CN101052373A - 针对口腔和咽腔炎症的含癸双辛胺啶的吮吸片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种锭剂，特别是基于焦糖，其适于局部治疗口腔和咽腔炎症。所述的锭剂含有癸双辛胺啶，优选以癸双辛胺啶二盐酸盐形式作为活性物质，使得在患者的口腔和咽腔中施用并吸入时在吸入过程中释放出治疗有效量的癸双辛胺啶，优选以癸双辛胺啶二盐酸盐。

Description

针对口腔和咽腔炎症的含癸双辛胺啶的吮吸片剂
本发明涉及一种吮吸用的固体剂型，特别是吮吸片剂形式的药物组合物，用于局部治疗口腔和咽腔炎症，其中该药物组合物含有治疗有效量的癸双辛胺啶(Octenidin)，特别是以癸双辛胺啶二盐酸盐形式。
此外本发明还涉及癸双辛胺啶，特别是以癸双辛胺啶二盐酸盐形式，用于局部治疗口腔和咽腔炎症或者用于制备一种用来局部治疗口腔和咽腔炎症的药物的用途。
口腔和咽腔炎症，即口腔和喉腔/咽腔区域发炎，经常作为感冒和轻度流感的伴随症状出现，但也作为独立的疾病出现。口腔和咽腔的这些发炎过程经常与使相关患者难受的疼痛症状有关。喉腔/咽腔的这种炎症的非限定实例是喉炎，特别是咽喉炎、喉头炎(喉炎)、咽粘膜炎(咽炎)和咽扁桃体炎(扁桃腺炎)。口腔区域的发炎，例如口腔炎、龈炎、口腔粘膜损伤等也属于口腔/咽腔炎症。上述疾病的具体细节例如可以参见Roche-Lexikon Medizin，第3版，1993，Urban &Schwarzenberg，München/Wien/Baltimore，以及Pschyrembel，Medizinisches Wrterbuch，第257版，1993，Nikol VerlagsgesellschaftmbH，Hamburg。因此，术语“口腔和咽腔炎症”在本发明范围内作很宽泛理解，包括会在口腔、咽部和喉腔区域出现的所有炎症。
口腔和咽腔炎症(取决于病症的严重程度)通常通过局部疗法治疗，加重情况下必要时额外地通过全身疗法进行治疗。在严重情况下服用全身性抗生素，而有利地和在较轻情况下，可能经常单独使用抗菌药和消炎药物(例如消炎药、起消炎作用的药物，局部抗生素等)以进行局部性对症治疗，例如可以以咽部洗剂、喷剂或吮吸片剂形式进行给药。
作为用于局部治疗口腔和咽腔发炎过程的活性物质，特别提及1-十六烷基氯化吡啶(国际通用名：“鲸蜡基氯化吡啶”(CPC))。在此是指具有杀细菌和杀真菌作用的季铵化合物，尤其是以吮吸片剂使用。该活性物质的缺点在于以下事实，当剂量较大和摄入过多时，会出现胃肠疼痛、呼吸困难以及增多的Methmoglobinbildung，特别是对儿重而言。
此外，作为用于口腔粘膜、喉粘膜和咽粘膜的局部抗菌药或杀菌药，还提及l，3-双(2-乙基己基)-六氢-5-甲基-5-吡啶胺(国际通用名：“海克替啶”)，其例如可以作为喷剂或者以洗液或漱口液形式施用。在较长时间使用和较强剂量下，这里也会出现胃肠疼痛，并且还引起味觉刺激。就不能简便地给出准确剂量这一点而言，喷剂或者洗液和漱口液的给药形式也是有缺陷的。而且洗液和漱口液还不能随时随地使用。此外，溶液还存在着活性物质可保存性较有限的缺点。
还可以使用天然来源的活性物质，这样比如所谓的黏液药材(Schleimdrog)或其提取物，例如冰岛衣(Lichen islandicus)。但是这种制剂不能总是提供希望的治疗效果。
因此，本发明的目的是提供一种药物组合物，该组合物适合于有效地局部治疗口腔和咽腔炎症(亦即喉腔/咽腔和口腔的炎症)，特别是至少尽可能避免或至少缓解现有技术的上述缺点。
本申请人现在令人惊讶地发现，通过配制基于癸双辛胺啶，特别是以癸双辛胺啶二盐酸盐形式，任选与至少一种适合于局部使用的局部麻醉剂一起的吮吸用固体剂型，特别是以吮吸片剂形式的药物制剂，可以解决上述问题。这样的药物组合物特别适合于制备吮吸片剂，优选基于硬焦糖，其能够局部用于口腔和咽腔炎症。
因此，本发明的主题是一种吮吸用固体剂型，特别是以吮吸片剂形式的药物组合物，用于局部治疗口腔和咽腔炎症，其中该组合物含有治疗有效量的癸双辛胺啶，优选以癸双辛胺啶二盐酸盐形式。这里的术语“局部治疗”作很宽泛理解，既包括预防性局部治疗，特别是为了对口腔和咽腔进行杀菌的目的，以及治疗性或治愈性局部治疗口腔和咽腔上述疾病的急性炎症情形。
本申请人现在令人惊讶地证实，癸双辛胺啶，特别是以癸双辛胺啶二盐酸盐形式，当以吮吸用固体剂型，特别是作为吮吸片剂，优选以所谓的硬焦糖形式如下这样施用时，特别适合于局部治疗口腔和咽腔炎症，即使得当吮吸用的固体剂型被患者在口腔和咽腔服用和吮吸时，在吮吸过程中释放治疗有效量的癸双辛胺啶，优选癸双辛胺啶二盐酸盐。
癸双辛胺啶二盐酸盐是起到杀菌作用的杀菌药1，1′-(1，10-癸二基)双[4-(辛基氨基)-吡啶-二氯化物或1，1′-亚癸基[(1，4-二氢-4-辛基亚氨基)吡啶]二氯化物C36H64N4Cl2的国际通用名。该化合物可以由以下结构式表示：
Figure A20058003692100071
不溶于水的癸双辛胺啶二盐酸盐属于季铵化合物，并且与这类化合物的其它物质例如苄菌铵和鲸蜡基吡啶氯化物不同，含有两个阳离子活性中心。克菌定具有类似结构。癸双辛胺啶二盐酸盐尤其被批准用于手术前的皮肤消毒，用于一次性伤口和缝合预防以及用于卫生性和外科用的手消毒。该作用快速出现并保持长久。
虽然该活性物质本身早在1977既已申请了专利(DE 27 08 331C2)，自那时起还公开了癸双辛胺啶的很多应用，并且在医学上也已付诸实施，但是癸双辛胺啶对局部治疗口腔和咽腔炎症的药物潜能迄今还没有完全认识清楚，因此尚未加以最佳应用。虽然存在众多市售产品将癸双辛胺啶用于伤口消毒的目的(参见Schülke & Mayr GmbH的市售产品Octenisept)，但这里大多使用水溶液、醇溶液或水-醇溶液形式的癸双辛胺啶。
因此迄今仍未清楚认识癸双辛胺啶在局部治疗口腔和咽腔炎症方面的药物作用潜能，特别是吮吸用的固体剂型。本申请人首先追溯该认识。这样，本申请人第一次以吮吸用固体盖伦制剂形式，特别是以吮吸片剂形式配制了活性物质癸双辛胺啶，因此，以此方式可以使用癸双辛胺啶，特别是癸双辛胺啶二盐酸盐的作用潜能，基于其杀细菌、杀真菌和杀病毒作用，以便用于局部治疗口腔和咽腔炎症。必须将此视为本发明的特殊贡献。
在本发明药物组合物中癸双辛胺啶，特别是癸双辛胺啶二盐酸盐的量可以在宽范围内变化。通常，癸双辛胺啶，特别是癸双辛胺啶二盐酸盐的量为0.01～5重量％，特别是0.025～3重量％，优选0.05～2.5重量％，基于本发明药物组合物计。但也可能偏离上述的量范围，特别是当根据应用情况是有利的或必要时。
本发明的药物组合物特别适合于暂时唯一地或辅助性治疗口腔和咽腔发炎，因为本发明的药物组合物起到消炎或减轻炎症的作用，并且以此方式也能起到有效减轻疼痛的作用。
术语“药物组合物”作很宽泛理解，包括各种类型可能的药物组合物或盖伦制剂，特别是药剂或药物本身，也可以是药品、顺势疗法剂等。
本发明药物组合物的治疗作用尚可通过向其中添加至少一种局部麻醉剂而进一步提高。局部麻醉剂在本发明药物组合物中的量可以在宽范围内变化。有利地，该量范围为0.01～5重量％，特别是0.05～4重量％，优选0.1～2.5重量％，特别优选0.2～0.6重量％，基于本发明药物组合物计。但是根据应用情况或取决于具体情况是有利的或必要时，也可以偏离上述的量范围。
就本发明使用的局部麻醉剂而言，原则上可以使用所有适合于局部应用的局部麻醉剂。
局部麻醉剂可逆性并限于局部地消除疼痛引起的敏感末端器官的激动性和敏感神经纤维的传导能力。结果，暂时消除疼痛敏感性，没有妨碍知觉。局部麻醉剂对感觉神经末梢的作用不是特定性的，不过，不同的易激动结构的敏感程度不同。例如，在常规剂量的局部麻醉剂情况下，运动功能没有下降，首要原因在于，运动神经纤维的直径比对“疼痛传导”重要的感觉神经纤维的直径更大。对于局部麻醉剂的更多细节，例如可以参见E.Mutschler等人“MutschlerArzneimittelwirkungen-Lehrbuch der Pharmakologie undToxikologie”，第8版，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbHStuttgart，2001，第267页及以后，和Rmpp ChemieLexikon，第10版，第3卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart/New York，1997，第2442页，词条：“局部麻醉剂”，以及其中分别参考的文献。
适合本发明的局部麻醉剂例如是基于有机酸酯或酰胺的局部麻醉剂。优先选择酯类型的局部麻醉剂。酯类型的局部麻醉剂的实例是苯佐卡因(Ethoform)、普鲁卡因和丁卡因。酰胺类型的局部麻醉剂特别是利多卡因、Etidocain、Pridocain、甲哌卡因、布比卡因、S-Ropivacain和Articain。
完全特别优选使用苯佐卡因作为本发明药物组合物中的局部麻醉剂。本申请人令人惊讶地发现，在本发明药物组合物范围内，苯佐卡因与癸双辛胺啶或癸双辛胺啶二盐酸盐一起发挥最佳作用。不应受特定理论的束缚，苯佐卡因(一种中性不可离子化的伯胺)特别优异的作用可能归因于，由苯佐卡因引起的对激动传导的阻断是基于正常的膜构造因苯佐卡因“贮存”在脂相中而瓦解，从而间接阻断钠通道，即，该作用机理与传统类型的其它局部麻醉剂(例如基于仲胺或叔胺)有所不同。该有所不同的作用机理就发炎的组织由于局部Lactatacidose而比正常组织具有更低的pH值而言是有意义的。仲胺或叔胺类型的传统局部麻醉剂当pH值为7.4和更小时在水相中大部分离子化，从而降低了渗透能力，并会出现作用丧失，这点与不可离子化的苯佐卡因不同。因此特别优选癸双辛胺啶，特别是癸双辛胺啶二盐酸盐与苯佐卡因的药物合剂。但癸双辛胺啶，特别是癸双辛胺啶二盐酸盐与其它局部麻醉剂(例如利多卡因)的组合也能发挥出有效的作用谱。
还任选有利的是，本发明的药物组合物除此之外还含有至少一种黏液药材和/或其提取物。在本发明范围内可以使用多种黏液药材或其提取物。本发明合适的黏液药材特别是可以选自冰岛衣(Lichenislandicus)、蜀葵(Althaea officinalis L.)、长叶车前(Plantago lanceolataL.)、锦葵(Malva sylvestris L.和M.neglecta WALLR.等)、Boxhornklee(Tri-gonella foenum-graecum L.)、色列普粉和Quitte(Cydonia oblongaMILL.)。本发明优选冰岛衣(Lichen islandicus)和/或蜀葵(Althaeaofficinalis L.)，或单独地或彼此组合。各种黏液药材或其提取物本身是技术人员充分熟悉的。关于黏液药材及其制剂、作用和应用的具体细节可以参见H.Wagner“Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihreInhaltsstoffe”，Gustav Fischer Verlag，Stuttgart/New York，1985，特别是第280页及以后。
就本发明任选使用的黏液药材而言，根据本发明，可以将其以药材本身形式，特别是以粉碎的或粉末化的植物部分或植物组成部分的形式，加入药物组合物中。另一种可能性是以提取物形式，特别是干燥提取物形式的黏液药材，其例如从药材的水性、醇性或水-醇性提取物出发而获得。与使用药材本身相比，使用黏液药材的提取物带来的决定性优点在于，可以使用高浓度的黏液药材，因此达到特别好的治疗作用。
就任选存在的一种或多种黏液药材和/或其提取物在本发明药物组合物中的量而言，该量可以在宽范围内变化。通常，一种或多种黏液药材和/或其提取物的量为0.1～25重量％，优选0.5～20重量％，特别优选1～10重量％，基于药物组合物计，即基于固体剂型计。但是根据应用情况任选是有利的或必要时，也可以偏离上述量数据。
除了上述活性物质和内含物外，本发明的药物组合物此外尚可含有其它活性物质和/或内含物，例如加工助剂、香料和芳香物、矫味剂、色素、增甜剂和甜化剂、酸化剂、稳定剂和/或抗菌药。这些其它活性物质和/或内含物的量可以在宽范围内变化；通常，该量范围为0.01～10重量％，特别是0.1～5重量％，基于本发明药物组合物计。但是任选必要时，也可以偏离上述量，特别是当根据应用情况是必要的时候。
通常，本发明的药物组合物含有在固体基质或物料中的活性物质和/或内含物。该活性物质和/或内含物也注入或贮存于基质中，因此被有效保护和均匀分布。
吮吸用的固体剂型以及活性物质和/或内含物注入在固体基质或物料中带来一系列优点：一方面，以此方式可以更好地计量活性物质和内含物，即，计量准确性得到改善。另一方面，由此改善了施用或摄入可行性，即，可以说，患者随处都可以摄入(例如旅行途中，在户外等)，因为无需混合特殊的制剂形式。此外，固体剂型带来的决定性优点在于，活性物质在固体制剂中通常比在溶液或悬浮液中贮存更稳定。此外还维持固体剂型在口腔和咽腔中一定的停留时间或停留间期，因此延续有效和受控性的治疗。最后，固体剂型特别是通过使活性物质内含物贮存在基质中能够与其它活性物质更好地组合，并使其均衡、均一地分布于基质中。
特别是所有类型的糖和/或所有类型的糖交换物都适合作为贮存活性物质和内含物用的基质或物料。适于本发明的糖的实例例如有蔗糖，葡萄糖，特别是右旋糖，和果糖，以及它们彼此间的混合物。适于本发明的糖交换物尤其选自糖醇。本发明优选的糖交换物选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇浆、乳糖醇、明串珠菌二糖、果糖低聚糖、葡聚糖和聚葡糖。
虽然糖和增甜剂一般被称为甜化剂，但与强烈味道的增甜剂不同，糖交换物工业上象蔗糖那样加以使用，即，其具有“身体”和生理学燃烧值(“营养性糖交换物”)。甜度宽范围内大致对应于蔗糖。与蔗糖相比，糖交换物的生理学优势在于不依赖胰岛素的代谢(例如对糖尿病人是有利的)，和部分减小生龋的作用。对于个别糖交换物(例如木糖醇)，描述了抗生龋的作用。
术语“糖醇”是由单糖通过羰基还原而形成的多羟基化合物的组别名称，其不是糖，但仍然有甜味，因此任选可以作为糖交换物使用。对于这些通常为晶体的、水溶性的多醇，根据分子中含有的羟基数而区分为所谓的丁糖醇、戊糖醇、己糖醇等。天然产生的糖醇例如是甘油、苏糖醇和刺藓糖醇、阿东糖醇(Ribit)、阿拉伯糖醇(以前：Lyxit)和木糖醇、卫矛糖醇(半乳糖醇)、甘露醇和山梨醇(Glucit)。
对于术语“糖”、“糖交换物”和“糖醇”进一步的细节例如可以参见Rmpp Chemie-Lexikon，第10版，第6卷，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart/New York，1999，第5096～5100页，词条：“糖”、“糖醇”和“糖交换物”。
基质或固体物料的量，特别是糖和/或糖交换物的量，可以在宽范围内变化。基质物料(即，糖和/或糖交换物)的量通常为70～99.95重量％，特别是80～99.95重量％，优选90～99重量％，特别优选93～99重量％，基于药物组合物计。但是根据应用情况或有关情况任选必要或有利时，也可以偏离上述量。
根据一种特别优选的实施方式，本发明的药物组合物或本发明的固体剂型作为吮吸片剂，特别是以硬焦糖形式存在。当本发明的固体剂型基于吮吸片剂形成时，这会导致当固体剂型在患者口腔和咽腔中给药和被吮吸时，该固体剂型在吮吸时释放治疗有效量的活性物质和/或内含物。
在吮吸片剂形式，特别是基于硬焦糖的本发明药物组合物的优选方案中，吮吸片剂的重量在宽范围内变化。通常，吮吸片剂的总重量为0.5～5g，优选1～4g。
根据一种特别优选的方案，本发明的药物组合物以吮吸片剂形式，特别是基于硬焦糖形成，其中，吮吸片剂的总重量为0.5～5g，特别是1～4g，并且每个吮吸片剂含有：
-癸双辛胺啶，特别是癸双辛胺啶二盐酸盐，其量为0.1～10mg，特别是0.25～7.5mg，优选0.5～5mg；
-任选至少一种局部麻醉剂，其量为1～55mg，特别是2.5～30mg，优选5～20mg；
-任选至少一种其它活性物质和/或内含物，选自加工助剂、香料和芳香物、矫味剂、增甜剂和甜化剂、酸化剂、稳定剂、抗菌药和/或色素，其量为5～500mg，特别是10～250mg，优选15～100mg；
-任选至少一种黏液药材和/或其提取物，其量为10～250mg，特别是30～150mg；
-其余：作为物料和/或基质的糖和/或糖交换物。
以本身已知方式制备本发明的药物组合物。对于与之相关的具体细节，还可以参考以下实施例。
在制备基于硬焦糖的吮吸片剂时，例如可以这样进行，首先称量活性物质和内含物，任选在粉碎后，然后混入事先加热的基于糖或糖代替物(例如异麦芽酮糖醇)的基底物质中，随后成型为吮吸片剂，之后进行冷却。这样的制备方法是技术人员本身熟知的。
硬焦糖的制备通常可以如下进行：在制备本发明的吮吸片剂，特别是硬焦糖形式时，首先将糖或糖代替物或糖交换物溶于水中，然后在一定温度下加热(例如在120～140℃的温度)，最后抽真空。然后可以向该加热的或热的物料中以固体或液体形式计量加入活性物质和内含物，即癸双辛胺啶以及任选其它的内含物，例如局部麻醉剂，黏液药材或其提取物，色素，香料，增甜剂等。在控制性冷却(例如在低于约75℃的温度下)后，可以将硬焦糖压制成希望的形状。如果希望，形状例如可以是圆的或多角形的。接下来可以控制性地将硬焦糖冷却到室温，并进行分类整理。可以将以此方式制得的硬焦糖个别包装入透明塑料套或小袋中，或者也可以一起包装成囊或袋中。
因此，本发明组合物总体上特别适合于预防性，例如治愈性局部治疗口腔和咽腔炎症，特别是也适于对口腔和咽腔进行杀菌，例如在喉腔疼痛、嘶哑、Katharren、感冒、咽喉炎、口腔和咽腔以及牙龈发炎情况下。本发明的药物组合物在适应征范围内不但对典型细菌例如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、化脓链球菌、假单胞菌aeruginosa、链球菌pneumoniae、链球菌mutans、链球菌sanguis和Haemophilus流感有效，而且对典型扁桃体炎病毒例如腺病毒和疱疹病毒有效。
本发明另一主题是以上所述的本发明药物组合物用于局部治疗口腔/咽腔炎症，或者制备用于局部治疗口腔/咽腔炎症以及对口腔和咽腔进行杀菌目的的药物的用途。关于本发明用途的具体细节可以参见本发明药物组合物的上述内容，它们相应适合于本发明的用途。
其它技术方案、改变和变化以及本发明的优点在技术人员阅读说明书情况下是可以容易想到和实现的，而不会脱离本发明的范畴。
以下实施例只用于说明本发明，但并非将本发明限于此。
实施例：
1.制备实施例：
制备基于硬焦糖的本发明吮吸片剂
制备不同的基于硬焦糖的本发明吮吸片剂。对于含糖型方案，例如可以使用蔗糖浆和/或葡萄糖浆，而对于无糖型方案，可以使用糖交换物，特别是糖醇例如麦芽糖醇(Maltitol)或异麦芽酮糖醇或Isomaltit(Palatinit)作为吮吸片剂基或硬焦糖基(基质)，其中在含糖型方案以及无糖型方案中都可以任选加入其它活性物质和/或内含物(例如局部麻醉剂、黏液药材或其提取物、加工助剂、香料和芳香物、矫味剂、增甜剂和甜化剂、酸化剂、稳定剂、抗菌药、色素等)。相应的活性物质和内含物包埋在基质中。吮吸片剂或硬焦糖的制备如下进行：
糖或糖代替物/糖交换物溶于水中，然后在120～140℃的温度下熬煮并抽真空。向这种热物料中以固体或液体形式计量加入活性物质(癸双辛胺啶二盐酸盐)以及任选的其它活性物质和/或内含物，如上所述。在控制性冷却到75℃以下的温度后，将硬焦糖压制成希望的形状，之后包装。
以此方式制备含有可变量内含物的本发明吮吸片剂的不同配方：
配方1：吮吸片剂，无糖型(异麦芽酮糖醇)
癸双辛胺啶二盐酸盐：         0.05-2.0重量％
异麦芽酮糖醇：               93.0-99.95重量％
酸化剂，色素，
增甜剂和香料：               0-5.0重量％
总和：                       1.000-4.000mg
配方2：吮吸片剂，无糖型(麦芽糖醇)
癸双辛胺啶二盐酸盐：         0.05-2.0重量％
麦芽糖醇：                   93.0-99.95重量％
酸化剂，色素，
增甜剂和香料：               0-5.0重量％
总和：                       1.000-4.000mg
配方3：吮吸片剂，无糖型(麦芽糖醇/异麦芽酮糖醇)
癸双辛胺啶二盐酸盐：              0.05-2.0重量％
麦芽糖醇/异麦芽酮糖醇1∶0.10-4：  93.0-99.95重量％(干燥物质)
酸化剂，色素，
增甜剂和香料：                    0-5.0量量％
总和：                            1.000-4.000mg
配方4：吮吸片剂，含糖型(蔗糖/葡萄糖浆)
癸双辛胺啶二盐酸盐：              0.05-2.0重量％
蔗糖/葡萄糖浆1∶0.5-4：           93.0-99.95重量％(干燥物质)
酸化剂，色素，
增甜剂和香料：                    0-5.0重量％
总和：                            1.000-4.000mg
2.证明药物活性
检验报告
根据DIN EN 1040，定量悬浮测试，用以测定杀细菌作用实施
杀细菌作用(稀释-中和)
样品识别
基于硬焦糖的癸双辛胺啶二盐酸盐吮吸片剂
检验条件
测试病原菌：Staphylococcus(S.)aureus ATCC 6538
            Escherichia(E.)coli ATCC 10536
            Streptococcus(Str.)pyogenes ATCC 12344
             假单胞菌(P.)aeruginosa ATCC 15442
             Streptococcus(Str.)pneumoniae ATCC 33400
             Streptococcus(Str.)mutans ATCC 25175
             Streptococcus(Str.)sanguis ATCC 10556
             Haemophilus(H.)流感ATCC 49247
产品外观：   橙红色吮吸片剂
样品处理：   在37℃下，在摇动水浴中，2.6g吮吸片剂溶于10ml
             人造唾液(见下面)中。
人造唾液：   根据82.10-1的检验溶液1，含有：
             NaHCO3，分析    4.2g
             NaCl，分析      0.5g
             K2CO3，分析     0.2g
             蒸馏水          1.000ml
             根据§35 LMBG，真实收集实验方法
检验温度：   20℃±1℃
作用时间：   15分钟±10秒
计数方法：   表面积方法
培育时间：   48小时，37℃±1℃
检验方法及其证实
方法：       稀释-中和
去活化组合： 3.0％ Tween 80+3.0％ Saponin+0.1％组氨酸+
             0.1％半胱氨酸在酪蛋白胨-大豆粉胨-肉汤中
检验结果：
参见下表1
结论：
用测试浓度为2.6g/10ml人造唾液，基于硬焦糖的本发明癸双辛胺啶二盐酸盐吮吸片剂在15分钟作用时间后，对测试病原菌E.Coli、P.aeruginosa、Str.mutans、Str.sanguis和H.流感达到按DIN EN 1040所要求的病原菌减少＞5.0log-级。
用测试浓度为2.6g/10ml人造唾液，本发明的癸双辛胺啶二盐酸盐吮吸片剂在15分钟作用时间后，对测试病原菌S.aureus、Str.pyogenes和Str.pneumoniae达到可达到的最大病原菌减少＞4.0log-级。
表1
  测试病原菌                       证实检验                测试
  细菌悬浮液   去活化组合的毒性对照   去活化的对照   细菌检验悬浮液   检验中和混合物的稀释量级   作用时间15分钟
  S.aureusATCC 6538   Vc：284Nv：2.8×103   Vc：200/216B＝2.1×102   Vc：-/-*C＝-*   Vc：284N：2.8×108   100   Vc：0/0
  Vc：276/296C＝2.9×102   10-1   Vc：0Na：＜1.5×103R：＞1.9×104＝＞4.28log
  Vc：300/352C＝3.3×102   10-2   Vc：0
  Vc：236/238C＝2.4×102   10-3   Vc：0
  E.coliATCC 10536   Vc：250Nv：2.5×103   Vc：308/268B＝2.9×107   Vc：214/246C＝2.3×102   Vc：250N：2.5×108   100   Vc：0/0Na：＜1.5×102R：＞1.7×105＝＞5.23log
  10-2   Vc：0
  10-3   Vc：0
  Str.pyogenesATCC 12344   Vc：236Nv：2.4×103   Vc：268/284B＝2.8×102   Vc：-/-*C＝-*   Vc：236N：2.4×108   100   Vc：0/0
  Vc：300/328C＝3.1×102   10-1   Vc：0Na：＜1.5×103R：＞1.6×104＝＞4.20log
  Vc：288/276C＝2.8×102   10-2   Vc：0
  Vc：272/244C＝2.6×102   10-3   Vc：0
  P.aeruginosaATCC 15442   Vc：200Nv：2.0×103   Vc：216/252B＝2.3×102   Vc：292/276C＝2.8×102   Vc：200N：2.0×108   100   Vc：0/0Na：＜1.5×102R：＞1.3×105＝＞5.11log
  10-2   Vc：0
  10-3   Vc：0
  Str.pneumoniaeATCC 33400   Vc：288Nv：2.9×103   Vc：284/348B＝3.2×102   Vc：48/76*C＝-*   Vc：288N：3.0×108   100   Vc：0/0
  Vc：200/226C＝2.1×102   10-1   Vc：0Na：＜1.5×102R：＞1.9×104＝＞4.28log
  Vc：232/272C＝2.5×102   10-2   Vc：0
  Vc：328/264C＝3.0×102   10-3   Vc：0
  Str.mutansATCC 25175   Vc：240Nv：2.4×103   Vc：284/292B＝2.9×102   Vc：252/246C＝2.5×102   Vc：240N：2.4×108   100   Vc：0/0Na：＜1.5×102R：＞1.6×105＝＞5.20log
  10-2   Vc：0
  10-3   Vc：0
  Str.sanguisATCC 10556   Vc：180Nv：1.8×103   Vc：210/222B＝2.2×102   Vc：204/250C＝2.3×102   Vc：180N：1.8×108   100   Vc：0/0Na：＜1.5×102R：＞1.2×105＝＞5.08log
  10-2   Vc：0
  10-3   Vc：0
  H.流感ATCC 49247   Vc：214Nv：2.1×103   Vc：160/172B＝1.7×102   Vc：186/180C＝1.8×102   Vc：214N：2.1×108   100   Vc：0/0Na：＜1.5×102R：＞1.4×105＝＞5.15log
  10-2   Vc：0
  10-3   Vc：0
对表1的解释：
Vc＝活病原菌数
N＝KBE数/ml细菌检验悬浮液
Nv＝KBE数/ml稀释的细菌检验悬浮液(＝细菌悬浮液)
Na＝检验混合物中每毫升的KBE数
B＝KBE平均数/ml细菌+去活化组合的混合物(对照毒性)
C＝KBE平均数/ml，用于稀释-中和的对照实验中(＝对照去活化)
*＝表明不足的去活化
R＝活病原菌数减少，
Figure A20058003692100171

Claims (25)

1.一种吮吸用固体剂型，特别是吮吸片剂的药物组合物，用于局部治疗口腔和咽腔炎症，其中该组合物含有治疗有效量的癸双辛胺啶。
2.根据权利要求1的药物组合物，含有癸双辛胺啶二盐酸盐形式的癸双辛胺啶。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，含有其量为0.01～5重量％，特别是0.025～3重量％，优选0.05～2.5重量％的癸双辛胺啶，特别是癸双辛胺啶二盐酸盐，基于该药物组合物计。
4.根据前述权利要求一项或多项的药物组合物，其还含有至少一种局部麻醉剂，特别是其量为0.01～5重量％，特别是0.05～4重量％，优选0.1～2.5重量％，特别优选0.2～0.6重量％，基于该药物组合物计。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述局部麻醉剂是基于有机酸酯或酰胺，优选酸酯的局部麻醉剂，和/或其中所述局部麻醉剂选自酯类型或酰胺类型，优选酯类型的局部麻醉剂。
6.根据权利要求4或5的药物组合物，其中所述局部麻醉剂选自苯佐卡因、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、Etidocain、Pridocain、甲哌卡因、布比卡因、S-Ropivacain和Articain，优选苯佐卡因。
7.根据权利要求4～6一项或多项的药物组合物，其中所述局部麻醉剂是苯佐卡因。
8.根据前述权利要求一项或多项的药物组合物，其还含有至少一种黏液药材和/或其提取物，特别是其量为0.1～25重量％，优选0.5～20重量％，特别优选1～10重量％，基于该药物组合物计。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述黏液药材以药材形式，特别是以粉碎或粉末化的植物部分或植物组成部分的形式加入。
10.根据权利要求8的药物组合物，其中所述黏液药材以提取物形式加入，特别是以干燥提取物形式。
11.根据权利要求8～10一项或多项的药物组合物，其中所述黏液药材选自冰岛衣(Lichen islandicus)、蜀葵(Althaea officinalis L.)、长叶车前(Plantago lanceolata L.)、锦葵(Malva sylvestris L.和M.neglectaWALLR等)、Boxhornklee(Trigonella foenum-graecum L.)、色列普粉和Quitte(Cydonia oblonga MILL.)。
12.根据前述权利要求一项或多项的药物组合物，其还含有其它活性物质和/或内含物，特别是选自加工助剂、香料和芳香物、矫味剂、增甜剂和甜化剂、酸化剂、稳定剂、抗菌药和/或色素。
13.根据权利要求12的药物组合物，含有其量总共为0.01～10重量％，优选0.1～5重量％的其它活性物质和/或内含物，基于该药物组合物计。
14.根据前述权利要求一项或多项的药物组合物，其含有在固体基质和/或物料中的活性物质和/或内含物。
15.根据前述权利要求一项或多项的药物组合物，其含有在基于糖和/或糖交换物的基质和/或物料中的活性物质和/或内含物。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述糖选自蔗糖，葡萄糖，特别是右旋糖，和果糖，和/或其中所述糖交换物选自糖醇和/或选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇浆、乳糖醇、明串珠菌二糖、果糖低聚糖、葡聚糖和聚葡糖。
17.根据权利要求15或16的药物组合物，其含有其量为70～99.95重量％，特别是80～99.95重量％，优选90～99重量％，特别优选93～99重量％的糖和/或糖交换物，基于该药物组合物计。
18.根据前述权利要求一项或多项的药物组合物，其中所述固体剂型是吮吸片剂，特别是硬焦糖形式，和/或其中所述固体剂型基于吮吸片剂形成，因此当该固体剂型在患者口腔和咽腔中给药和被吮吸时，该固体剂型在吮吸时释放治疗有效量的活性物质和/或内含物。
19.根据前述权利要求一项或多项的药物组合物，特别是用于局部治疗口腔和咽腔炎症，该组合物基于吮吸片剂，其中所述固体剂型含有癸双辛胺啶二盐酸盐，任选与至少一种局部麻醉剂，特别是苯佐卡因或利多卡因在一起。
20.根据前述权利要求一项或多项的药物组合物，其中所述药物组合物以吮吸片剂形式存在，该吮吸片剂特别是基于硬焦糖，其中所述吮吸片剂的总重量为0.5～5g，特别是1～4g，每个吮吸片剂含有：
-癸双辛胺啶，特别是癸双辛胺啶二盐酸盐，其量为0.1～10mg，特别是0.25～7.5mg，优选0.5～5mg；
-任选至少一种局部麻醉剂，其量为1～55mg，特别是2.5～30mg，优选5～20mg；
-任选至少一种其它活性物质和/或内含物，选自加工助剂、香料和芳香物、矫味剂、增甜剂和甜化剂、酸化剂、稳定剂、抗菌药和/或色素，其量为5～500mg，特别是10～250mg，优选15～100mg；
-任选至少一种黏液药材和/或其提取物，其量为10～250mg，特别是30～150mg；
-其余：作为物料和/或基质的糖和/或糖交换物。
21.癸双辛胺啶，特别是以癸双辛胺啶二盐酸盐形式的癸双辛胺啶的用途，用于局部治疗口腔和咽腔炎症，或者制备用于局部治疗口腔和咽腔炎症和/或对口腔和咽腔进行杀菌目的的药物的用途。
22.根据权利要求21的用途，其中癸双辛胺啶，特别是癸双辛胺啶二盐酸盐，作为药物组合物，以吮吸用固体剂型，特别是作为吮吸片剂，优选以硬焦糖形式进行施用。
23.根据权利要求22的用途，其中所述固体剂型，特别是吮吸片剂，当该固体剂型在患者口腔和咽腔中给药和被吮吸时，在吮吸时释放治疗有效量的活性物质和/或内含物。
24.根据权利要求21～23之一的用途，其中癸双辛胺啶，特别是癸双辛胺啶二盐酸盐，与至少一种局部麻醉剂组合地和/或与至少一种黏液药材和/或其提取物组合地进行使用。
25.根据权利要求21～24之一的用途，其中癸双辛胺啶，特别是癸双辛胺啶二盐酸盐，以每剂量单位，特别是每吮吸片剂含0.1～10mg，特别是0.25～7.5mg，优选0.5～5mg的剂量进行给药。
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