CN101008965A - 医用模拟系统和控制系统及生物虚拟试验系统和控制系统 - Google Patents

Abstract

一种医用模拟系统，包括：置换单元，用于置换前述生物模型表示的数个生物功能状态值中的至少部分值；模拟单元，根据反映被置换的值的生物模型生成置换后虚拟生物应答。

Description

医用模拟系统和控制系统及生物虚拟试验系统和控制系统

技术领域：

本发明涉及用于糖尿病等辅助治疗的医用模拟系统、该系统用控制系统、用于模仿诸如有关糖尿病试验等以生物为对象的试验的生物虚拟试验系统及其控制系统。

背景技术：

治病时一般除医生问诊外，还要对患者进行各种各样的检查。而且医生往往是根据患者的检查结果和临床观察等判断材料，凭借自己的经验和悟性选择治疗方法。

因此，如果计算机能提供对诊疗有用的信息的话，即可期望医生的诊疗更加切实有效。作为辅助诊疗的系统，如美国专利申请号分别为6,421,633与5,971,922记载，已有预测血糖值的系统。这些系统通过预测患者的血糖值变化，向医生提供预测血糖值来帮助诊疗。

在选择适当的治疗方法时，人们希望医生能适当掌握引发疾病各种症状的诱因的基本机理。只要能够适当掌握基本机理，就可进行改善其机理的治疗，从而可望得到更恰当的治疗。

比如糖尿病，“血糖值”被用作显示该疾病的轻重程度。然而，“血糖值”说到底不过是结果，对于诊疗来说，医生准确掌握导致这种结果的胰岛素分泌不足、末梢胰岛素抵抗、肝糖摄取减退、肝糖释放亢进等病理才是重要的。

而且，医生要进行彻底治疗，很希望掌握当消除了某一个病因后能预期多大程度的治疗效果。

而在象糖尿病这种疾病中，往往象胰岛素分泌不足和末梢胰岛素抵抗两因素同时显现一样，都是由许多因素组合而成的。如此同时出现多个因素，很难同时用药，故将病彻底治愈几乎是不可能的。此时，就需要医生判断对哪些病因进行治疗能收到更好的疗效。

另一方面，举胰岛素抵抗作为糖尿病因之一来说，胰岛素是使血糖下降的荷尔蒙，胰岛素抵抗性低(胰岛素敏感性高)的健康者只要末梢中的胰岛素充足，就可以抑制血糖升高。然而，如果存在胰岛素抵抗，则胰岛素对糖的利用的促进作用就会降低，即使末梢中有足够的胰岛素，血糖也会升高。因此，准确把握胰岛素抵抗对切实治疗糖尿病是很重要的。

作为胰岛素抵抗的评估法人们提出了许多方案，比如，根据空腹时血中胰岛素浓度来评估和根据胰岛素抵抗稳态模式评估法(HOMA-R)来评估等等，但是，两者都有当受检者合并胰岛素分泌不足时难对胰岛素抵抗进行评估的缺点，因此，只能当作简易评估方法使用。

作为胰岛素抵抗的严谨的评估方法，众所周知有血糖钳夹法。被称为正常血糖-高血浆胰岛素钳夹技术的血糖钳夹法如图35所示，在最初设定的时间(0～10分)内从生物体外向静脉注射3[mU/kg/min]的胰岛素后，再一边定量静脉注射1.5[mU/kg/min]的胰岛素，一边调整从生物体外注射的葡萄糖量，以使生物的血糖值保持在目标值(比如100mg/dl)。

当血糖值一定时，肝脏的糖代谢得到抑制，外部注射的葡萄糖大部分被末梢组织(主要是肌肉)吸收。即葡萄糖输注率(GIR：glucose infusion rate)可以看作是末梢组织的葡萄糖吸收率，因此，葡萄糖输注率可表示胰岛素抵抗性。

然而，血糖钳夹法对受检者的负担非常大，实际运用的很少，这是事实。即，如图35所示，在向受检者静脉点滴注射葡萄糖和胰岛素的同时，每隔几分钟就要取血检查血糖值的变化，反复数次。如果是根据前述空腹时血中胰岛素浓度评估和根据胰岛素抵抗稳态模式评估(HOMA-R)的话，仅一次取血即可，受检者的负担较轻，而血糖钳夹法需要打点滴和多次取血，受检者的负担很大。因此，实际治疗糖尿病时很难考虑胰岛素抵抗。

发明内容：

本发明的范围只由后附权利要求书所规定，在任何程度上都不受这一节发明内容的陈述所限。

本发明的第一部分涉及一种医用模拟系统，包括：

生物应答输入单元，用于接受表示生物应答的生物应答信息的输入；

生物模型生成单元，用于生成多个生物功能状态值以再现模仿生物应答的虚拟应答，以此生成模仿生物功能的生物模型；

置换单元，用于置换上述生物模型显示的数个生物功能状态值中的至少一部分值；及

模拟单元，根据置换值所反映的生物模型，生成置换后虚拟生物应答。

所述医用模拟系统，还包括：

显示所述置换后虚拟生物应答的显示部分。

所述医用模拟系统，其特征在于：所述置换单元可以将被置换的生物功能状态值置换为正常的生物应具有的值。

所述医用模拟系统，还包括：

显示数个所述生物功能状态值的生物功能状态值显示部分。

所述医用模拟系统，还包括：

从数个所述生物功能状态值中选择置换对象的选择部分。

所述医用模拟系统，其特征在于：所述显示部分可以在显示所述置换后虚拟生物应答的同时，显示置换生物功能状态值前的置换前生物应答。

所述医用模拟系统，其特征在于：作为置换前生物应答，所述显示部分可以显示置换所述生物应答输入单元接受的输入生物应答或生物功能状态值之前的生物模型所生成的虚拟生物应答。

所述医用模拟系统，其特征在于：所述显示部分通过表示生物应答时间上的变化的图表来显示该生物应答。

所述医用模拟系统，其特征在于：所述生物模型由包含关于生物功能的数个参数的数理模型构成，所述生物功能状态值为上述参数或用上述参数算出的值。

所述医用模拟系统，还包括：

判断辅助信息形成单元，根据所述置换后虚拟生物应答，形成帮助判断疗效的判断辅助信息。

所述医用模拟系统，其特征在于：所述判断辅助信息形成单元可以运用生物功能状态值置换方式不同的数个生物模型，根据模拟单元生成的各个置换后虚拟生物应答，生成判断辅助信息。

所述医用模拟系统，还包括：

显示所述判断辅助信息的判断辅助信息显示部分。

所述医用模拟系统，其特征在于：所述判断辅助信息显示部分可以显示表示疗效的图形。

本发明的第二部分涉及一种医用模拟系统用控制系统，包括：

输入控制系统，通过输入设备接受表示生物应答的生物应答信息的输入；

模型生成控制系统，用于生成多个生物功能状态值以再现模仿生物应答的虚拟应答，以此生成模仿生物功能的生物模型；

生物功能状态值置换系统，用于置换上述生物模型所示数个生物功能状态值中的至少一部分值；及

生物应答生成系统，根据反映了置换值的生物模型，生成置换后虚拟生物应答。

本发明的第三部分涉及一种生物虚拟试验系统，包括：

第一试验结果输入单元，用于接受对生物进行第一试验所得结果的输入；

生物模型生成单元，用于根据所输入的上述第一试验结果生成生物模型以进行不同于上述第一试验的第二试验；及

第二试验模拟单元，用上述生物模型进行上述第二试验的计算机模拟。

所述生物虚拟试验系统，其特征在于：在所述生成步骤，生成可再现模仿所输入第一试验结果的虚拟试验结果的生物模型。

所述生物虚拟试验系统，还包括：

生物模型修改单元，为进行第二试验，对上述可再现模仿所输入第一试验结果的虚拟试验结果的生物模型进行修改。

所述生物虚拟试验系统，其特征在于：

所述生物模型只要获得与在实际第二试验中从生物获取的输入值对应的虚拟输入，即可生成模仿实际第二试验中的生物应答的虚拟生物应答。

所述第二试验模拟单元可以向生成的上述生物模型提供所述虚拟输入，对所述第二试验进行计算机模拟。

所述生物虚拟试验系统，其特征在于：

所述第一试验和第二试验是关于同一种疾病的互不相同的试验。

所述生物虚拟试验系统，其特征在于：所述疾病是糖尿病。

所述生物虚拟试验系统，其特征在于：

所述第一试验是口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。

所述生物虚拟试验系统，其特征在于：

所述第二试验是血糖钳夹法。

所述生物虚拟试验系统，其特征在于：

所述生物模型可以输出给予胰岛素注射量和葡萄糖注射量时的生物血糖值变化，

所述第二试验模拟单元当向上述生物模型输入一定胰岛素注射量时，可以求出上述血糖值接近目标值的葡萄糖注射量。

所述生物虚拟试验系统，还包括：

胰岛素抵抗性判断单元，从所述第二试验模拟单元求出的葡萄糖注射量判断胰岛素抵抗性。

本发明的第四部分涉及一种生物虚拟试验系统用控制系统，包括：

输入控制系统，通过输入设备接受对生物第一试验的结果的输入；

生物模型生成系统，根据所输入的上述第一试验结果生成生物模型以进行不同于上述第一试验的第二试验；

模拟系统，用上述生物模型进行上述第二试验的计算机模拟。

附图说明：

图1为医用模拟系统的系统结构图；

图2为服务器硬件结构框图；

图3为生物模型整体结构图；

图4为生物模型的胰脏模型结构图；

图5为生物模型的肝脏模型结构图；

图6为生物模型的胰岛素动态模型结构图；

图7为生物模型的末梢组织模型结构图；

图8为显示系统全部处理过程的流程图；

图9为实际口服葡萄糖耐量试验(OGTT)时系列数据的显示画面一例的模式图；

图10为获得生物模型参数组过程的流程图；

图11为模板数据库图。

图12(a)为显示血糖值模板数据的图形；

图12(b)为显示胰岛素浓度模板数据的图形；

图13为输入的OGTT数据及置换前虚拟生物应答显示画面一例的模式图；

图14为置换前参数组等显示画面一例的模式图；

图15为进行BETA置换时置换前后的生物应答显示画面一例的模式图；

图16为进行KP置换时置换前后的生物应答显示画面一例的模式图；

图17为病因占有率的圆形图一例的模式图；

图18为实际口服葡萄糖耐量试验(OGTT)时系列数据的显示画面另一例的模式图；

图19为输入的OGTT数据及置换前虚拟生物应答显示画面另一例的模式图；

图20为置换前参数组等显示画面另一例的模式图；

图21为进行BETA置换时置换前后的生物应答显示画面另一例的模式图；

图22为进行KP置换时置换前后的生物应答显示画面另一例的模式图；

图23为病因占有率的圆形图另一例的模式图；

图24为实施方式2的生物模型肝脏模型结构的框图；

图25为实施方式2的生物模型末梢组织模型结构的框图；

图26为实施方式2的模拟血糖钳夹技术处理顺序的流程图；

图27为参数组生成处理顺序的流程图；

图28(a)为血糖值的实际口服葡萄糖耐量试验(OGTT)时系列数据图；

图28(b)为血中胰岛素浓度的实际口服葡萄糖耐量试验(OGTT)时系列数据图；

图29为模板数据库的结构图；

图30(a)为血糖值的模板数据图；

图30(b)为胰岛素浓度的模板数据图；

图31(a)显示了对于模板T1OGTT时系列数据的血糖值误差总和；

图31(b)显示了对于模板T1OGTT时系列数据的胰岛素浓度误差总和；

图32显示了各葡萄糖输注率(GIR)的虚拟血糖钳夹技术处理结果(血糖值变化)；

图33显示了根据葡萄糖输注率推测值采用虚拟血糖钳夹技术处理结果(血糖值变化)；

图34显示了根据葡萄糖输注率推测值采用虚拟血糖钳夹技术处理结果(胰岛素变化)；

图35为血糖钳夹法的说明图；

图36(a)显示了受检者A的模拟OGTT的血糖值变动结果；

图36(b)显示了受检者A的模拟OGTT的胰岛素变动结果；

图37(a)显示了受检者A的虚拟血糖钳夹技术处理的血糖值变动结果；

图37(b)显示了受检者A的虚拟血糖钳夹技术处理的胰岛素值变动结果；

图38(a)显示了受检者B的模拟OGTT的血糖值变动结果；

图38(b)显示了受检者B的模拟OGTT的胰岛素变动结果；

图39(a)显示了受检者B的虚拟血糖钳夹技术处理的血糖值变动结果；

图39(b)显示了受检者B的虚拟血糖钳夹技术处理的胰岛素值变动结果；

图40(a)显示了受检者C的模拟OGTT的血糖值变动结果；

图40(b)显示了受检者C的模拟OGTT的胰岛素变动结果；

图41(a)显示了受检者C的虚拟血糖钳夹技术处理的血糖值变动结果；

图41(b)显示了受检者C的虚拟血糖钳夹技术处理的胰岛素值变动结果。

具体实施方式：

以下参照附图说明医用模拟系统的实施方式。

(第1实施方式)

[系统整体结构]

图1显示了在以医用模拟系统SS为服务器客户端系统情况下的系统结构图。

此系统SS由具有WEB服务器S1功能的服务器S和通过网络与服务器S连接的客户终端C组成。客户终端C由医生等用户使用。上述客户终端C有WEB浏览器C1。此WEB浏览器C1具有系统SS的用户接口的功能，用户在WEB浏览器C1上可以进行输入和必要的操作。WEB浏览器C1显示服务器S生成并输送的画面。

服务器S具备接受客户终端C从WEB浏览器C1访问的WEB服务器S1的功能。服务器S还搭载有计算机可执行的用户接口程序S2，以生成在WEB浏览器C1显示的用户接口画面。此用户接口程序S2能够生成显示于WEB浏览器C1的画面，输送到客户终端C，或从客户终端C接受在WEB浏览器C1上输入的信息。客户终端C还可以从服务器S下载用于生成显示于WEB浏览器C1的部分或全部画面的Java(注册商标)小应用程序(Java Applet)等程序，生成部分或全部画面，并将画面显示在WEB浏览器C1上。

服务器S还搭载有计算机可执行的病理模拟程序S3。此病理模拟程序S3如后所述，功能为根据生物模型进行有关疾病的模拟。服务器S建有含患者的检查结果等各种数据的数据库S4，通过系统SS输入的数据和系统生成的数据等数据均保存在此数据库S4。

如上所述，服务器S具有WEB服务器的功能、接口(画面)生成功能和病理模拟器的功能。图1作为医用模拟系统的结构例示了与网络连接的服务器客户端系统，也可以在一台计算机上组成本系统。

图2为上述服务器S的硬件结构框图。上述服务器S的构成为，主要由主机S110、显示器S120和输入设备S130组成的计算机。主机S110主要由CPUS110a、ROM(只读存储器)S110b、RAM(随机存储器)S110c、硬盘S110d、可读设备S110e、输出入接口S110f和图像输出接口S110h构成，CPUS110a、ROMS110b、RAMS110c、硬盘S110d、可读设备S110e、输出入接口S110f和图像输出接口S110h由总线S110i连接，可进行数据通信。

CPUS110a可执行ROMS110b中存储的计算机程序和RAMS110c装载的计算机程序。通过该CPUS110a执行上述程序S2、S3等应用程序140a，即可实现后述各功能模块，从而使计算机发挥系统SS功能。

ROMS110b由掩模可编程序的只读存储器(MASKROM)、PROM、EPROM、EEPROM等构成，存储CPUS110a执行的计算机程序和用于执行这些程序的数据等。

RAMS110c由SRAM或DRAM等构成。RAMS110c用于读取存储在ROMS110b和硬盘S110d中的计算机程序。并在执行这些计算机程序时作为CPUS110a的运行空间来利用。

硬盘S110d装有操作系统和应用程序等让CPUS110a执行的各种计算机程序及执行该计算机程序所用的数据。程序S2、S3也装入此硬盘S110d。

可读设备110Se由软盘驱动器、CD-ROM驱动器或DVD-ROM驱动器等构成，可读取携带式存储媒介S140上存储的计算机程序或数据。携带式存储媒介S140存有使计算机发挥本发明系统功能的应用程序S140a(S2，S3)，计算机可从携带式存储媒介S140读取有关本发明的应用程序S140a，将该应用程序S140a装入硬盘S110d。

上述应用程序S140a不仅由携带式存储媒介S140提供，还可由通过电气通信线路(不分有线无线)与计算机进行可通信连接的外部设备通过上述电气通信线路提供。比如：上述应用程序存储在因特网上的提供应用程序的服务器计算机硬盘内，因此，可访问此服务器计算机，下载该计算机程序，装入硬盘S110d。

硬盘S110d装有提供诸如美国微软公司制造销售的Windows(注册商标)等图形用户界面环境的操作系统。在以下说明中，与本实施方式相关的应用程序S140a(S2，S3)均在该操作系统上运行。

输出入接口S110f由诸如USB、IEEE1394、RS-232C等串行接口、SCSI、IDE、IEEE1284等并行接口和D/A转换器、A/D转换器等模拟接口等组成。输出入接口S110f连接有键盘和鼠标等输入设备S130，用户使用该输入设备S130可向计算机输入数据。

图像输出接口S110h与由LCD或CRT等构成的显示器S120连接，根据CPUS110a提供的图像数据向显示器S120输出图像信号，显示器S120根据输入的图像信号显示图像(画面)。

上述客户终端C的硬盘结构也与上述服务器S的硬盘结构大致相同。

[模拟系统中的生物模型]

图3的框图显示了在本发明系统SS的病理模拟程序S3使用的生物模型的一例的整体结构。此生物模型特别模拟了与糖尿病有关的生物器官，由胰脏模块1、肝脏模块2、胰岛素动态模块3及末梢组织模块4组成。

各模块1、2、3、4分别有各自的输出和输入。即，胰脏模块1以血中葡萄糖浓度6为输入，以胰岛素分泌速度7为输出。肝脏模块2以从消化道吸收葡萄糖5、血中葡萄糖浓度6和胰岛素分泌速度7为输入，以净葡萄糖释放8和通过肝脏后的胰岛素9为输出。胰岛素动态模块3以通过肝脏后胰岛素9为输入，以末梢组织中的胰岛素浓度10为输出。末梢组织模块4以净葡萄糖释放8和末梢组织中的胰岛素浓度10为输入，以血中葡萄糖浓度6为输出。

吸收葡萄糖5为生物模型外部提供的数据。在本实施方式中，有关吸收葡萄糖的数据，根据输入的检查数据(生物应答)种类，预先存储一定的值。各功能块1～4通过服务器2的CPU执行模拟程序来实现。

下面就上述例案中的各模块进行详细说明。另，FGB和Ws分别表示空腹时血糖值(FGB＝BG(0))和估计体重，DVg和DVi分别表示对葡萄糖的分布容量体积和对胰岛素的分布容量体积。

[生物模型的胰脏模块]

胰脏模块1的输出入关系可以用以下微分方程式(1)来表述。也可用与微分方程式(1)同等的图3所示框图表达。

微分方程式(1)：

dY/dt＝-α{Y(t)-β(BG(t)-h)}

(但是，BG(t)＞h)

＝-αY(t)(但是，BG(t)＜＝h)

dX/dt＝-M·X(t)+ Y(t)

SR(t)＝M·X(t)

变量：

BG(t)：血糖值

X(t)：胰脏可分泌的胰岛素总量

Y(t)：针对葡萄糖刺激，X(t)重新提供的胰岛素供应速度

SR(t)：胰脏分泌胰岛素的速度

参数：

h：可刺激胰岛素供应的葡萄糖浓度的阈值

α：对葡萄糖刺激的反应性

β：对葡萄糖刺激的敏感性

M：每个单位浓度的分泌速度

在此，图3中向胰脏模块1输入的血糖值6与BG(t)对应，作为输出数据的胰岛素分泌速度7与SR(t)对应。

在图4的框图中，6为血糖值BG(t)、7为胰脏的胰岛素分泌速度SR(t)、12为可刺激胰岛素供应的葡萄糖浓度的阈值h、13为对葡萄糖刺激的敏感性β、14为对葡萄糖刺激的反应性α、15为积分要素、16为针对葡萄糖刺激，重新提供的胰岛素供应速度Y(t)、17为积分要素、18为胰脏可分泌的胰岛素总量X(t)、19为每个单位浓度的分泌速度M。

[生物模型的肝脏模块]

肝脏模块2的输出入关系可用以下微分方程式(2)表述。也可用与微分方程式(2)对等的图4所示框图表达。

微分方程式(2)：

dI4(t)/dt＝α2{-A3I4(t)+(1-A7)·SR(t)}

Goff(FGB)＝f1(但FGB＜f3)

         ＝f1+f2·(FGB-f3)

(但FGB＞＝f3)

Func1(FGB)＝f4-f5·(FGB-f6)

Func2(FGB)＝f7/FGB

b1(I4(t))＝f8{1+f9·I4(t)}

HGU(t)＝r·Func1(FGB)·b1(I4(t))·RG(t)+(1-r)·Kh·BG(t)·I4(t)(但HGU(t)＞＝0)

HGP(t)＝I4off·Func2(FGB)·b2+Goff(FGB)-I4(t)·Func2(FGB)·b2(但HGP(t)＞＝0)

SGO(t)＝RG(t)+HGP(t)-HGU(t)

SRpost(t)＝A7SR(t)

变量：

BG(t)：血糖值

SR(t)：胰脏的胰岛素分泌速度

SRpost(t)：通过肝脏后的胰岛素

RG(t)：从消化道吸收葡萄糖

HGP(t)：肝糖排出

HGU(t)：肝糖摄入

SGO(t)：肝脏排出的净葡萄糖

I4(t)：肝胰岛素浓度

参数：

Kh：每个单位胰岛素、单位葡萄糖在肝脏中的胰岛素依赖型葡萄糖摄取速度

A7：肝脏中的胰岛素摄入率

Goff：对于基础代谢的葡萄糖释放速度

b2：关于肝糖释放抑制率的调整项

r：对非胰岛素依赖型肝糖摄入的分配率

α2：对胰岛素刺激的反应性

I4off：肝糖释放得到抑制的胰岛素浓度阈值

函数：

Goff(FGB)：对于基础代谢葡萄糖释放速度

Func1(FGB)：对于来自消化道的葡萄糖刺激的肝糖摄取率

Func2(FGB)：对于胰岛素刺激的肝糖释放抑制率

f1～f9：在表达上述三要素时使用的常数

b1(I4(t))：关于肝糖摄取率的调整项

在此，作为对图3中肝脏模块的输入值从消化道吸收的葡萄糖5对应RG(t)、血糖值6对应BG(t)、胰岛素分泌速度7对应SR(t)，作为输出值的净葡萄糖释放8与SGO(t)、通过肝脏后的胰岛素9与SRpost(t)对应。

在图5的框图中，5表示从消化道吸收的葡萄糖RG(t)、6表示血糖值BG(t)、7表示胰脏的胰岛素分泌速度SR(t)、8表示来自肝脏的净葡萄糖SGO(t)、9为通过肝脏后的胰岛素SRpost(t)、24为肝脏的胰岛素通过率(1-A7)、25为对胰岛素的反应性α2、26为通过肝脏后的胰岛素分配速度A3、27为积分要素、28为肝胰岛素浓度I4(t)、29为胰岛素依赖型肝糖摄取分配率(1-r)、30为单位胰岛素和单位葡萄糖在肝脏中的胰岛素依赖型葡萄糖摄取速度Kh、31为非胰岛素依赖型肝糖摄取分配率r、32为对来自消化道的葡萄糖刺激肝糖的摄取率Func1(FGB)、33为关于肝糖摄取率的调整项b1(I4(t))、34为肝糖摄入HGU(t)、35为肝糖释放得到抑制的胰岛素浓度阈值I4off、36为对于胰岛素刺激肝糖释放抑制率Func2(FGB)、37为关于肝糖释放抑制率调整项b2、38为对基础代谢葡萄糖释放速度、39为肝糖释放HGP(t)、40表示肝脏中胰岛素的摄取率A7。

[生物模型的胰岛素动态模块]

胰岛素动态分泌的输出入关系可用以下微分方程式(3)表述。也可用与微分方程式(3)同等的图5所示框图表达。

微分方程式(3)：

dI1(t)/dt＝-A3I1(t)+A5I2(t)+A4I3(t)+SRpost(t)

dI2(t)/dt＝A6I1(t)-A5I2(t)

dI3(t)/dt＝A2I1(t)-A1I3(t)

变量：

SRpost(t)：通过肝脏后的胰岛素

I1(t)：血中胰岛素浓度

I2(t)：非胰岛素依赖型组织中的胰岛素浓度

I3(t)：末梢组织中的胰岛素浓度

参数：

A1：末梢组织中的胰岛素消失速度

A2：末梢组织中的胰岛素分配率

A3：通过肝脏后的胰岛素分配速度

A4：通过末梢组织后的胰岛素流出速度

A5：在非胰岛素依赖型组织中的胰岛素消失速度

A6：针对非胰岛素依赖型组织的胰岛素分配率

在此，通过肝脏后的胰岛素9作为图2中胰岛素动态模块的输入值与SRpost(t)对应，输出值末梢组织中的胰岛素浓度10与I3(t)对应。

在图6的框图中，9表示通过肝脏后的胰岛素SRpost(t)、10表示末梢组织中的胰岛素浓度I3(t)、50表示积分要素、51为通过肝脏后的胰岛素分配速度A3、52为血中胰岛素浓度I1(t)、53为对末梢组织的胰岛素分配率A2、54为积分要素、55为末梢组织中的胰岛素消失速度A1、56通过末梢组织后的胰岛素流出速度A4、57为针对非胰岛素依赖型组织的胰岛素分配率A6、58为积分要素、59为非胰岛素依赖型组织中的胰岛素浓I2(t)、60表示在非胰岛素依赖型组织中的胰岛素消失速度A5。

[生物模型的末梢组织模块]

末梢组织模块4的输出入关系可用以下微分方程式(4)表述。也可用与微分方程式(4)对等的图6所示框图表达。

微分方程式(4)：

dBG′/dt＝SGO(t)-u*Goff(FGB)-Kb(BG′(t)-FBG′)-Kp·I3(t)·BG′(t)

变量：

BG′(t)：血糖值

(但BG[mg/dl]、BG′[mg/kg])

SGO(t)：来自肝脏的净葡萄糖

I3(t)：末梢组织中的胰岛素浓度

FBG′：空腹时血糖(但FBG′＝BG(0))

参数：

Kb：在末梢组织中非胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度

Kp：每单位胰岛素和单位葡萄糖在末梢组织中胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度

u：在对于基础代谢的葡萄糖排出速度中，

非胰岛素依赖型葡萄糖对于基础代谢的消耗所占比例

函数：

Goff(FGB)：对于基础代谢葡萄糖的释放速度

f1～f3：在表达Goff时所用的常数

在此，末梢组织中的胰岛素浓度10作为图3中末梢组织模块的输入值与I3(t)对应，来自肝脏的净葡萄糖8与SGO(t)对应，作为输出的血糖值6与BG(t)对应。

在图7的框图中，6代表血糖值BG(t)、8为来自肝脏的净葡萄糖SGO(t)、10为末梢组织中的胰岛素浓度I3(t)、70为对于基础代谢的非胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度u*Goff(FGB)、71为积分要素、72为在末梢组织中非胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度Kb、73为每单位胰岛素和单位葡萄糖在末梢组织中的胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度Kp、74表示单位变换常数Ws/DVg。

如图3所示，构成本系统的各模块之间的输出输入相互连接，因此，只要给予从消化道吸收的葡萄糖5，就可以根据算式计算、模拟血糖值和胰岛素浓度的时系列变化。

本系统的微分方程式计算可以使用诸如E-Cell(庆应义塾大学公开的软件)和MatLab(The Math Works，Inc产品)，也可以使用其他计算系统。

[整体处理步骤]

图8显示出本系统SS直至生成并显示给医生判断疗效提供帮助的判断辅助信息的全部处理顺序步骤。图8的处理大致分为；生物应答输入处理STP1、置换前处理STP2、置换处理STP3、置换后处理STP4、判断辅助信息形成处理STP5。图8的处理依靠计算机执行用户接口程序S2或病理模拟程序S3来实现。

[生物应答输入处理STP1]

首先输入OGTT(Oral Glucose Tolerance Test；口服葡萄糖耐量试验)时系列数据作为生物应答信息(实测临床数据)。OGTT时系列数据是对要用生物模型模仿的患者实际进行OGTT检测(口服一定量的葡萄糖，测定血糖值和血中胰岛素浓度在时间上的变化)的结果，本系统从客户端C接受输入，作为实际生物应答(实际检测值)。在此，作为OGTT时系列数据，输入血糖值数据和胰岛素浓度数据。输入到客户端C的生物应答信息被送到服务器S，服务器S接受该信息。如此，服务器S具有作为生物应答输入设备的功能。生物应答输入处理也可以由系统外的其他计算机将生物应答信息输送到系统SS来完成。

图9例示了输入的血糖值和胰岛素浓度的实测值(时间上的变化)在图上显示的画面。这个图9的画面可在客户端C(必要的话也可在服务器S)显示。图9的血糖值数据是与图3～图7所示生物模型中输出项目之一的血糖值BG(t)在时间上的变化所对应的实测数据。图9的胰岛素浓度数据是与图3～图7所示生物模型中输出项目之一的血中胰岛素浓度I1(t)在时间上的变化所对应的实测数据。

[置换前处理STP2]

接着，作为置换前处理进行生物模型的参数组获取处理步骤STP2-1、病理模拟处理步骤STP2-2和显示处理步骤STP2-3。

[生物模型的参数组获取处理(生物功能状态值生成处理)STP2-1]

要用图3～图7所示上述生物模型模仿各个患者的生物器官，就要生成具有对应于各个患者的特性的生物模型。具体而言，就是要根据各个患者确定生物模型的参数和变量的初始值，再将确定的参数和初始值适用于生物模型，生成对应于各个患者的生物模型(另，以下如果没有特别区别，被生成的参数中也包含变量的初始值)。

因此，本系统SS的服务器S具有以下功能：作为生物模型的一组内部参数，求出内部参数组(以下有时简单地称其为“参数组”)，并生成反映所得参数组的生物模型。此功能通过病理模拟程序S3来实现。将生物模型生成单元生成的参数组提供给上述生物模型，生物模型演算单元即可模仿生物器官的功能，输出模仿实际生物应答(检查结果)的虚拟应答。

以下根据患者(生物)的实际检查结果(生物应答)详细说明生成一组参数(生物功能状态值)以形成模仿该患者生物器官的生物模型的参数组获取处理过程。

[模板匹配STP2-1-1]

如图10所示，本系统SS将进行所输入的OGTT时系列数据与模板数据库DB1的模板匹配。模板数据库DB1是包含在服务器S的数据库S4中的一个。

模板数据库DB1如图11所示，预先收录了作为模板的生物模型的参照用输出值T1、T2、··和产生该参照用输出值的参数组PS#01、PS#02··成对组成的数组数据。要组成参照用输出值与参数组的组对，只要给任意一个参照用输出值分配适当参数组或反过来选择任意参数组时用生物模拟系统求出生物模型的输出值即可。

图12(a)和图12(b)显示了模板(参照用输出值)T1的一例。图12(a)是作为模板的血糖值数据，为与图3～图7所示生物模型的输出项之一的血糖值BG(t)的时间上的变化相对应的参照用时系列数据。图12(b)是作为模板的血中胰岛素浓度动态数据，是与图3～图7所示生物模型输出项之一的血中胰岛素浓度I1(t)的时间上的变化相对应的参照用时系列数据。

系统SS演算上述模板数据库DB1的各参照用时系列数据与OGTT时系列数据的近似度。近似度通过求误差总和获得。误差总和由下列式子求得。

误差总和＝α∑|BG(0)-BGt(0)|+β∑|PI(0)-PIt(0)|

+α∑|BG(1)-BGt(1)|+β∑|PI(1)-PIt(1)|

+α∑|BG(2)-BGt(2)|+β∑|PI(2)-PIt(2)|

+···

＝α{∑|BG(t)-BGt(t)|}+β{∑|PI(t)-PIt(t)|}

在此，

BG：输入数据的血糖值[mg/dl]

PI：输入数据的血中胰岛素浓度[μU/ml]

BGt：模板的血糖值[mg/dl]

PIt：模板血中胰岛素浓度[μU/ml]

t：时间[分]

另，α和β为用于标准化的系数，

α＝1/Average{∑BG(t)}

β＝1/Average{∑PI(t)}

格式化的Average指相对于模板数据库DB1内收存的全部模板的平均值。

误差总和越小，模板和OGTT时系列数据就越类似。可以说类似于OGTT时系列数据的模板参数组充分表现了生物功能的状态。因此，CPUS110a就模板数据库DB1中的各模板求出误差总和，决定误差总和(近似率)最小的模板即最近似于OGTT时系列数据的模板。

[获取参数组处理STP2-1-2]

系统SS从模板数据库DB1中获取与在步骤STP2-2-1确定的模板相对应的参数组。以下将获取的参数组称为“置换前参数组”，将组成置换前参数组的各个参数称为“置换前参数”。

生成参数组(生物模型)的方法不仅限于上述模板匹配。比如，也可用遗传学的算法生成参数组。即，可以运用先随机生成参数组的初始群，再对初始群中的参数组(个体)进行选择、交叉、突然变异处理，生成新的子群的遗传学算法。可以从此遗传学算法生成的参数组中，采用输出与所输入的生物应答(检查结果)近似的虚拟应答的参数组。

如此，生物模型生成单元只要可以生成能表现模仿所输入的生物应答的虚拟应答的生物模型即可，对于其具体方法没有特别限定。

[置换前模拟处理STP2-2]

系统SS将在获取参数组处理步骤STP2-1中获得的置换前参数组提供给生物模型，根据该生物模型进行演算，生成模仿所输入的OGTT时系列数据的虚拟生物应答信息(显示血糖值及胰岛素浓度在时间上的变化的图表)。此功能通过病理模拟程序S3来实现。

以下称在模拟(置换前)处理步骤STP2-2生成的虚拟应答为“置换前虚拟生物应答”。置换前虚拟生物应答为模仿OGTT时系列数据的应答。

[显不处理STP2-3]

[置换前生物应答(所输入的生物应答和置换前虚拟生物应答)的显示]

图13显示了根据步骤STP2-2的处理结果由服务器S的用户接口程序S2生成、并从服务器S1输送到客户端C、显示在该客户端C的WEB浏览器C1上的画面。图13显示的画面为所输入的OGTT时系列数据和置换前虚拟生物应答。通过输出OGTT时系列数据和置换前虚拟生物应答，用户可以确认，置换前虚拟生物应答是否充分再现了OGTT时系列数据(所输入的生物应答)。当OGTT时系列数据和再现它的置换前虚拟生物应答没有特别区别的时候，将二者统称为“置换前生物应答”。

[生物功能状态值(参数组)显示]

图14为根据步骤STP2-1的处理结果由服务器S的用户接口程序S2生成、并从服务器S1输送到客户端C、显示在该客户端C的WEB浏览器C1上的画面。图14的画面是作为生物模型所代表的生物功能状态值而显示置换前参数组的，更具体地说，图14的画面包括：生物模型的参数名(BETA、H、··等)显示部分100、置换前参数组显示部分101、表示健康者的平均参数值的正常型平均显示部分102、表示临界型糖尿病患者的平均参数的临界型平均显示部分103和表示糖尿病患者的平均参数值的糖尿病型平均显示部分104。

如图14所示，在显示置换前参数组的同时，作为对把握病情有帮助的比较对象值，还显示正常型平均值、临界型平均值和糖尿病型平均值等数值，因此，用户(医生)更容易掌握患者的病情。比如：图14中的参数“BETA”对应于生物模型胰脏模块1中的“β：对葡萄糖刺激的敏感性(也称“胰岛素分泌感度”)”。置换前参数组“BETA”的值偏离了正常型平均值的“BETA”值，因此，医生很容易判断：作为病情来说，胰岛素分泌感度恶化。

另外，图14中的参数“Kp”对应于生物模型末梢组织模块4中的“Kp：每个单位胰岛素、单位葡萄糖在末梢组织中的胰岛素依赖型葡萄糖消耗速度(也称末梢胰岛素敏感性)”。置换前参数组“Kp”的值偏离了正常型平均值的“Kp”值，因此，医生很容易判断：作为病情来说，末梢胰岛素敏感性恶化。

如上所述，图14的显示提供了有助于医生把握患者病情的信息。此外，图14虽然仅显示出构成参数组的各个参数中的一部分参数，也可以显示其他参数。图14是直接将参数值作为生物功能状态值显示出来，也可以根据1个或几个参数值算出的值作为生物功能状态值。

[置换处理STP3]

[选择置换对象处理STP3-1]

用户参照图14的显示内容，选择作为置换对象的参数(生物功能状态值)。此操作利用计算机采用的一般的选择输入功能即可，如在图14的画面上用鼠标点击想作为置换对象的参数名等。置换对象的选择不仅限于用户的输入，系统SS还可自动进行。比如还可以以偏离正常型平均值一定值以上的参数为置换对象自动选择。用户还可以从系统SS自动选择中列出的置换候补名单中选择想置换的参数。

[置换处理STP3-2]

系统SS一旦接受对置换对象(被置换参数)的选择，就会将被置换参数值置换为正常的生物(健康者)的值，即图14的正常型平均显示部分102所显示的值。比如，以图14所示置换前参数组中的“BETA”值为被置换参数进行置换处理(以下称此处理为“BETA置换”)，置换后的参数组中，BETA的值变为正常型平均值的“0.39939”，其他参数值与置换前参数组的值相同。图14将BETA置换后参数组显示在BETA置换显示部分105。

以图14所示置换前参数组中的“Kp”值为被置换参数进行置换处理(以下称此处理为“Kp置换”)，置换后的参数组中，Kp的值变为正常型平均值的“0.000161”，其他参数值与置换前参数组的值相同。图14将Kp置换后参数组显示在Kp置换显示部分105。

如上所述，本系统SS可以针对一个置换前参数组生成置换方式不同的数个置换后参数组。如果将这些置换后参数组用于生物模型的话，还可以生成置换方式不同的数个置换后生物模型。

根据上述说明，在一个置换处理中，被置换的参数仅一个(如，若置换BETA的话，则被置换参数仅为BETA)，实际上也可以在一个置换处理中，置换数个参数。而且在上述说明中，实施的是向正常型平均值的置换，还可以置换为临界型平均值和糖尿病型平均值。即，也可向病情恶化的方向置换。

此外，置换后的参数值还可以是任意值。也就是说，用户输入置换后参数值，能够设定为任意一个数。且生成置换方式不同的数个置换后参数组(置换后生物模型)的处理步骤还包含将同一个参数置换为不同的数值。比如，可以将置换前参数组的BETA值置换为正常型平均值和临界型平均值，可以将两个置换后参数组看作不同的参数组。

[置换后处理STP4]

[置换后模拟处理STP4-1]

与置换前模拟处理步骤STP2-2同样，系统SS向生物模型提供置换处理步骤STP3所得置换后参数组，根据该生物模型进行演算，生成置换后虚拟生物应答信息(显示血糖值和胰岛素浓度时间上的变化的图表)。这一功能通过病理模拟程序S3实现。以下称置换后模拟处理步骤STP4-1生成的虚拟应答为置换后虚拟生物应答。置换后虚拟生物应答模拟了与置换后参数相对应的病情得以改善的患者的OGTT时系列数据。

[置换后生物应答的显示处理STP4-2]

图15和图16是根据STP4-1模拟处理结果、由服务器S的用户接口程序S2生成、从服务器S1输送到客户端C、并显示在该客户端C的WEB浏览器C1上的画面。

图15的画面显示了置换前虚拟生物应答和置换了BETA后的置换后虚拟生物应答。通过同时输出置换前虚拟生物应答和置换后虚拟生物应答，用户可以很轻易地把握BETA置换前的生物应答和BETA置换后的生物应答发生了哪些变化。即，看图15的画面就可以在治疗前了解到对BETA(胰岛素分泌感度)这一病因实施药物治疗后OGTT数据有何变化。也就是说，图15的画面成为帮助判断疗效的判断辅助信息，图15的画面显示功能还发挥着形成和显示判断辅助信息的作用。

图16的画面同时显示了置换前虚拟生物应答和置换了Kp后的置换后虚拟生物应答。看图16的画面就可以在治疗前了解到对Kp(末梢胰岛素敏感性)这一病因实施药物治疗后OGTT数据有何变化。也就是说，图16的画面成为帮助判断疗效的判断辅助信息，图16的画面显示功能还发挥着形成和显示判断辅助信息的作用。

此外，由于图15和图16所示数个置换后生物模型的置换后虚拟生物应答同时显示出来，用户通过比较几个置换后虚拟生物应答即可得到数个病因中哪个病因的治疗最有效果等判断辅助信息。

[判断辅助信息形成处理STP5]

图15和图16的显示也发挥着帮助判断疗效的作用，但在此要生成对用户来说更易懂的判断辅助信息。具体而言，步骤STP5将就置换方式不同的数个置换(治疗)生成更容易判断哪个置换(治疗)最有效果的信息。

[计算血糖下降率处理STP5-1]

先就数个置换(BETA置换和Kp置换)分别计算出各置换后的血糖下降率。血糖下降率通过置换前血糖值和置换后血糖值求差(在图表上的差分面积)而得。

[计算和显示病因占有比率处理STP5-2]

然后，根据BETA置换和Kp置换各自的血糖下降率的比率计算出病因占有比率。以图15和图16为例可以知道，病因BETA的占有比率为24％，而病因Kp的占有比率高达76％。即，此患者的病因Kp占支配地位，改善Kp的治疗方法更加有效。图17用圆形图显示了作为判断辅助信息的病因占有比率。图17显示在客户端C的WEB浏览器C1上。医生可以通过观察此图17的显示得出改善Kp的治疗方法为更有疗效的判断。

图18～图23显示了对其他患者进行图8所示处理步骤时的显示画面。即，图18为输入的OGTT时系列数据的图表显示画面，图19为显示输入的OGTT时系列数据及其置换前虚拟生物应答的图表画面。图20为置换前参数组的其他显示画面，也显示了BETA置换和Kp置换时的值。

图21和图22分别为显示置换前生物应答和置换后虚拟生物应答的图表的画面，从图21和图22的对比中可以判断，改善BETA的治疗即改善胰岛素分泌感度疗效更好。图23则是根据图21和图22的结果计算出的病因占有率的图表显示画面，根据图23的显示，医生更加容易地判断出改善胰岛素分泌感度疗效更好。

(实施方式2)

下面就实施方式2的生物虚拟试验计算机系统(以下也简称为系统)进行说明。本系统100的硬件结构与上述实施方式1的服务器S一样，在此不再赘述。本系统100的生物模型肝脏模块21如图24所示，设置有静脉注射胰岛素速度IIR(t)的输入区域。本系统100的生物模型末梢组织模块41如图25所示，设置有静脉注射葡萄糖速度GIR(t)的输入区域。生物模型的其他结构与实施方式1涉及的生物模型一样，故省略说明。静脉注射胰岛素速度IIR(t)为后述第二试验血糖钳夹试验时所给予的值，第一试验(OGTT)中的模拟处理时以IIR(t)＝0来计算。静脉注射葡萄糖速度GIR(t)为后述第二试验血糖钳夹试验时所给予的值，第一试验(OGTT)中的模拟处理时以GIR(t)＝0来计算。以下就本系统100的处理过程进行说明。

[虚拟血糖钳夹试验的处理顺序]

图26为用本系统100虚拟血糖钳夹试验的实施步骤。首先，对受检者实施实际的OGTT(第一试验)。再将该OGTT结果输入系统100，此时，系统100生成模仿该受检者的有关糖尿病的生物器官的生物模型(图3)(步骤S1)。

接着，系统100对步骤S1生成的生物模型进行修改，使其成为表现实施第二试验一血糖钳夹试验时的状态的生物模型(步骤S2)。然后，系统100用在步骤S2获得的生物模型进行虚拟血糖钳夹试验(步骤S3)。系统100通过虚拟血糖钳夹处理，获得并输出在血糖钳夹试验求得的GIR(Glucose Infusion Rate：葡萄糖注射量(速度))的推测值(步骤S4)。系统100还根据GIR推测值判断并输出胰岛素抵抗性(步骤S5)。

[第一步S1：生成生物模型]

[生物模型生成单元]

要用图3～图5、24和25所示上述生物模型模仿各个患者的生物器官，就要根据各个患者决定生物模型的参数和变量的初始值，再将所定参数和变量初始值应用于生物模型，以下如无特别明示，则变量初始值也包含在被生成的参数中。

为此，本系统为了实现作为生物模型生成器的功能，可以求出作为生物模型内部参数组的内部参数组(以下有时简称为“参数组”)，并生成符合所得参数的生物模型。此功能通过计算机程序来实现。

将生物模型生成单元生成的参数组提供给上述生物模型，生物模型演算单元即可进行生物器官功能的模仿，输出模仿实际生物应答(检查结果)的虚拟应答。

[根据OGTT结果(第一试验)生成参数组]

下面就参数组生成部分进行说明。所谓参数组生成，是根据对实际的受检者(生物)进行第一试验OGTT(Oral Glucose Tolerance Test；口服葡萄糖耐量试验)的结果(生物应答)，为建立模仿该受检者生物器官的生物模型而生成参数组。OGTT试验是口服葡萄糖，经过一定时间后数次取血，检查血糖值和血中胰岛素浓度，比血糖钳夹试验给受检者造成的负担小，是一种实际经常应用的试验。

[OGTT时系列数据输入：步骤S1-1]

图27显示了系统100的参数组生成单元求生物模型参数组的处理步骤。如该图所示，要求参数首先要输入作为实际第一试验结果(生物应答)的OGTT时系列数据(步骤S1-1)。OGTT时系列数据是对受检者实际进行的检查-OGTT的结果，该受检者是用生物模型模仿功能的模仿对象，本系统作为实际进行的第一试验的结果接受输入(作为第一试验结果输入器的功能)。在此，作为OGTT时系列数据，输入OGTT葡萄糖数据(血糖值动态数据)和OGTT胰岛素数据(血中胰岛素浓度动态数据)。

图28(a)例示了作为OGTT时系列数据输入的血糖值动态数据，图28(b)例示了作为OGTT时系列数据输入的血中胰岛素浓度动态数据。

图28(a)的血糖值动态数据是根据图3～图5、图24和图25所示生物模型中输出项之一的血糖值BG(t)在时间上的变化实际测定的数据。

图28(b)的血中胰岛素浓度动态数据则是根据图3～图5、图24和图25所示生物模型中输出项之一的血中胰岛素浓度I1(t)在时间上的变化实际测定的数据。

[模板匹配：步骤S1-2]

接着，本系统SS将进行所输入的OGTT时系列数据与模板数据库DB1的模板匹配。

模板数据库DB1如图29所示，预先收录了作为模板的生物模型的参照用输出值T1、T2、··和产生该参照用输出值的参数组PS#01、PS#02··成对组成的数组数据。要组成参照用输出值与参数组的组对，只要给任意一个参照用输出值分配适当参数组或反过来选择任意参数组时用生物模拟系统求出生物模型的输出值即可。

图30(a)和图30(b)例示了模板(参照用输出值)T1。图30(a)是作为模板的血糖值动态数据，为与图3～图5、图24和图25所示生物模型的输出项之一的血糖值BG(t)时间上的变化相对应的参照用时系列数据。图30(b)是作为模板的血中胰岛素浓度动态数据，是与图3～图5、图24和图25所示生物模型输出项之一的血中胰岛素浓度I1(t)时间上的变化相对应的参照用时系列数据。

系统100演算上述模板数据库DB的各参照用时系列数据与OGTT时系列数据的近似度。近似度通过求误差总和获得。误差总和由下列式子求得。

误差总和＝α∑|BG(0)-BGt(0)|+β∑|PI(0)-PIt(0)|

        +α∑|BG(1)-BGt(1)|+β∑|PI(1)-PIt(1)|

        +α∑|BG(2)-BGt(2)|+β∑|PI(2)-PIt(2)|

        +···

        ＝α{∑|BG(t)-BGt(t)|}+β{∑|PI(t)-PIt(t)|}

在此，

BG：输入数据的血糖值[mg/dl]

PI：输入数据的血中胰岛素浓度[μU/ml]

BGt：模板的血糖值[mg/dl]

PIt：模板血中胰岛素浓度[μU/ml]

t：时间[分]

另，α和β为用于标准化的系数，

α＝1/Average{∑BG(t)}

β＝1/Average{∑PI(t)}

格式化的Average指相对于模板数据库DB1内收存的全部模板的平均值。

图31(a)和图31(b)表示对于模板T1的OGTT时系列数据的误差总和(未标准化)，具体而言，图31(a)表示图28(a)的血糖值与图30(a)的血糖值的误差，图31(b)表示图28(b)的胰岛素与图30(b)的胰岛素误差。

就图28(a)和图28(b)的输入数据(从0分到180分每隔10分钟的数据)和图30(a)图30(b)的模板T1来看，结果为：

∑|BG(t)-BGt(t)|＝29

∑|PI(t)-PIt(t)|＝20

在此，设α＝0.00035、β＝0.00105，则

误差总和＝(0.00035×29)+(0.00105×20)

        ＝0.03115

如上所述，CPU100a就模板数据库DB1中的各模板求出误差总和，决定误差总和(近似度)最小的模板、即最接近OGTT时系列数据的模板(步骤S1-2)。

[获得参数组：步骤S1-4]

在步骤S1-3，系统100从模板数据库DB1获得对应于在步骤S1-2中决定的模板的参数组。即，获取对应于模板T1的参数组PS#01(参照图29)。

下表为如上所得参数组PS#01中所包含的参数值的具体数值例。

与模板T1对应的参数组·PS#01

	参数	值	单位
				胰脏	h	92.43	[mg/dl]
α	0.228	[1/min]
			β		0.357	[(μU/ml)·(dl/mg)·(1/min)]
M	1	[1/min]
			X(0)		336.4	[μU/ml]
Y(0)	4.4	[(μU/ml)·(1/min)]
			胰岛素动态		A1	0.025	[1/min]
A2	0.042	[1/min]
				A3	0.435	[1/min]
A4	0.02	[1/min]
				A5	0.394	[1/min]
A6	0.142	[1/min]
				末梢组织	Kb	0.009	[1/min]
Kp	5.28E-05	[(ml/μU)·(1/min)]
			u		0.6
肝脏	A7	0.47
			Kh	0.0000462	[(ml/μU)·(1/min)·(dl/kg)]
	b2	1.1
			r	0.98
	α2	0.228
			I4off	5	[μU/ml]

另外，生成参数组(生物模型)的方法不仅限于上述模板匹配。比如也可用遗传学算法生成参数组。即，可以运用先随机生成参数组的初始群，再对初始群中的参数组(个体)进行选择、交叉、突然变异处理，生成新的子群的遗传学算法。可以从此遗传学算法生成的参数组中，采用显出最接近所输入的第一试验结果的疑似第一试验结果的参数组。

如此，生物模型生成单元只要可以生成能显示出模仿所输入的第一试验结果的虚拟试验结果即可，对于其具体生成方法没有特别限定。

[虚拟应答获取单元(生物模型演算单元)]

系统100还具有以下功能：当上述参数组PS#01提供给生物模型时，根据该生物模型进行演算，并输出模仿所输入的OGTT时系列数据的虚拟应答信息(血糖值及胰岛素浓度的时系列变化)。(作为系统100虚拟应答获取单元(生物模型演算单元)的功能)。

即，系统100可以根据生成的生物模型进行患者生物器官的模拟。

医生等系统100的用户通过比较输出的OGTT虚拟应答信息和实际的OGTT时系列数据，能够确认生成的生物模型的正确性。生物模型演算单元的功能不仅仅用于模拟OGTT(第一试验)，也用于血糖钳夹(第二试验)的模拟。

[步骤S2：修改生物模型]

在生物模型修改处理步骤中，将表1所列参数中的从胰脏可分泌的胰岛素总量的初始值(初期分泌)X(0)和关于肝糖释放抑制率的调整项b2设为0。这一修改是为了将生物模型的参数设定为实施作为第二试验的血糖钳夹试验时的状态(血糖值的稳定状态)。

在实际的血糖钳夹试验中，开始试验不久，即可出现在一定的胰岛素注射速度下血糖值保持一定目标值的稳定状态(血糖值无变化状态)，因此，胰脏随葡萄糖变化而进行的胰岛素分泌变为0。即，胰岛素分泌能X(0)因人而异，通过预先将其设为0，即可得到排除了胰岛素分泌能个人差异的试验结果。在此生物模型修改处理步骤中，由于将胰脏的胰岛素初期分泌设为0，一下子就可达到上述稳定状态，不必为达到稳定状态而进行演算处理。

将关于肝糖释放抑制率的调整项b2设为0的目的是将肝脏模型中的肝糖释放(内因性葡萄糖释放速度)HGP(t)设为0。即，在实际血糖钳夹试验的稳定状态下，肝脏的门静脉的胰岛素浓度基本上恒定，因此，肝脏的葡萄糖释放得到抑制(零)，从生物外部注射的葡萄糖量可以看作是末梢组织中的葡萄糖消耗量。在此生物模型修改处理步骤中，由于将肝糖释放HGP(t)设为0，能马上达到上述稳定状态，不必为达到稳定状态而进行演算处理。为了将HGP(t)设为0，除将参数b2设为0外，还可通过将求HGP(t)的算式(前述)置换为HGP(t)＝0等其他处理来实现。

修改生物模型未必非进行不可。即，如果进行了与实际血糖钳夹试验同样的葡萄糖注射和胰岛素注射的演算，则能够得到上述稳定状态。

[步骤S3：虚拟血糖钳夹处理；第二试验模拟]

在用生物模型进行的第一试验(OGTT)模拟中，作为第一试验虚拟应答的是把消化道葡萄糖吸收率RG(t)作为第一试验虚拟输入提供给生物模型时的血糖值BG(t)和血中胰岛素浓度I1(t)。但在第二试验(血糖钳夹)的模拟中，作为第二试验虚拟应答的是，当以胰岛素注射量IIR(t)(参照图24)和葡萄糖注射量GIR(t)(参照图25)为第二试验虚拟输入提供给上述生物模型时的血糖值BG(t)(和血中胰岛素浓度I1(t))。而且，当模拟血糖钳夹试验时，设消化道葡萄糖吸收率RG(t)＝0进行演算。

通过血糖钳夹试验求葡萄糖注射量GIR(t)，以通过一定的胰岛素注射量IIR(t)获得目标血糖值BG(t)，因此，在系统100的虚拟血糖钳夹试验中，作为虚拟输入向生物模型提供一定量的IIR(t)(如1.46[μU/kg/min])，改变第二虚拟输入GIR(t)[mg/kg/min]，使之达到目标血糖值BG(t)(如95[mg/dl])。

IIR(t)既可以是一定值，也可以根据受检者的体重设定。即，也可以通过作为虚拟输入提供的IIR(t)＝95[uU/min]/体重[kg]这一算式求得。当然，并不限定于上述IIR(t)式中的95，也可以是80～100之间的任意数，也可由系统100的用户任意设定。在本实施方式中，生物模型通过前述修改处理已经形成葡萄糖试验的稳定状态，故在虚拟血糖钳夹试验的演算中，IIR(t)一般可以是一定值。即，在实际血糖钳夹试验时为了保持稳定状态，一开始多注射一些胰岛素，然后，再定量注射更少量的胰岛素，但在本实施方式中，因为预先获得了稳定状态的生物模型，故从一开始注射一定量的胰岛素即可。

[GIR推测处理单元]

要在虚拟血糖钳夹试验中求可以达到目标血糖值的GIR(t)，只要屡次改变虚拟输入的GIR(t)值，求其在进行虚拟血糖钳夹试验时的血糖值，如果血糖值达到或接近目标血糖值，就可以将该GIR(t)推测为“可以达到目标血糖值的GIR(t)”。

图32显示出以数个GIR(t)候补值1～5进行虚拟血糖钳夹试验时的血糖值变化。如果目标血糖值为95[mg/dl]，则候补3对达到目标血糖值最合适，此时，获得的候补3作为GIR(t)推测值。

要改变GIR(t)值，比如可以使用遗传学算式。即，可对GIR(t)的初始值进行选择·交叉·突然变异处理，生成新的GIR(t)值。也可以根据以GIR(t)候补为虚拟输入进行虚拟血糖钳夹技术处理时的虚拟应答--血糖值和目标血糖值之差，修改GIR(t)候补值，使该差变小，求可达到目标血糖值的GIR(t)推测值。

[步骤S4：虚拟血糖钳夹试验结果输出]

如上所得GIR(t)推测值(如10.65[mg/kg/min])输出到系统100的显示器120(图26的步骤S4)。图33、34显示血糖值和胰岛素浓度的时间上的变化，作为以如上处理所得GIR(t)进行虚拟血糖钳夹试验的结果。图33、34所示结果也输出到系统100的显示器120。

医生等系统100的用户只要看显示器120上显示的图33、34所示结果就可以肉眼判断模拟结果的血糖值达到或接近目标血糖值，确认GIR(t)推测值的妥当性。通过对比输出的OGTT虚拟应答信息和实际OGTT时系列数据，就可确认生成的生物模型的正确性。

[步骤S5：胰岛素抵抗性判断]

系统100还可以根据GIR(t)推测值判断受检者有无胰岛素抵抗性(胰岛素抵抗性判断的功能)。具体而言，GIR(t)推测值低于第一阈值(比如4)，则系统100判断为有明显的胰岛素抵抗性。而当GIR(t)高于上述第一阈值但低于第二阈值(比如6)时，则判断有胰岛素抵抗倾向。若GIR(t)高于上述第二阈值，则判断为正常。这一判断结果将输出到显示器120。

系统100输出胰岛素抵抗的有无(或程度)，可以给医生判断胰岛素抵抗性以参考信息。胰岛素抵抗性的判断和输出也可以不进行。因为医生只要有GIR的值就可以判断胰岛素抵抗性，有时系统100输出GIR推测值就足够了。

[模拟结果]

图36(a)～图41(b)显示了针对受检者A、B、C从实际OGTT结果求GIR推测值的结果。图36(a)、(b)和图37(a)、(b)为受检者A的模拟结果，实际OGTT试验结果中的血糖值变化在图36(a)用虚线、胰岛素值变化在图36(b)用虚线表示。图36(a)、(b)中的实线为，用根据这些试验结果生成的生物模型模拟OGTT的结果(图36(a)为血糖值变化，图36(b)为胰岛素值变化)。

图37(a)、(b)显示了根据生成的生物模型进行虚拟血糖钳夹试验的结果。在此，计算出了当目标血糖值为95[mg/dl](受检者A进行OGTT时的空腹时血糖值)时的GIR推测值为10.68。即，当GIR值为10.68时，如图37(a)所示，虚拟血糖钳夹试验的结果(血糖值)略等于目标血糖值＝95[mg/dl]，故以10.68为GIR推测值。图37(b)显示了以该GIR推测值做虚拟血糖钳夹试验的结果(胰岛素)。算出的GIR推测值＝10.68≥10，故受检者A被判断为正常。

图38(a)、(b)和图39(a)、(b)为受检者B的模拟结果，实际OGTT试验结果中的血糖值变化在图38(a)用虚线、胰岛素值变化在图38(b)用虚线表示。图38(a)、(b)中的实线为，用根据这些试验结果生成的生物模型模拟OGTT的结果(图38(a)为血糖值变化，图38(b)为胰岛素值变化)。

图39(a)、(b)显示了根据生成的生物模型进行虚拟血糖钳夹试验的结果。在此，计算出了当目标血糖值为118[mg/dl](受检者B进行OGTT时的空腹时血糖值)时的GIR推测值为4.7。即，当GIR值为4.7时，如图39(a)所示，虚拟血糖钳夹试验的结果(血糖值)略等于目标血糖值＝118[mg/dl]，故以4.7为GIR推测值。图39(b)显示了以该GIR推测值做虚拟血糖钳夹试验的结果(胰岛素)。根据算出的GIR推测值＝4.7(6≥4.7＞4)，判断受检者B有胰岛素抵抗性倾向。

图40(a)、(b)和图41(a)、(b)为受检者C的模拟结果，实际OGTT试验结果中的血糖值变化在图40(a)用虚线、胰岛素值变化在图40(b)用虚线表示。图40(a)、(b)中的实线为，用根据这些试验结果生成的生物模型模拟OGTT的结果(图40(a)为血糖值变化，图40(b)为胰岛素值变化)。

图41(a)、(b)显示了根据生成的生物模型进行虚拟血糖钳夹试验的结果。在此，计算出了当目标血糖值为127[mg/dl](受检者C进行OGTT时的空腹时血糖值)时的GIR推测值为2.98。即，当GIR值为2.98时，如图41(a)所示，虚拟血糖钳夹试验的结果(血糖值)略等于目标血糖值＝127[mg/dl]，故以2.98为GIR推测值。图41(b)显示了以该GIR推测值做虚拟血糖钳夹试验的结果(胰岛素)。根据算出的GIR推测值＝2.98(4≥2.98)，判断受检者C为明显的胰岛素抵抗。

本发明不仅限于上述实施方式，可以有多种变形。比如，本系统还可以适用于糖尿病以外的疾病。第一试验和第二试验也不仅限于OGTT和血糖钳夹试验，也可以是其他试验。

作为以糖尿病为对象实施的第二试验的其他例案，还可以举出静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT，Intravenous Glucose Tolerance Test)。IVGTT即受检者空腹时静脉团注(bolus injection)葡萄糖，每5分钟取血1次，根据血糖消失直线来检测胰岛素敏感性。如果用系统100模拟进行IVGTT，则只要向生物模型提供相当于上述静脉团注的GIR(t)值作为虚拟输入，就可作为IVGTT虚拟应答得到血糖值变化。

前述的详细说明及附图是通过文字解释和图示来进行的，其目的不在于限定权利要求的保护范围。本说明书中的具体实施方式的各个变种对于普通技术人员来说显而易见，并处于权利要求及其等同技术的保护范围内。

Claims (25)

1.一种医用模拟系统，包括：

生物应答输入单元，用于接受表示生物应答的生物应答信息的输入；

生物模型生成单元，用于生成多个生物功能状态值以再现模仿生物应答的虚拟应答，以此生成模仿生物功能的生物模型；

置换单元，用于置换上述生物模型显示的数个生物功能状态值中的至少一部分值；及

模拟单元，根据置换值所反映的生物模型，生成置换后虚拟生物应答。

2.权利要求1所述医用模拟系统，还包括：

显示所述置换后虚拟生物应答的显示部分。

3.权利要求1所述医用模拟系统，其特征在于：所述置换单元可以将被置换的生物功能状态值置换为正常的生物应具有的值。

4.权利要求1所述医用模拟系统，还包括：

显示数个所述生物功能状态值的生物功能状态值显示部分。

5.权利要求1所述医用模拟系统，还包括：

从数个所述生物功能状态值中选择置换对象的选择部分。

6.权利要求2所述医用模拟系统，其特征在于：所述显示部分可以在显示所述置换后虚拟生物应答的同时，显示置换生物功能状态值前的置换前生物应答。

7.权利要求6所述医用模拟系统，其特征在于：作为置换前生物应答，所述显示部分可以显示置换所述生物应答输入单元接受的输入生物应答或生物功能状态值之前的生物模型所生成的虚拟生物应答。

8.权利要求2所述医用模拟系统，其特征在于：所述显示部分通过表示生物应答时间上的变化的图表来显示该生物应答。

9.权利要求1所述医用模拟系统，其特征在于：所述生物模型由包含关于生物功能的数个参数的数理模型构成，所述生物功能状态值为上述参数或用上述参数算出的值。

10.权利要求1至9所述医用模拟系统，还包括：

判断辅助信息形成单元，根据所述置换后虚拟生物应答，形成帮助判断疗效的判断辅助信息。

11.权利要求10所述医用模拟系统，其特征在于：所述判断辅助信息形成单元可以运用生物功能状态值置换方式不同的数个生物模型，根据模拟单元生成的各个置换后虚拟生物应答，生成判断辅助信息。

12.权利要求10所述医用模拟系统，还包括：

显示所述判断辅助信息的判断辅助信息显示部分。

13.权利要求12所述医用模拟系统，其特征在于：所述判断辅助信息显示部分可以显示表示疗效的图形。

14.一种医用模拟系统用控制系统，包括：

输入控制系统，通过输入设备接受表示生物应答的生物应答信息的输入；

模型生成控制系统，用于生成多个生物功能状态值以再现模仿生物应答的虚拟应答，以此生成模仿生物功能的生物模型；

生物功能状态值置换系统，用于置换上述生物模型所示数个生物功能状态值中的至少一部分值；及

生物应答生成系统，根据反映了置换值的生物模型，生成置换后虚拟生物应答。

15.一种生物虚拟试验系统，包括：

第一试验结果输入单元，用于接受对生物进行第一试验所得结果的输入；

生物模型生成单元，用于根据所输入的上述第一试验结果生成生物模型以进行不同于上述第一试验的第二试验；及

第二试验模拟单元，用上述生物模型进行上述第二试验的计算机模拟。

16.权利要求15所述生物虚拟试验系统，其特征在于：在所述生成步骤，生成可再现模仿所输入第一试验结果的虚拟试验结果的生物模型。

17.权利要求16所述生物虚拟试验系统，还包括：

生物模型修改单元，为进行第二试验，对上述可再现模仿所输入第一试验结果的虚拟试验结果的生物模型进行修改。

18.权利要求15至17所述生物虚拟试验系统，其特征在于：

所述生物模型只要获得与在实际第二试验中从生物获取的输入值对应的虚拟输入，即可生成模仿实际第二试验中的生物应答的虚拟生物应答；

所述第二试验模拟单元可以向生成的上述生物模型提供所述虚拟输入，对所述第二试验进行计算机模拟。

19.权利要求15所述生物虚拟试验系统，其特征在于：

所述第一试验和第二试验是关于同一种疾病的互不相同的试验。

20.权利要求19所述生物虚拟试验系统，其特征在于：所述疾病是糖尿病。

21.权利要求15所述生物虚拟试验系统，其特征在于：

所述第一试验是口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。

22.权利要求15所述生物虚拟试验系统，其特征在于：

所述第二试验是血糖钳夹法。

23.权利要求15所述生物虚拟试验系统，其特征在于：

所述生物模型可以输出给予胰岛素注射量和葡萄糖注射量时的生物血糖值变化，

所述第二试验模拟单元当向上述生物模型输入一定胰岛素注射量时，可以求出上述血糖值接近目标值的葡萄糖注射量。

24.权利要求23所述生物虚拟试验系统，还包括：

胰岛素抵抗性判断单元，从所述第二试验模拟单元求出的葡萄糖注射量判断胰岛素抵抗性。

25.一种生物虚拟试验系统用控制系统，包括：

输入控制系统，通过输入设备接受对生物第一试验的结果的输入；

生物模型生成系统，根据所输入的上述第一试验结果生成生物模型以进行不同于上述第一试验的第二试验；

模拟系统，用上述生物模型进行上述第二试验的计算机模拟。

Images