CN101070319A - 一种抗乙肝病毒化合物的结晶形态以及它的制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗乙肝病毒化合物的结晶形态以及它的制备方法和用途，具体是1－甲基－4－[(1－咪唑基)甲基]－2－(苯基亚磺酰甲基)－5－羟基－6－溴－1H－吲哚－3－羧酸乙酯药学上可接受的盐和/或水合物的多种晶体形态，本发明还涉及药物组合物，这些药物组合物可口服给药。
Description
技术领域
本发明涉及结晶形态的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其药学上可接受的盐和/或水合物。这些结晶性多晶型物包括：晶型a，b，c，d，e，本发明还涉及了含一种或多种这些晶型物的药物组合物广泛应用于制备治疗病毒性肝炎的药品中。这些药物组合物可经常规口服给药，优选通过片剂、胶囊给药。还公开了晶型a，b，c，d，e的制备方法。
背景技术
从世界范围情况看，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗主要是干扰素和核苷类似物(nucleofideanalog)。此外，尚有免疫调节剂，通过提高人体免疫功能清除HBV。用于慢性乙型肝炎的干扰素，主要是α干扰素治疗慢性乙型肝炎已有20多年，基本有了共识：(1)α干扰素治疗慢性乙型肝炎是一种有效的药物，但疗效不满意。持久有效率(指停药后随访1年，血清HBV DNA和HBeAg的阴转率约20～40％)。(2)α干扰素的抗HBV，主要是抑制HBV复制，表现为血清HBeAg后HBA DNA转阴，难以清除HBV，治疗后复发率较高。因此，乙型肝炎感染目前在世界范围内仍是一个重要的健康问题，特别是在亚洲、非洲、中东、太平洋岛屿等发展中国家，人群病毒携带率在10％～20％之间。据了解，中国属乙肝病高发国。目前，全国约有1.2亿人口是乙肝病毒携带者，发病人数超过3000万人。然而，可供临床使用的药物仍十分匮乏，远远不能满足预防和治疗病毒性肝病的需要。研究具有新型抗病毒机制、抗病毒活性强，且毒性低的抗乙肝病毒药物具有重要意义。
1993年，由前苏联VNIKhFI公司开发的该类结构衍生物-1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-(苯基硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐(Arbidol，PCT Int Appl.WO9008135(RUSS)，1990-6-26)在俄罗斯上市，用于治疗和预防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染。
为了研制出安全高效的抗病毒药物，本发明人在对5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物进行研究时发现1-甲基-4-(1-咪唑)甲基-5-羟基-2-苯基硫甲基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(式I)
及其盐对乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)复制和(HBsAg)分泌具良好抑制作用，同时使血清氨基转氨酶降至正常，并减轻和阻止肝纤维化，毒副作用小，见国际专利申请：PCT/CN2005/000301。
本发明根据1-甲基-4-(1-咪唑)甲基-5-羟基-2-苯基硫甲基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其盐的特点，采用不同精制工艺，发现了多种结晶形式，这些结晶形式稳定、有效、安全，质量统一，便于生产操作和质量控制。
发明内容
本发明提供化合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其药学上可接受的盐的结晶。
本发明的结晶，其药学上可接受的盐是1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯与酸生成的药学上可接受的盐。所述的酸包括无机酸和有机酸，选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸。
本发明的结晶，其药学上可接受盐是水合物或无水物形式。优选以下化合物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐无水物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐一水合物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐二水合物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氢溴酸无水物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氢溴酸一水合物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氢溴酸二水合物，
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸无水物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸一水合物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸二水合物，
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸无水物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸一水合物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸二水合物。
本发明的结晶，优选的是1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的多种结晶形式，选自：
丙酮中制备的结晶形态a
无水乙醇中制备的盐酸盐的结晶形态b
90％乙醇中制备的盐酸盐结晶形态c
甲醇中制备的盐酸盐结晶形态d
90％甲醇中制备的盐酸盐结晶形态e
其他优选的结晶形式为：
乙醇∶丙酮(3∶4)中制备的硫酸盐一水合物结晶形态f
氯仿中制备的硫酸盐结晶形态g
乙醇中制备的硫酸盐结晶形态h
二氯甲烷中制备的磷酸盐结晶形态i
二氯甲烷∶甲醇(3∶2)中制备的磷酸盐结晶形态j
乙醇中制备的磷酸盐结晶形态k。
本发明的结晶形式，其物理特征表征如下：
结晶形态a，物理特征表征为：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约14.38、12.73、7.66、6.00、3.42处有特征峰。
(2)红外吸收图谱
用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3421、3048、2805、1695、1561、1470、1443、1329、1243、1182、1128、1087、1044、949、849、792、757、691、625cm-1处有吸收峰。
DSC：155.9℃
结晶形态b的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在约16.57、12.23、11.23、8.27、7.66、6.11、5.61、5.21、5.10、4.67、4.47、4.35、4.18、3.82、3.45、3.34、3.30、2.35处有特征峰。
(2)红外吸收图谱
用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3422、3135、2939、2848、1684、1575、1544、1494、1429、1378、1328、1287、1243、1191、1092、1041、948、841、795、754、690、641、621、467cm-1处有吸收峰。
(3)用DSC吸热转变在约195.7℃
结晶形态c的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在约11.07、3.69、3.60、3.49处有特征峰。
(2)红外吸收图谱
用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1处有吸收峰。
(3)用DSC吸热转变在约134.5℃
结晶形态d的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约11.07、3.69、3.60、3.49处有特征峰。
(2)红外吸收图谱
用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1处有吸收峰。
(3)用DSC吸热转变在约157.5℃
结晶形态e的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约11.07、3.69、3.60、3.49处有特征峰。
(2)红外吸收图谱
用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3418、3149、1689、1569、1541、1500、1473、1429、1379、1328、1169、1129、1086、1040、947、846、794、756、692、638cm-1处有吸收峰。
(3)用DSC吸热转变在约157.3℃。
结晶形态f的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约12.36、11.25、10.30、8.79、6.32、3.14、3.05处有特征峰。其X-射线粉末衍射特征，与附图19基本一致。
(2)熔点在约158.3℃。
结晶形态g的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约12.79、10.65、9.82、8.74、6.32处有特征峰。
(2)熔点在约163.2℃。
结晶形态h的物理特征表征：
(1)X射线粉末衍射图谱(XRPD)
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约12.44、11.93、10.87、7.91、4.56、3.96、3.44处有特征峰。
(2)熔点在约175.5℃。
结晶形态i的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约12.54、11.16、9.38、9.14、6.54、6.22、4.18、2.08处有特征峰。
(2)熔点在约166.5℃。
结晶形态j的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约10.63、10.05、9.83、9.12、8.07、7.99、3.14处有特征峰。
(2)熔点在约195.4℃。
结晶形态k的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约10.69、10.25、8.34、8.22、5.73、5.28、2.73处有特征峰。
(2)熔点在约187.4℃。
本发明还提供本发明结晶的制备方法，所述方法是将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其药学上可接受的盐和/或水合物溶入有机溶剂中，加热，搅拌，使之溶解，析晶，制得晶型物。
其中所述的有机溶剂选自：乙醇∶丙酮∶石油醚(2∶1∶2)、乙醇、丙酮、90％乙醇、甲醇、90％甲醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙腈∶甲醇(9∶1)、二氯甲烷、氯仿、石油醚、吡啶、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMSO)。
其中
结晶形态a的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g加于200ml丙酮中，磁力搅拌，搅拌时间＞24h，过滤，得产品92g，收率92％。
结晶形态b的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于20ml无水乙醇中，加热(温度T＝30～35℃)，搅拌，持续回流(时间＞30～60min)，停止加热，冷却(不能移去热源，要慢慢地自然降温)，缓慢析晶(＞12h，温度T＝5～15℃)，放置，待结晶完全后，从溶液中分离得形态III的结晶56g，收率56％。
结晶形态c的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐100g溶于20ml的90％乙醇乙醇溶液中，加热(温度T＝30～35℃)，搅拌，持续回流(时间＞30～60min)，停止加热，冷却(不能移去热源，要慢慢地自然降温)，缓慢析晶(＞12h，温度T＝5～15℃，)，放置，待结晶完全后，从溶液中分离得形态IV的结晶56g，收率56％。
结晶形态d的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于20ml的甲醇中，加热(温度T＝30～35℃)，搅拌，持续回流(时间＞30-60min)，停止加热，冷却(不能移去热源，要慢慢地自然降温)，缓慢析晶(＞12h，温度T＝5～15℃)，放置，待结晶完全后，从溶液中分离得形态IV的结晶62g，收率62％。
结晶形态e的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基] 2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于20ml的90％甲醇中，加热(温度T＝30-35℃)，搅拌，持续回流(时间＞30-60min)，停止加热，冷却(不能移去热源，要慢慢地自然降温)，缓慢析晶(＞12h，温度T＝5-15℃，)，放置，待结晶完全后，从溶液中分离得形态IV的结晶55g，收率55％。
结晶形态f的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于100ml乙醇∶丙酮(3∶4)中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶(＞12h，当时室温为15-20℃，放置)，得产品54.5g，收率54.5％。
结晶形态g的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸盐粗品100g溶于100ml氯仿中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶(＞12h，室温为20℃，放置)，得产品48.9g，收率48.9％。
结晶形态h的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸盐粗品100g溶于100ml乙醇中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶(＞12h，当时室温为15-20℃，放置)，得产品61.34g，收率61.34％。
结晶形态i的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐粗品100g溶于100ml二氯甲烷中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶(＞12h，室温为20℃，放置)，得产品38.4g，收率38.4％。
结晶形态j的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐粗品100g溶于100ml二氯甲烷∶甲醇(3∶2)中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶(＞12h，室温为20℃，放置)，得产品41.2g，收率41.2％。
结晶形态k的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐粗品100g溶于100ml乙醇中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶(＞12h，室温为20℃，放置)，得产品67.06g，收率67.06％。
本发明其他化合物其药学上可接受盐的和/或水合物结晶形式也可根据以上制备方法得到。
根据本发明，1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯其药学上可接受盐的和/或水合物多种晶体形态中的一种或几种可作为药物组合物的活性成分，以及药学上可接收的赋型剂在制备治疗病毒性肝炎的药品中应用。所述药学上可接收的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的药物组合物可以与其他活性成分组合使用，只要他们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
这些药物组合物可经常规口服给药。当本发明的药物组合物应用于临床时，可将其配制成若干种口服制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂或混悬液。
本发明的药用组合物优选为5～1000mg的片剂和胶囊。
附图说明
附图1是经乙醇∶丙酮∶石油醚(2∶1∶2)重结晶得到的盐酸盐结晶形态a的红外吸收图谱；
附图2是经乙醇∶丙酮∶石油醚(2∶1∶2)重结晶得到的盐酸盐结晶形态a的DSC图谱
附图3是经丙酮结晶得到的盐酸盐结晶形态a的红外吸收图谱；
附图4是经丙酮结晶得到的盐酸盐结晶形态a的DSC图谱；
附图5是经无水乙醇结晶得到的盐酸盐结晶形态b的红外吸收图谱；
附图6是经无水乙醇结晶得到的盐酸盐结晶形态b的DSC图谱；
附图7是经90％乙醇结晶得到的盐酸盐结晶形态c的红外吸收图谱
附图8是经90％乙醇结晶得到的盐酸盐结晶形态c的DSC图谱；
附图9是经甲醇结晶得到的盐酸盐结晶形态d的红外吸收图谱
附图10是经甲醇结晶得到的盐酸盐结晶形态d的DSC图谱；
附图11是经90％甲醇结晶得到的盐酸盐结晶形态e的红外吸收图谱
附图12是经90％甲醇结晶得到的盐酸盐结晶形态e的DSC图谱；
具体实施方式
以下的实施例旨在阐述本发明而不是限制本发明。
实施例1 结晶形态a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于200ml无水乙醇中，快溶解时，加入5～10％的活性炭，回流脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内加热至50℃，加100ml丙酮，回流，再加入200ml石油醚(60～90℃)，回流5分钟，停止加热，冷却(不能移去热源，要慢慢地自然降温)，缓慢析晶(＞12h，当时室温为5～15℃，放置)，得产品85g，收率85％。
DSC：154.4℃，与附图3基本一致。
表1 自制品元素分析结果
| 检测元素 | C | H | N | Br | Cl |
| 计算值(％)实测值(％) | 49.9749.92 | 4.204.20 | 7.607.62 | 14.4514.42 | 6.416.40 |
| 误差(％) | 0.10 | -0.24 | -0.26 | 0.21 | 0.16 |
结晶形态a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约14.38、13.65、12.6、7.64、6.00、3.40处有特征峰。X-粉末衍射图谱(XRPD)与附图1基本一致。
(2)红外吸收图谱(IR)
其特征在于用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3421、3036、1695、1561、1443、1329、1243、1179、1129、1086、1043、948、849、792、756、691、626cm-1处有吸收峰。红外吸收图谱与附图2基本一致。
(3)溶解度研究
根据中国药典2005年版二部凡例七(2)规定测定结晶形态a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐在甲醇中易溶，乙醇中溶解，乙腈、丙酮、乙酸乙酯中不溶，氯仿、水中微溶。
(4)稳定性研究
结晶形态a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐尔分别经光照(4500Lx)、高温(T＝60)、高湿(RH92.5％)条件试验考察10天，试验结果表明含量无下降，有关物质、酸度、干燥失重、熔点均无明显变化，盐酸艾咪朵尔在此条件下稳定。
表2结晶形态a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐影响因素试验结果
| 试验条件 | 外观性状 | 有关物质 | 含量(％) |
| 0天光照(4500Lx)5天光照(4500Lx)10天高温(60℃)5天高温(60℃)10天高湿(RH92.5％)5天高湿(RH92.5％)10天 | 类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末 | 0.532.472.300.580.800.600.77 | 99.999.098.899.9100.0100.099.8 |
实施例2 结晶形态a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g加于200ml丙酮中，磁力搅拌，搅拌时间＞24h，过滤，得产品92g，收率92％。
结晶形态a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约14.38、12.73、7.66、6.00、3.42处有特征峰。X-粉末衍射图谱与4附图基本一致。
(2)红外吸收图谱
其特征在于用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3421、3048、2805、1695、1561、1470、1443、1329、1243、1182、1128、1087、1044、949、849、792、757、691、625cm-1处有吸收峰。红外吸收图谱与附图5基本一致。
DSC：155.9℃，与附图6基本一致。
实施例3结晶形态b的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于20ml无水乙醇中，加热(温度T＝30～35℃)，搅拌，持续回流(时间＞30～60min)，停止加热，冷却(不能移去热源，要慢慢地自然降温)，缓慢析晶(＞12h，温度T＝5～15℃)，放置，待结晶完全后，从溶液中分离得形态III的结晶56g，收率56％。
结晶形态b的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约16.57、12.23、11.23、8.27、7.66、6.11、5.61、5.21、5.10、4.67、4.47、4.35、4.18、3.82、3.45、3.34、3.30、2.35处有特征峰。X-粉末衍射图谱与7附图基本一致。
(2)红外吸收图谱
其特征在于用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3422、3135、2939、2848、1684、1575、1544、1494、1429、1378、1328、1287、1243、1191、1092、1041、948、841、795、754、690、641、621、467cm-1处有吸收峰。红外吸收图谱与附图8基本一致。
(3)用DSC吸热转变在约195.7℃，与附图9基本一致。
实施例4结晶形态c的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐100g溶于20ml的90％乙醇乙醇溶液中，加热(温度T＝30～35℃)，搅拌，持续回流(时间＞30～60min)，停止加热，冷却(不能移去热源，要慢慢地自然降温)，缓慢析晶(＞12h，温度T＝5～15℃，)，放置，待结晶完全后，从溶液中分离得形态IV的结晶56g，收率56％。
结晶形态c的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约11.07、3.69、3.60、3.49处有特征峰。X-粉末衍射图谱与10附图基本一致。
(2)红外吸收图谱
其特征在于用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1处有吸收峰。红外吸收图谱与附图11基本一致。
(3)用DSC吸热转变在约134.5℃，与附图12基本一致。
实施例5 结晶形态d的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于20ml的甲醇中，加热(温度T＝30～35℃)，搅拌，持续回流(时间＞30-60min)，停止加热，冷却(不能移去热源，要慢慢地自然降温)，缓慢析晶(＞12h，温度T＝5～15℃)，放置，待结晶完全后，从溶液中分离得形态IV的结晶62g，收率62％。
结晶形态d的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约11.07、3.69、3.60、3.49处有特征峰。X-粉末衍射图谱与13附图基本一致。
(2)红外吸收图谱
其特征在于用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1处有吸收峰。红外吸收图谱与附图14基本一致。
(3)用DSC吸热转变在约157.5℃，与附图15基本一致。
实施例6结晶形态e的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于20ml的90％甲醇中，加热(温度T＝30-35℃)，搅拌，持续回流(时间＞30-60min)，停止加热，冷却(不能移去热源，要慢慢地自然降温)，缓慢析晶(＞12h，温度T＝5-15℃，)，放置，待结晶完全后，从溶液中分离得形态IV的结晶55g，收率55％。
结晶形态e的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约11.07、3.69、3.60、3.49处有特征峰。X-粉末衍射图谱与16附图基本一致。
(2)红外吸收图谱
其特征在于用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3418、3149、1689、1569、1541、1500、1473、1429、1379、1328、1169、1129、1086、1040、947、846、794、756、692、638cm-1处有吸收峰。红外吸收图谱与附图17基本一致。
(3)用DSC吸热转变在约157.3℃，与附图18基本一致。。
实施例7 结晶形态a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐片剂的制备
处方：
晶型 100.0g 原料药
预胶化淀粉 65.0g 赋形剂
微晶纤维素 13.0g 崩解剂
交联聚乙烯吡咯烷酮 70.0g 崩解剂
硬脂酸镁 2.0g 润滑剂
5％PVP60％乙醇溶液 适量 粘合剂
共制1000片，含主药0.1g/片，片重250mg
工艺：将原料药、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁等分别干燥，粉碎，原料药过100目筛，辅料过100目筛备用；准确称取处方量的原料药、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，加5％PVP60％乙醇溶液制软材，过20目筛制成湿颗粒，于50℃烘箱烘干，再将处方量的硬脂酸镁加入，混匀，过20目筛整粒，测定颗粒主药含量，确定片重，压片机压片，得片芯，测定片重差异。质检，包装即得。
实施例8晶形态a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐体外药效学试验
以2.2.15细胞为乙型肝炎病毒载体，测定样品抑制乙型肝炎病毒进行DNA复制和产生HBsAg、HBeAg的能力。以2.2.15细胞种96孔培养板，36小时后按适当稀释度分别加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔，加药后96小时后分别更换不同稀释浓度样品的培养液，于加药后第8天分别收集细胞上清及2.2.15细胞，采用RIA法检测细胞上清中HBsAg、HBeAg的分泌量，点杂交的方法检测细胞中HBV-DNA复制程度，分别计算IC50(对病毒半数抑制浓度)及IS(选择指数)。
由实验结果表明，本品对2.2.15细胞的HBsAg分泌和HBV-DNA复制均有良好抑制作用。
实施例9 结晶形态a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐体内药效学试验
本实验在鸭乙型肝炎病毒感染鸭体内进行治疗试验，观察其是否抑制鸭乙型肝炎病毒。实验采用一日龄北京鸭静脉注射鸭乙型肝炎病毒，7天后开始给鸭口服制剂，剂量200mg/kg，1天2次，给药10天(Bid×10)，分别在给药前(T0)，给药后第5天(T5)和10天(T10)，及停药后3天(P3)取血，分离血清，观察药物对鸭的毒性和鸭血清鸭乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)的影响，并与拉米夫定比较。实验表明，盐酸艾米朵尔制剂200mg/kg组口服药后1天2次10天，无毒，配对分析和成组分析，给药后第5天(T5)和10天(10T)对鸭血清鸭乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)有显著性和非常显著性意义。拉米夫定对照组50mg/kg，口服1天2次，给药后第5天(T5)、10天(10T)有非常显著性效果，说明试验结果确实可信。
实施例10晶形态a的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐毒性研究
表3急性毒性研究试验结果
| 受试药品 | 试验动物 | 给药途径 | 溶剂 | 剂量 | 主要研究结果 |
| SY1-JT1 | 小鼠Beagle犬 | 灌胃给约静脉给约经口给约静脉给药 | 10％DMSO葡萄糖注射液 | 5000mg/kg110.2mg/kg | 均未出现死亡，静脉注射给约出现俯卧反应均未出现死亡，静脉注射给药出现俯卧反应 |
由实验结果表明，盐酸艾米朵尔药毒性作用小。
连续6个月口服给大鼠盐酸艾米朵尔制剂，给药剂量分别为1300mg/kg、650mg/kg和325mg/kg，经解剖，各项器官指标均未见明显毒副反应。连续9个月口服给Beagle犬盐酸艾米朵尔制剂，给药剂量分别为810mg/kg、270mg/kg和90mg/kg，中期检验中，各项器官指标也未见毒副反应。
实施例11晶形态f的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸盐一水合物的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于100ml乙醇∶丙酮(3∶4)中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶(＞12h，当时室温为15-20℃，放置)，得产品54.5g，收率54.5％。
结晶形态f的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸盐的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约12.36、11.25、10.30、8.79、6.32、3.14、3.05处有特征峰。其X-射线粉末衍射特征，与附图19基本一致。
(2)熔点在约158.3℃。
实施例12晶形态g的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸盐的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸盐粗品100g溶于100ml氯仿中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶(＞12h，室温为20℃，放置)，得产品48.9g，收率48.9％。
结晶形态g的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸盐的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约12.79、10.65、9.82、8.74、6.32处有特征峰。
(2)熔点在约163.2℃。
实施例13晶形态h的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸盐的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸盐粗品100g溶于100ml乙醇中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶(＞12h，当时室温为15 20℃，放置)，得产品61.34g，收率61.34％。
结晶形态h的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸盐的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约12.44、11.93、10.87、7.91、4.56、3.96、3.44处有特征峰。
(2)熔点在约175.5℃。
实施例14晶形态i的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐粗品100g溶于100ml二氯甲烷中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶(＞12h，室温为20℃，放置)，得产品38.4g，收率38.4％。
结晶形态i的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约12.54、11.16、9.38、9.14、6.54、6.22、4.18、2.08处有特征峰。
(2)熔点在约166.5℃。
实施例15晶形态j的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐粗品100g溶于100ml二氯甲烷∶甲醇(3∶2)中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析品(＞12h，室温为20℃，放置)，得产品41.2g，收率41.2％。
结晶形态j的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约10.63、10.05、9.83、9.12、8.07、7.99、3.14处有特征峰。
(2)熔点在约195.4℃。
实施例16晶形态k的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐粗品100g溶于100ml乙醇中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶(＞12h，室温为20℃，放置)，得产品67.06g，收率67.06％。
结晶形态k的1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约10.69、10.25、8.34、8.22、5.73、5.28、2.73处有特征峰。
(2)熔点在约187.4℃。
Claims (10)
1、化合物1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其药学上可接受的盐的结晶。
2、如权利要求1所述结晶，其药学上可接受的盐是1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯与酸生成的药学上可接受的盐。
3、如权利要求2所述结晶，其中所述的酸包括无机酸和有机酸，选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸。
4、如权利要求3所述的结晶，其药学上可接受盐是水合物或无水物。
5、如权利要求4所述的结晶，是如下化合物的结晶：
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐无水物、
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐一水合物、
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐二水合物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氢溴酸无水物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氢溴酸一水合物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氢溴酸二水合物，
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸无水物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸一水合物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸二水合物，
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸无水物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸一水合物
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸二水合物。
6、如权利要求4所述的结晶，是1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的多种结晶形式，选自：
丙酮中制备的结晶形态a
无水乙醇中制备的盐酸盐的结晶形态b
90％乙醇中制备的盐酸盐结晶形态c
甲醇中制备的盐酸盐结晶形态d
90％甲醇中制备的盐酸盐结晶形态e
乙醇∶丙酮＝3∶4中制备的硫酸盐一水合物结晶形态f
氯仿中制备的硫酸盐结晶形态g
乙醇中制备的硫酸盐结晶形态h
二氯甲烷中制备的磷酸盐结晶形态i
二氯甲烷∶甲醇＝3∶2中制备的磷酸盐结晶形态j
乙醇中制备的磷酸盐结晶形态k。
7、如权利要求6所述的结晶，其中
结晶形态a，物理特征表征为：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在14.38、12.73、7.66、6.00、3.42处有特征峰，
(2)红外吸收图谱
用KBr压片测得的红外吸收图谱在3421、3048、2805、1695、1561、1470、1443、1329、1243、1182、1128、1087、1044、949、849、792、757、691、625cm-1处有吸收峰，
DSC：155.9℃
结晶形态b的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在16.57、12.23、11.23、8.27、7.66、6.11、5.61、5.21、5.10、4.67、4.47、4.35、4.18、3.82、3.45、3.34、3.30、2.35处有特征峰，
(2)红外吸收图谱
用KBr压片测得的红外吸收图谱在3422、3135、2939、2848、1684、1575、1544、1494、1429、1378、1328、1287、1243、1191、1092、1041、948、841、795、754、690、641、621、467cm-1处有吸收峰，
(3)用DSC吸热转变在195.7℃
结晶形态c的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在11.07、3.69、3.60、3.49处有特征峰，
(2)红外吸收图谱
用KBr压片测得的红外吸收图谱在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1处有吸收峰，
(3)用DSC吸热转变在134.5℃
结晶形态d的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在11.07、3.69、3.60、3.49处有特征峰，
(2)红外吸收图谱
用KBr压片测得的红外吸收图谱在3427、3148、1691、1576、1429、1329、1198、1175、1086、1037、1014、938、760、690、639、474cm-1处有吸收峰，
(3)用DSC吸热转变在157.5℃
结晶形态e的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在11.07、3.69、3.60、3.49处有特征峰，
(2)红外吸收图谱
用KBr压片测得的红外吸收图谱在3418、3149、1689、1569、1541、1500、1473、1429、1379、1328、1169、1129、1086、1040、947、846、794、756、692、638cm-1处有吸收峰，
(3)用DSC吸热转变在157.3℃，
结晶形态f的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在12.36、11.25、10.30、8.79、6.32、3.14、3.05处有特征峰，
(2)熔点在158.3℃，
结晶形态g的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在12.79、10.65、9.82、8.74、6.32处有特征峰，
(2)熔点在163.2℃，
结晶形态h的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在12.44、11.93、10.87、7.91、4.56、3.96、3.44处有特征峰，
(2)熔点在175.5℃，
结晶形态i的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在12.54、11.16、9.38、9.14、6.54、6.22、4.18、2.08处有特征峰，
(2)熔点在166.5℃，
结晶形态j的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在10.63、10.05、9.83、9.12、8.07、7.99、3.14处有特征峰，
(2)熔点在195.4℃，
结晶形态k的物理特征表征：
(1)X-射线粉末衍射图谱
其特征在于用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在10.69、10.25、8.34、8.22、5.73、5.28、2.73处有特征峰，
(2)熔点在187.4℃。
8、权利要求1-7任何一项结晶的制备方法，是将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及其药学上可接受的盐和/或水合物溶入有机溶剂中，加热，搅拌，使之溶解，析晶，制得晶型物。
9、权利要求8所述的制备方法，其中所述的有机溶剂选自：乙醇∶丙酮∶石油醚(2∶1∶2)、乙醇、丙酮、90％乙醇、甲醇、90％甲醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙腈∶甲醇(9∶1)、二氯甲烷、氯仿、石油醚、吡啶、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMSO)。
10、如权利要求8的制备方法，其特征在于：
结晶形态a的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g加于200ml丙酮中，磁力搅拌，搅拌时间＞24h，过滤，得产品，
结晶形态b的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于20ml无水乙醇中，加热，搅拌，持续回流，停止加热，冷却，缓慢析晶，放置，待结晶完全后，从溶液中分离得结晶，
结晶形态c的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐100g溶于20ml的90％乙醇乙醇溶液中，加热，搅拌，持续回流，停止加热，冷却(不能移去热源，要慢慢地自然降温)，缓慢析晶，放置，待结晶完全后，从溶液中分离结晶，
结晶形态d的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于20ml的甲醇中，加热，搅拌，持续回流，停止加热，冷却，缓慢析晶，放置，待结晶完全后，从溶液中分离得结晶，
结晶形态e的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于20ml的90％甲醇中，加热，搅拌，持续回流，停止加热，冷却，缓慢析晶，放置，待结晶完全后，从溶液中分离得结晶，
结晶形态f的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)5-羟基-6-溴-1H-吲哚3-羧酸乙酯盐酸盐粗品100g溶于100ml乙醇∶丙酮＝3∶4中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶，得产品，
结晶形态g的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸盐粗品100g溶于100ml氯仿中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶，得产品，
结晶形态h的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯硫酸盐粗品100g溶于100ml乙醇中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶，得产品，
结晶形态i的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐粗品100g溶于100ml二氯甲烷中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶，得产品，
结晶形态j的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐粗品100g溶于100ml二氯甲烷∶甲醇＝3∶2中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶，得产品，
结晶形态k的制备
将1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐粗品100g溶于100ml乙醇中，快溶解时，加入5％的活性炭，回流煮沸脱色15分钟，趁热过滤，滤液转移至烧瓶内，冷却，室温慢慢自然降温，缓慢析晶，得产品。
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