，止泻剂，抗利尿剂，止吐和胃肠蠕动促进剂，抗癫痫剂，抗雌激素药，抗真菌剂，抗高血压药剂，抗菌剂，抗偏头疼药剂，抗蕈毒碱剂，抗肿瘤剂，抗寄生虫药，抗帕金森药，抗血小板药，抗孕激素，抗甲状腺药，止咳药，抗病毒药，非典型抗抑郁药，丁螺环酮，巴比妥酸盐(barbituate)，苯二氮卓，benzothiadiazide，β-肾上腺素能激动剂，β-肾上腺素能拮抗剂，选择性β-1-肾上腺素能激动剂，选择性β-2-肾上腺素能激动剂，胆汁盐，影响体液的体积和成分的药剂，丁酰苯，影响钙化的药剂，钙通道阻断剂，心血管药，儿茶酚胺和拟交感神经药，胆碱能激动剂，胆碱酯酶复活药，皮肤病药物，二苯丁酰哌啶(diphenylbutylpiperidine)，利尿剂，麦角生物碱，雌激素，神经节阻断剂，神经节激动剂，乙内酰脲，控制胃酸和治疗消化性溃疡的药剂，补血剂，组胺，组胺拮抗剂，5-羟色胺拮抗剂，用于治疗血脂蛋白过多的药物，催眠药和镇静药，免疫抑制剂，轻泻药，甲基黄嘌呤(methylxanthine)，单胺氧化酶抑制剂，肌松药，有机硝酸酯，鸦片样(opiod)止痛剂和拮抗剂，胰酶，吩噻嗪，黄体酮，前列腺素，用于治疗精神紊乱的药物，类维生素A，钠通道阻断剂，用于强直和急性肌肉痉挛的药物，琥珀酰亚胺，硫蒽(thioxanthine)，溶栓剂，甲状腺治疗剂，三环抗忧郁药，有机化合物的管状输送抑制剂，影响子宫活动力的药物，血管扩张药，维生素及其类似物，单独使用上述药物或者组合使用。还应注意的是，电解液，或者可保持或者溶解在可结合在容器中的基质中的化合物中的其它成分也可由本发明的技术输送。
[0058]本发明还用于肽、多肽、蛋白质和其它这些种类的控制输送。这些物质典型地具有至少大约300道尔顿的分子量，更典型地具有大约300到40000道尔顿的分子量。该大小范围中的肽和蛋白质的特定例子包括但不限于：黄体生成激素释放激素(LHRH)，LHRH类似物诸如戈舍瑞琳，布舍瑞琳(buserelin)，戈那瑞林，那发瑞林(napharelin)和亮丙瑞林(leuprolide)，生长激素释放激素(GHRH)，生长激素释放因子(GHRF)，GHRF片段，胰岛素，insultropin，降钙素，奥曲肽(octreotide)，内啡肽(endorphin)，促甲状腺素释放激素(TRH)，NT-36(化学名称：[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)，liprecin，垂体激素(例如人生长激素(HGH)，人绝经期促性腺激素(HMG)，醋酸去氨加压素(desmopressin)等)，卵泡黄体激素，α心房利钠因子(α-ANF)，生长因子诸如生长因子释放因子(GFRF)，β黑色素细胞刺激素(β-MSH，生长激素抑制素，缓激肽，生长激素，血小板衍生生长因子，天冬酰胺酶，硫酸博来霉素，木瓜凝乳蛋白酶，肠促胰酶肽，绒毛膜促性腺激素，促肾上腺皮质激素(ACTH)，促红细胞生成素，依前列醇(epoprostenol)(血小板凝集抑制剂)，胰高血糖素，人绒毛膜促性腺激素(HCG)，水蛭素类似物(hirulog)，透明质酸酶，干扰素，白细胞介素，促生育素(尿促卵泡素(urofollitropin)(卵泡刺激素{FSH})和促黄体激素，LH)，催产素，溶栓酶，组织血纤维蛋白溶酶原活化剂，尿激酶，抗利尿激素，去氨加压素，促肾上腺皮质类固醇(ACTH)类似物，心房利钠肽(ANP)，ANP清除抑制剂，血管紧缩素II拮抗剂，抗利尿激素，缓激肽拮抗剂，细胞串命名法4(cluster designation 4，CD4)，葡萄糖脑苷脂酶(ceredase)，脑啡肽，Fab片段，免疫球蛋白E(IgE)肽抑制物，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，神经营养因子，克隆刺激因子，副甲状腺激素和促激素，副甲状腺激素拮抗剂，副甲状腺激素片段，前列腺素拮抗剂，喷替吉肽(pentigetide)，蛋白质C，蛋白质S，肾素抑制剂，胸腺素α-1，溶栓剂，组织坏死因子α(TNF-α)，疫苗，抗利尿激素拮抗剂类似物，α-1抗胰蛋白酶(重组体)和组织生长因子β(TNF-β)。
[0059]在使用时，经体表药物输送装置被应用到身体表面以便在治疗上有效接触。当需要热控制的药物输送时，电路124被激励以诱导包括热电电偶的热效应器120上的温度变化(例如增加，在水凝胶具有正常热敏感性的情况下)，从而引起药物容器108中的基质收缩。结果，基质的容量下降以保持药物容器108中的药物溶液并使更多的药物溶液可被体表112利用。在需要的药物量已经被输送之后，面向基质的热效应器表面向药物容器的热通量可被停止或者逆转。逆转可通过反向通过热电装置中的电偶的电流来实现。通过使电流反向，温度变化被逆转并且基质被膨胀，从而增加了吸收更多流体的容量。因此，基质的加热和冷却被有源地可逆控制。在该方式中，任何保留在体表上的药物溶液可从体表被迅速吸收，从而急剧地减少或甚至阻止药物通量从那时起到达体表。
[0060]如果需要，珀耳帖装置可受到控制以脉动方式变化，以脉动方式调节药物通量。如果需要，在一段热流动之后，经过电偶的电流可简单地被断开，而不是被反转，以减缓药物通量。而且，如果需要，温度可通过周期性调节保持在稳定水平一段时间，例如通过脉动加热和冷却，或者间歇性断开加热和冷却。加热和冷却的微调可通过使用在合适位置例如在药物容器中测定温度的反馈控制来进行。而且，温度响应的药物输送可通过定时来控制，即通过在经过设定时间段之后反向或者停止珀耳帖装置。
[0061]可用于控制基质的感热的温度在基质附近变化，珀耳帖装置可以为大约25到60℃用于加热，0到25℃用于冷却，更优选大约25到44℃用于加热，4到25℃用于冷却。由于身体组织和用于电迁移输送的电学元件的敏感性，甚至更优选在靠近珀耳帖装置的基质的温度变化为大约25到45℃用于加热，10到25℃用于冷却。应当理解的是，该温度可根据基质的整体温度数据被调节，以进行所需的控制。因此，靠近基质的珀耳帖装置的温度可以是大约25到45℃用于加热，4到25℃用于冷却，更优选大约25到45℃用于加热，10到25℃用于冷却。
[0062]对于还包括电迁移的本发明的经体表药物输送装置而言，热诱导的基质收缩可独立于电迁移或与之同时发生。例如，在基质具有正常温度敏感性的情况下，当电极提供电流以驱动可离子化的药物经过体表时，热电装置可被用于加热药物容器。热量将使基质收缩，使更多药物成分可被体表利用，并引起更快地经过体表的来自药物成分的离子输送。
[0063]如前面的说明，本发明的热控制药物输送可适于在传统的无源经皮药物输送贴斑和有源电迁移装置(诸如离子电渗装置)上使用。图4示意性地部分示出了电迁移装置(诸如离子电渗装置)可如何适于具有热控制。图4的电迁移装置包括与图1和2中显示的热效应器类似的热效应器120。与热效应器120和热传导密封件(其可以是任选的)的电连接在图中为了显示清楚起见没有显示。电极138与药物容器108(具有基质106)接触以提供电流来驱动可离子化药物经过组织114的体表112，诸如经过皮肤经皮输送。电极与控制电路140连接，控制电路140与患者身体上的地线142连接以控制药物的输送。热传导密封件可被用于提供电极138和药物容器108之间以及与热效应器120的有效热传导接触。
[0064]用于电迁移的控制器140的电子设备和用于控制热调节的电子设备可被分离或者可由本领域技术人员在同一包装中集成在一起。此外，不需要热效应器120位于电极138顶部。假定空间足够，在更大的药物容器中，两者可设置成一条或者并排的小块，以提供电流以及加热和冷却以影响药物输送的控制。
[0065]电迁移装置诸如离子电渗装置在本领域是已知的，例如美国专利USPN6,216,033，并可适于起到上述本发明的热控制的作用。可如此适用的典型离子电渗经皮装置在下面描述。图5示出了可根据本发明使用的典型电迁移装置。图5显示了电迁移装置10的分解透视图，其具有按钮开关12形式的致动开关和光发射二极管(LED)14形式的显示器。装置10包括上外壳16，电路板组件18，下外壳20，阳极电极22，阴极电极24，阳极容器26，阴极容器28和皮肤相容性胶带(adhesive)30。上外壳16具有侧翼15，帮助将装置10保持在患者皮肤上。上外壳16优选由可注塑成型的弹性体(例如乙烯-醋酸乙烯酯)构成。
[0066]打印的电路板组件18包括与分立电学元件40和电池组32连接的集成电路19。打印的电路板组件18通过穿过开口13a和13b的接线柱(未显示)与外壳16连接，接线柱的末端被加热或者融化以便将电路板组件18热焊接到外壳16。下外壳20通过胶带30与上外壳16连接，胶带30的上表面34与下外壳20和上外壳16包括翼15的底面都连接。
[0067]显示(部分)在打印的电路板组件18的下侧上的是电池组32，其优选为纽扣型电池组，更优选为锂电池。其它类型的电池组也可被用于为装置10供电。
[0068]电路板组件18的电路输出(在图5中未显示)通过在下外壳中形成的凹陷部25、25’中的开口23、23’借助导电粘合带42、42’与电极24和22电接触。电极22和24进而直接与容器26和28的顶侧44’、44机械和电接触。容器26、28的底侧46’、46经过胶带30中的开口29’、29与患者皮肤接触。
[0069]当压迫按钮开关12时，电路板组件18上的电路以预定长度的输送间隔将预定DC电流传输到电极/容器22、26和24、28，例如大约10-20分钟。优选地，装置通过LED14变亮和/或听觉声音信号(例如“蜂鸣器”)将药物输送或药丸间隔开始的视觉和/或听觉确认传递到用户。药物(例如芬太尼或者舒芬太尼(sufentanil))然后经过患者皮肤(例如在手臂)上被输送预定的输送间隔。在实践中，用户通过视觉(LED14变亮)和/或听觉信号(来自“蜂鸣器”的哔哔声)接收有关药物输送间隔开始的反馈。
[0070]阳极电极22(优选由银制成)和阴极电极24(优选含有碳和氯化银)被装载在聚合物基质材料中。容器26和28都优选由在本文中描述的聚合物水凝胶材料构成。电极22、24和容器26、28由下外壳20保持。对于阴极药物来说，例如阳极容器26，是含有药物的“供体”容器，阴极容器28含有生物相容性电解质，并任选地含有待输送的第二种药物(阴离子的)或者抗菌剂。如果电极材料由可不需要吸收离子的材料构成，离子交换膜可被定位在电极24和容器28之间。因此，例如，阴离子交换膜(在图5中未显示)可定位在阴极电极24和阴极容器28之间，使阳离子将不经过所述膜穿透，从而可不与阴极电极接触。
[0071]按钮开关12、电路板组件18上的电子电路和电池组32被粘附“密封”在上外壳16和下外壳20之间。上外壳16优选由橡胶或者其它弹性材料构成。下外壳20由可以很容易成型以形成凹陷部25、25’并切割以形成开口23、23’的聚合物片材构成。下外壳(特别是含有阳极容器26和阴极容器28的部分)由聚合材料构成。聚合材料可与容器中的化学试剂兼容，使试剂不完全被吸收到聚合材料中。合适的聚合材料包括聚对苯二甲酸乙二醇酯，使聚合物更无定型的用二羟甲基环己烷进行了改性的聚对苯二甲酸乙二醇酯(被称为聚对苯二甲酸乙二醇酯乙二醇或者PETG)，聚丙烯及其混合物。优选的聚合材料是聚对苯二甲酸乙二醇酯和PETG，它们都可从市场上购买到，并且PETG是更优选的。合适的PETG可购自EastmanChemical Products，Inc.，名称为KODAR-PETG共聚酯6763。
[0072]装配好的装置10优选是防水的(即防溅水，最优选防水)。系统具有容易适应身体轮廓的低轮廓，从而允许在佩戴部位处或周围自由运动。阳极药物容器26和阴极容器28定位在装置10的皮肤接触侧36上并充分分离以防止在正常的处理和使用过程中偶然造成的电流短路。
[0073]装置10通过具有上侧34和身体接触侧36的辅助胶带30粘附到患者体表(例如皮肤)上。粘合侧36具有粘合特性，确保装置10在正常用户活动期间保持在身体上的位置，并且还允许在预定佩带时间段(例如24小时)之后合理去除。上粘合侧34粘合到下外壳20并将电极和药物容器保持在外壳凹陷部25、25’中，并保持下外壳20与上外壳16连接。装置还经常提供由最初与胶带30的身体接触侧36连接并在与患者连接之前被除去的离型膜(release liner)(未示出)。离型膜典型地是硅化处理的聚乙烯-乙烯。
[0074]按钮开关12定位在装置10的顶侧并容易通过服装致动。按钮开关12在较短时间段内例如3秒的双按压优选被用于致动装置10以输送药物，从而将因疏忽而造成的装置10致动的可能性最小化。
[0075]当开关启动药物输送开始的听觉报警信号时，在该时间电路将预定水平的DC电流供给到电极/容器预定的输送间隔(例如10分钟)。在整个输送间隔LED14保持“接通”，表明装置10处于有源药物输送模式。电池组优选具有足够的电量在整个佩戴阶段(例如24小时)以预定水平的DC电流为装置10连续供电。集成电路19可被设计成使预定药物量被输送到患者超过预定时间，然后停止运行直到开关再次被开启，并且预定数量的剂量被给药之后，能够不进行进一步的输送，尽管在供体容器中存在另外的药物。
[0076]如上所述，可用于形成阴极容器壁的聚合物材料包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、经二羟甲基环己烷改性的聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚丙烯及其混合物。优选材料为聚对苯二甲酸乙二醇酯、经二羟甲基环己烷改性的聚对苯二甲酸乙二醇酯。聚合物材料可通过热模制或者任何其它合适的技术形成需要的形状(例如下外壳的形式)。热敏基质诸如热敏水凝胶收纳在容器中，并且珀耳帖装置可被用于控制其药物输送。
[0077]被包含在阳极容器中的含水介质可根据任何传统技术来制备。例如，当含水介质是水凝胶形式时，其可以由大约10％到大约30％重量的亲水聚合物材料、大约0.1％到大约0.4％重量的缓冲液和需要量的药物构成。余量为水和其它常规配料。
[0078]如上所述，传统的经皮药物输送贴斑例如在美国专利USPN5,512,292中的，可被适当地改成包括根据本发明的热控制。这种典型的经皮药物输送将在下面描述。本发明的经皮药物输送的一种实施方式在图6中示出。在图6中，装置301包括含有药物和渗透增强剂的容器(“药物容器”)302，其优选为含有药物和分散在其中的增强剂的基质。背衬层303设置在药物容器302的一个表面附近。粘合剂涂层304将装置301保持在皮肤上并可与装置的剩余元件粘接在一起或者与它们分离设置。使用一些制剂，粘合剂涂层304可以优选为内接触型粘合剂，诸如图8中所示的粘合剂层328。背衬层303优选略大于药物容器302，并以这种方式防止药物容器302中的材料因疏忽而与涂层304中的粘合剂发生反应。容器302可以是饱和、不饱和或者含有过饱和的药物量。可剥离或可去除衬里305也被提供给装置301并仅在将装置301应用到皮肤之前被除去。
[0079]图7示出了本发明的另一种实施方式，装置310被显示设置在皮肤317上。在该实施方式中，经皮输送装置310包括具有至少两个区域312和314的多层药物制剂/增强剂容器311。区域312完全由药物容器构成，如参照图6的描述。区域314包括渗透增强剂容器，其优选完全由与用于形成区域312的相同基质制成。区域314包括分散在其全部中的渗透增强剂，优选过饱和。用于控制渗透增强剂从区域314向区域312的释放速率的速率控制膜313设置在两个区域之间。用于控制渗透增强剂从区域312向皮肤的释放速率的速率控制膜(未显示)也可任选地被利用并可存在于皮肤317和区域312之间。
[0080]速率控制膜可由本领域已知的可渗透、半渗透或者微孔材料制成，以控制试剂进入或者离开输送装置的速率并且其对渗透增强剂的可渗透性低于区域312中的那些。合适的材料包括但不限于，聚乙烯，聚醋酸乙烯酯和乙烯醋酸乙烯酯共聚物。
[0081]叠加在装置310的药剂/增强剂容器311之上的是背衬315和粘合剂涂层316，如上参照图6的描述。另外，可剥离衬层(未显示)可优选在使用之前设置在装置上，如上参照图6的描述，并在将装置310应用到皮肤317之前除去。
[0082]在图6和7的实施方式中，载体或者基质材料具有足够的粘度以保持其形状而不漏出或流动。但是，如果基质或载体是低粘性可流动材料，成分可完全被封闭在稠密无孔或微孔皮肤接触膜中，如同例如通过美国专利US4,379,454所已知的现有技术那样。
[0083]本发明的优选经皮输送装置的例子在图8中描述。在图8中，经皮输送装置320包括将药物和渗透增强剂包含在一起的药物容器322。容器322优选为含有药物并且增强剂分散在其中的基质的形式。容器322夹设在对药物和增强剂都可渗透的背衬层324和管线内粘合剂层328之间。在图8中，药物容器322由材料诸如橡胶聚合物形成，其具有足够的粘度以保持其形状。装置320通过接触粘合剂层328粘附到皮肤317的表面。用于层328的粘合剂应当选择为使其与任何药物相容但不与其发生反应，特别是渗透增强剂。粘合剂层328可任选地包含渗透增强剂和/或药物。可剥离衬层(未显示)沿着粘合剂层328的暴露表面正常设置并在将装置320应用到皮肤317之前除去。在替代实施方式中，速率控制膜(未显示)存在并且药物容器322夹设在背衬层324和速率控制膜之间，并且粘合剂层328设置在速率控制膜的朝向皮肤侧上。
[0084]适于制造上述图中的经皮装置的各种层的各种材料在本领域是已知的，或者在前面描述通过引用包含在本身请中的前述经皮装置专利中已经公开。
[0085]构成药物容器的基质可以是凝胶或者聚合物。合适的材料应当与药物和增强剂以及系统中的任何其它成分相容。基质可以是以水性的或者非水性的，只要可根据本发明对基质进行处理。水性制剂典型地包括水或者水/乙醇和大约1-90wt％，更优选大约1-40wt％的胶化剂，它们可以是也可以不是热敏感的，例子为木葡聚糖，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，聚(N-异丙基丙烯酰胺)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物，或者上面列举的其它试剂。当使用水性制剂时，优选将pH保持在可保持药物的充分稳定性或者保持水凝胶的适当热敏凝胶化特性的值。热效应器可被用于与药物容器接触以控制热敏基质以便有效地进行药物输送。
[0086]渗透增强剂可被用于增加药物的皮肤渗透性以实现以治疗有效的速率输送。所述渗透增强剂可在治疗前或者与药物一起施加到皮肤，例如通过包含在容器中。渗透增强剂应当具有增强皮肤对一种或多种药物或者其它生物活性剂的渗透性的能力。有用的渗透增强剂可以足以达到治疗水平的速率从合理大小的贴片(例如大约5到50cm2)增强所需药物或者生物活性剂的渗透性。渗透增强剂应当与药物相容，如果存在一种的话，千万不能与管线内接触粘合剂层的粘合剂发生可逆相互作用。渗透增强剂的例子在前面引证和前面通过引用而结合的ALZA专利中公开，并可选自但不限于：脂肪酸，脂肪酸单甘油酯诸如甘油单月桂酸酯(glyderol monolaurate)，甘油单油酸酯(glyderol monooleate)，甘油单癸酸酯(glyderolmonocaprate)，甘油单辛酸酯(glyderol monocaprylate)，或者甘油单亚油酸酯(glyderol monolinoleate)；脂肪酸的乳酸酯诸如乳酸月桂基酯，乳酸十六烷酯，和乳酸十四烷基酯；酰基硬脂酸酯(acyllactylate)诸如己酰基硬脂酸(caprol lactylic acid)；具有大约10到20个碳原子的脂肪酸的酯，包括但不限于：肉豆蔻酸异丙基酯和软脂酸乙酯；月桂酸烷基酯诸如月桂酸甲酯；二甲基月桂酰胺；月桂基乙酸酯；聚乙二醇的单烷基酯和它们的烷基或者芳基羧酸酯和羧甲基醚诸如聚乙二醇-4月桂基醚(Laureth-4)和聚乙二醇-2月桂基醚(Laureth-2)；聚乙二醇单月桂酸酯；肉豆蔻酰肌氨酸；Myreth-3；和低C1-4醇诸如异丙醇和乙醇，单独使用或者组合一个或多种进行使用。
[0087]本发明的优选渗透增强剂包括脂肪酸的单甘油酯加上合适的共溶剂，包括但不限于：在WO96/40259中公开的乙酸月桂基酯和C10-20脂肪酸的酯诸如乳酸月桂基酯，软脂酸乙酯和月桂酸甲酯。软脂酸乙酯已经被发现是特别理想的，因为其可以很高的纯度获得，从而提供了更纯和更好限定的渗透增强剂以及更易于描述其特征的系统。根据特定优选实施方式，渗透增强剂包括含量分别在1-25wt％和1-20wt％范围内的甘油单月桂酸酯(GML)和软脂酸乙酯，GML/软脂酸乙酯的比率在0.5-5.0的范围内，优选1.0-3.5。特别优选的实施方式包括20wt％的GML和12wt％的软脂酸乙酯。
[0088]渗透增强混合物通过基质或者载体被分散，优选其浓度在整个预期给药时间段内在容器中足以提供渗透增强的增强剂的量。在还存在另外的独立渗透增强剂基质层的情况(如在图3和4)中，渗透增强剂通常以过饱和状态存在于独立容器中。
[0089]存在于治疗装置中和需要达到治疗效果的药物的量取决于许多因素，诸如特定药物的最小需要剂量，粘合剂层和速率控制膜的基质的渗透性(如果存在的话)；以及装置将被固定到皮肤上的时间段。事实上，在装置中存在的药物的最大量没有上限。每种药物的最小量由在装置中必须存在足够量的药物以保持在给定应用时间段所需的释放速率来确定。
[0090]如果需要，药物可以过饱和的浓度通过基质分散，以便保持整个给药期间的单位活性。超过的量由系统的需要使用寿命来确定。但是，药物可以低于饱和以下的初始水平存在，这也不偏离本发明。一般说来，在如下情况下药物可以以饱和的初始水平存在：1)药物的皮肤通量足够低，使容器药物损耗很慢且很小；2)药物的非持续输送是理想的或者可接受的；和/或3)容器的饱和或者超饱和在使用时由在使用时改变药物溶解性的共溶剂效果来实现，诸如通过共溶剂损失或者通过水迁移到容器中。
[0091]在本发明中，对于预定时间段，药物经过皮肤或者其它体表以治疗上有效的速率(也就是说，提供有效治疗效果的速率)被输送，并且渗透增强剂以渗透增强速率(也就是说，提供对药物的应用部位来说增加的渗透性的速率)被输送。
[0092]本发明的优选实施方式是多层结构，诸如图8中所示(具有或者不具有速率控制膜)，其中容器22包括重量比为1％到90％的聚合物(优选40％)，0.01％至40％的药物和1％至70％的一种或多种渗透增强剂。内粘合剂层28包括可与渗透增强剂相容的粘合剂。在本发明的另一种优选实施方式中，多层结构诸如图8中包括容器22，其含有重量比为5％到90％的聚合物(优选20％)、0.01％至40％的药物、1％至70％的一种或多种渗透增强剂。
[0093]本发明的装置可被设计成对于延长的时间段(达到7天或者更长)有效地输送药物。对于单个装置的应用来说七天一般是最大时间限制，因为体表(例如皮肤)部位会受到长于7天的封闭时间段的影响，或者其它问题，诸如在所述长时间应用时系统或者系统的边缘离开皮肤的问题。当需要使药物输送超过7天时(诸如例如当激素被应用于避孕效果时)，当对于其有效时间段一个装置已经处于皮肤上的位置时，其可以被新装置替代，优选在不同的皮肤部位上。
例子
[0094]例1：水凝胶制备
聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPA)凝胶可通过PNIPA单体的自由基溶液共聚/交联来合成。在100mL的蒸馏水中，每0.4g交联剂N，N’-亚甲基-二-丙烯酰胺，溶解约9.6gNIPA单体。试剂级过硫酸铵(“APS”)可用于起动反应，并且可以加入试剂级N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(“TEMED”)作为加速剂。新制备的起动器溶液被加入到溶液中以产生浓度使每mL单体溶液中含有0.30mg APS，和每mL单体溶液中含0.15mgTEMED。所有溶液都在24英寸Hg真空下脱气大约15分钟。凝胶在含有小于2％氧气的氮环境下在手套式操作箱中合成。起动器可被加入到单体溶液中并且溶液在真空下脱气并在磁力搅拌器上搅拌10-15分钟。粘接的胶膜通过将凝胶溶液浇铸到由高纯度硅橡胶衬垫、管或者矩形管隔开的玻璃板之间来制备。具有大约0.2-0.6mm厚度的可渗透塑料基板(由FMCBioProducts，Rockland Me.生产的GELBOND聚丙烯酰胺支持介质)可在凝胶浇铸之前设置在玻璃基板的一个内表面上。凝胶化典型地在1-2小时内发生，在这之后可从手套式操作箱中取出模并放置到冰箱中在32℃下放置24小时，使反应达到完全。当在25℃的水中或者其它水性溶剂中膨胀时，得到的PNIPA凝胶在大约0.2mm到1mm的厚度范围内。在浇铸之后，将膜样品在蒸馏水中浸泡大约72小时以除去任何未反应的化合物。
[0095]例2：通过扩散的无源药物输送
本发明可被用于经皮给药，经皮给药在另外的情况下具有穿过不充分速率限制膜的扩散系数或者渗透系数。用户将具有含药物的热调节基质的贴斑设置在患者皮肤上并使用与基质连接的珀耳帖装置来调节可逆加热特性以促进药物吸收的增加。由珀耳帖装置提供的温度升高例如增加制剂中活性成分的扩散系数和/或增加药物穿过贴斑的速率限制膜的渗透系数并随后穿过皮肤。活性成分进入身体的速率还将由此增加并进而增加患者血流中活性成分的浓度。当在血流中达到活性成分的足够水平时，用户或患者可通过使用珀耳帖装置冷却贴斑断开药物输送。
[0096]例3：通过扩散的无源药物输送
本发明可被用于根据用户或患者需要以可逆的方式(reversible)经皮给药。这种情况将需要间歇地经过皮肤输送到血流中。用户将具有含药物的水凝胶的贴斑设置在患者皮肤上并控制可逆经皮通量并通过加热或者冷却含有药物的热敏水凝胶基质来输送。由珀耳帖装置提供的温度升高引起水凝胶收缩并由此从基质中释放游离的药物，使药物对与穿过速率限制膜并随后穿过皮肤的通量来说更可利用。更高的温度还增加了穿过皮肤的扩散速率。当用户需要断开或者停止药物的进一步输送时，珀耳帖元件被控制以冷却水凝胶基质，引起其膨胀并由此重新吸收游离药物和制剂。因此，由用户或者患者在需要的基础上通过使用珀耳帖装置加热或者冷却贴斑可在血流中达到活性成分的足够水平。可从本发明获益的药物的例子是会导致成瘾的药物，诸如烟碱、用于间歇性或者突发疼痛的止痛药、抗帕金森疾病药物以控制运动并发症等。
[0097]例4：电迁移(有源)药物输送
2％的芬太尼基质在聚(N-异丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物(pNIPAA-AA)水凝胶中制备。厚度为20至30mils(508至676微米)的2cm2的热敏水凝胶膜被冲切并称重。将该膜设置在离子电渗经皮药物输送装置的供体外壳中，如美国专利USPN6,216,033，并用它们重量的2.5倍的药物溶液水化(见上面的描述)。芬太尼溶液可被制备成充分的盐酸芬太尼以使在水凝胶中药物终浓度为2wt％。水凝胶基质还可含有合适的渗透增强剂，如上所述。作为替代，水凝胶膜可通过上述饱和吸收加载有2％的芬太尼然后安装在离子电渗经皮药物输送装置的供体外壳中。装置的阳极室(2cm2)填充有350至450ml氯化钠pNIPAA-AA凝胶。系统和控制器可使用合适的粘合剂与皮肤连接。控制器被打开以在珀耳帖元件加热或冷却或者不使用其加热或冷却下输送200MA/cm2。经皮通量可使用珀耳帖元件起动，以将药物容器加热到LCST以上，使基质收缩或收缩并从基质释放药物。制剂中的游离药物然后可通过离子电渗和每单位面积合适的电流应用来驱动。当芬太尼的输送被断开时，水凝胶基质将使用珀耳帖元件冷却到LCST以下的温度，引起凝胶膨胀并且这使芬太尼制剂再次被吸收并因而对于通过皮肤的通量来说不可利用。
[0098]在本文献中引用或描述的每份专利、专利申请和出版物的全部公开内容通过引用而包含在本申请中。本发明的实施方式已经特别进行了描述。应当理解的是，在本文中公开的方案的各种部件和元件的各种组合和重新配置可由本领域技术人员来进行，而不会偏离本发明的范围。还应理解，当物体和材料在一个实施方式中提及时，除非特别说明，该物体和材料的多个或组合也被预期使用。

Claims (26)

1、一种以治疗上有效的速率通过体表将药物给药到个体的装置，包括：含有药物的容器和具有靠近容器的第一表面的热效应器，所述第一表面能够控制容器的加热和冷却的至少一种，以影响药物经体表的通过速率。
2、根据权利要求1所述的装置，其中所述第一表面朝向容器并且是可控制的，以可逆加热或冷却。
3、根据权利要求1至2中任一项所述的装置，其中能够控制热效应器以逆转流动到容器的热量，从而调节来自容器的药物的输送。
4、根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中所述第一表面朝向容器并且是可控制的，以便双向地进行加热或冷却，并且装置具有第二表面，在第一表面冷却时第二表面加热，在第一表面加热时第二表面冷却。
5、根据权利要求4所述的装置，其中热效应器包括具有靠近容器的第一表面并具有背向容器的第二表面的板，所述板的厚度小于容器的厚度。
6、根据权利要求5所述的装置，其中热效应器板包括多层，至少一层包括具有接头的半导体材料，取决于穿过其中的电流方向，所述半导体材料加热或冷却。
7、根据权利要求6所述的装置，其中热效应器板包括两个绝缘层，包含铋的半导体元件阵列位于这两个绝缘层之间。
8、根据权利要求7所述的装置，其中热效应器板具有小于4mm的厚度。
9、根据权利要求6至8中任一项所述的装置，其中包括用于控制容器温度的反馈控制器。
10、根据权利要求6至9中任一项所述的装置，其中还包括容器中的具有热敏聚合物的基质，所述热敏聚合物通过使基质作为温度的函数进行膨胀和收缩而使基质改变尺寸，从而使基质在膨胀时增加保持流体的基质容量，并且使基质在收缩时减小保持流体的容量。
11、根据权利要求10所述的装置，其中水凝胶含有聚合物，所述聚合物选自下面一组：聚(N-异丙基丙烯酰胺)、含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)的共聚物和含有多肽的聚合物。
12、根据权利要求10至11中任一项所述的装置，其中水凝胶含有选自下组的聚合物，包括：聚(N-异丙基丙烯酰胺)均聚物，聚(N-异丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物，含有选自[3-(甲基丙烯酰氧基)丙基]三甲氧基硅烷、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙氧基]-三甲基硅烷和甲基丙烯酰氧基)三甲基硅烷中的硅烷单体的聚(N-异丙基丙烯酰胺)共聚物，聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)共聚物和具有蛋白质部分、木葡聚糖、乙基(羟乙基)纤维素的二羧甲基氨丙基甲基丙烯酰胺，聚(氧化乙烯-b-氧化丙烯-b-氧化乙烯)及其共聚物，聚(氧化乙烯)/(D，L-乳酸-co-甘氨酸)共聚物，壳聚糖和多羟基化合物盐的结合，聚(硅胺)和聚(有机磷腈)衍生物。
13、根据权利要求10至12中任一项所述的装置，其中包括在容器达到如下条件中的一个时使基质收缩然后膨胀的电路，所述条件为到达特定时间和到达特定温度中。
14、根据权利要求10至13中任一项所述的装置，其中所述装置不包括经过体表穿刺到体表下面的组织的锋利物体。
15、根据权利要求14所述的装置，其中还包括容器上的电极，用于提供电势来驱动药物通过电迁移经过体表。
16、一种用于生产一种经体表输送药物的装置的方法，包括：形成包含药物的容器并将热效应器靠近容器定位，所述热效应器具有第一表面，该第一表面能够控制容器加热和冷却中的至少一种，以影响经体表的药物通过速率。
17、根据权利要求16所述的方法，其中包括将第一表面定位到容器上，并且其中热效应器是可控制的，以双向进行加热或冷却，并且所述装置具有第二表面，在第一表面冷却时第二表面加热，在第一表面加热时第二表面冷却。
18、根据权利要求17所述的方法，其中热效应器包括具有第一表面和第二表面的板，所述方法还包括将所述板设置成其第一表面靠近容器并且其第二表面背向容器。
19、根据权利要求18所述的方法，其中所述板包括具有接头的半导体材料，取决于穿过其中的电流方向，所述半导体材料能够加热或冷却，并且所述方法包括将含铋的半导体元件阵列定位在两个绝缘层之间。
20、根据权利要求19所述的方法，其中还包括在容器中含有基质，所述基质具有热敏聚合物，所述热敏聚合物使基质作为温度的函数进行膨胀和收缩。
21、根据权利要求20所述的方法，其中还包括，水凝胶含有选自下组的聚合物，包括：聚(N-异丙基丙烯酰胺)均聚物，聚(N-异丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物，含有选自[3-(甲基丙烯酰氧基)丙基]三甲氧基硅烷，[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-三甲基硅烷和甲基丙烯酰氧基)三甲基硅烷中的硅烷单体的聚(N-异丙基丙烯酰胺)共聚物，聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)共聚物和具有蛋白质部分、木葡聚糖、乙基(羟乙基)纤维素的二羧甲基氨丙基甲基丙烯酰胺，聚(氧化乙烯-b-氧化丙烯-b-氧化乙烯)及其共聚物，聚(氧化乙烯)/(D，L-乳酸-co-甘氨酸)共聚物，壳聚糖和多羟基化合物盐的结合，聚(硅胺)和聚(有机磷腈)衍生物。
22、一种用于经体表输送药物的方法，包括：提供包含药物的容器并且以有源方式可逆加热容器，以影响药物的通过速率。
23、根据权利要求22所述的方法，其中热效应器具有第一表面和第二表面，并包括将热效应器的第一表面以能够进行热传导的方式定位在容器附近并影响第一表面上的温度变化，同时影响与第一表面相对的第二表面上温度的变化。
24、根据权利要求23所述的方法，其中热效应器包括具有接头的半导体材料，取决于穿过其中的电流方向，所述半导体材料能够加热或冷却，并且所述方法包括使电流通过定位在两个绝缘层之间的含铋半导体元件阵列。
25、根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中包括输送药物而不使用经过体表穿刺到体表下面的组织的锋利物体。
26、包含药物的化合物与载体一起的用途，所述化合物以可控制的剂量经时释放药物，所述载体具有含有化合物的容器并具有靠近容器的热效应器，热效应器可控制，以便可逆地加热容器来控制释放到患者的药物。
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