CN100998647A - 一种扶正益肝中药组合物及其制剂与应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种扶正益肝中药组合物及其制剂与应用，所述组合物质量组成如下：紫河车粉0.5～5份，丹参10～30份，黄芪10～30份，女贞子10～30份，虫草菌0.5～5份，三七粉1～8份。本发明所述扶正益肝中药组合物可明显提高HBV－DNA转阴率、HBeAg转换率，提高临床疗效的完全应答率，并使YMDD变异减少；尤其是与拉米夫定同时使用，可明显提高其疗效，减少其致病毒变异的副作用。

Description

一种扶正益肝中药组合物及其制剂与应用

(一)技术领域

本发明涉及一种扶正益肝中药组合物及其制剂，关注其在制备和治疗慢性乙型肝炎的药物中的应用。

(二)背景技术

全球慢性乙型肝炎病毒感染者多达3.6亿人，其中我国绝对感染人数有1.2亿。慢性感染者中约50％-75％有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分人可发展成肝硬化、肝衰竭和肝癌，是主要的疾病死亡因素之一。据2002年中国卫生统计报告，病毒性肝炎的死亡人数为75万，占传染病死亡人数之首。每年我国用于治疗乙肝上的费用为300～500亿元。同时，乙肝病毒由于具有一定的传染性及社会上许多人对该病的过分恐惧，给感染者及其家属的心理带来了很大的阴影，因此慢性乙型肝炎既是当前严重威胁我国人民健康的最主要的传染病之一，也是我国不可忽视的一个社会问题。积极采取有效的方法治疗慢性乙型肝炎是摆在我们广大医务工作者面前的急迫问题。

目前西医治疗慢性乙肝主要是干扰素和以拉米夫定(商品名为贺普丁)为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获批准的口服抗乙肝病毒的药物，其问世推动了慢性乙肝治疗进程。因其服用方便、价格相对干扰素便宜、服药初不良反应较少，且已进入国家医保用药目录，因此是目前我国最常用的抗乙肝病毒药物。它对于HBV-DNA转阴、ALT复常近期效果较好，但仍有部分人对拉米夫定不应答，尤其HBeAg转换率不高，停药后容易复发。此外乙肝病毒具有高变异性，长期使用拉米夫定病毒极易变异，从而影响疗效，甚至病情突然加重，引起重症肝炎。近几年由于拉米夫定致乙肝病毒YMDD变异并造成病情恶化，已引起了许多法律纠纷，并曾成为媒体的重要新闻，这无论给患者还是医生均造成了很大的心理压力。拉米夫定对乙肝病毒标志物的转换率低、致YMDD变异率高是目前临床上极其困惑的二大问题。尽管最近又有新的核苷类似物阿德福韦批准进入中国市场，其病毒变异发生率低于拉米夫定，但仍难克服核苷类抗病毒药物的局限性，且抗病毒的取效时间慢于拉米夫定，存在着潜在的肾损害，还未能够替代拉米夫定作为一线的抗乙肝病毒药物。因此，如何进一步提高拉米夫定对慢性乙肝HBeAg转换率及综合疗效，减少该药所致的乙肝病毒P基因区YMDD变异是今后临床上重要的研究方向之一。

中医中药在整体观念和辨证论治的思想指导下，通过复方的应用，达到对机体的多层次、多水平、多靶点的整体调节，如其有一定的抗病毒作用、机体免疫调节作用、肝细胞保护作用、抗肝纤维化作用等，因此应用于临床治疗乙肝取得了一定的效果。然而，中医中药在抗乙肝病毒这一点上，作用明显弱于拉米夫定，单纯使用中医治疗慢性乙肝，HBV-DNA转阴率、HBeAg转换率以及综合疗效还难以和拉米夫定媲美。

近几年来许多中西医结合专家，为了充分发挥中医中药和西医抗病毒药的各自优势，采用中医中药联合拉米夫定治疗慢性乙肝，效果优于单纯中药或西药。但是，上述报道有些是通过辨证施治联合拉米夫定治疗，但这没有考虑到使用拉米夫定后中医证型将会改变，而且他人难于掌握及重复；有些在立法上以清热解毒为主，但这未能很好地发挥中医与西医在治疗上的优势互补；有些报道以扶正为主，如健脾扶正等，但药物大多是黄芪、党参、白术、枸杞子、菟丝子等，然对该病来说，若不加血肉有情之品力尚不够；当然也有人应用冬虫夏草，但天然的虫草一者价格昂贵，二者不加配伍，势单力薄。因此上述的临床报道尚不能为广大肝病医生所认可，也未能在临床上推广使用。

(三)发明内容

针对目前治疗慢性乙肝常用的抗病毒药物，尤其是拉米夫定，存在着HBeAg转换率不高、完全应答率低、长期使用易致乙肝病毒YMDD变异、停药后病情容易复发甚至突然加重等不足，本发明提供了一种明显提高HBV-DNA转阴率、HBeAg转换率，提高临床疗效的完全应答率，并使YMDD变异减少的中药组合物，尤其是一种可明显提高拉米夫定疗效的中药组合物及其制剂与应用。

为达到发明目的本发明采用的技术方案是：

一种扶正益肝中药组合物，所述组合物质量组成如下：紫河车粉0.5～5份，丹参10～30份，黄芪10～30份，女贞子10～30份，虫草菌0.5～5份，三七粉1～8份。

紫河车，为健康人的干燥胎盘。将健康产妇娩出的新鲜胎盘，剪去羊膜及脐带，反复冲洗至去净血液，蒸或置沸水中略煮后，干燥，除去灰屑，研末，即得紫河车粉。甘、成，温。归肺、肝、肾经。含有多种抗体、干扰素、血液凝固有关的成分(其中有类似凝血因子XIII的纤维蛋白稳定因子、尿激酶的抑制物和纤维蛋白溶酶元活化物等)。还含有多种激素，即促性腺激素A和B、催乳素、促甲状腺激素、催产素样物质、多种甾体激素、多种有应用价值的酶、红细胞生成素，磷脂及多糖。胎盘r-球蛋白含有麻疹、流感等病毒的抗体及白喉抗毒素等，可抗感染，用于预防或减轻麻疹等传染病。胎盘中含有激素，其提取物注射有激素样作用。胎盘粉有增强机体抵抗力、抗溃疡作用。此外，胎盘蛋白中含尿激酶抑制物，可抑制尿激酶对纤溶酶元的活化；并含有肾素样的升压物。

虫草菌，是从天然冬虫夏草(Cordyceps sinensin(Berk.)sace.)新鲜标本分离得到的虫草头孢菌株。以发酵后获得的菌丝体干燥后入药，或者以菌丝体干燥后制成虫草菌粉入药。具有保肺益肾、补精髓、止血化痰、强壮体质，调节下丘脑垂体-甲状腺、改善心肌缺血等功能。

三七，为五加科多年生草本植物三七Panax pseudo-ginsengWall.var.notoginseng(Bur.)Hoo et Tseng的根。取净三七，碾细，过100目筛，收集，晒干即得三七粉，成品为灰白色粉末，气香味苦而微甘。甘微苦温。入肝、胃经。生用有止血强心，散瘀生新、消肿定痛的显著功能，熟用有活血、补血、强壮补虚的效益。

优选的，所述组合物质量组成如下：紫河车粉0.5～2份，丹参16～24份，黄芪16～24份，女贞子16～24份，虫草菌0.5～2份，三七粉2～4份。

更为优选的，所述组合物质量组成如下：紫河车粉1.0份，丹参20.0份，黄芪20.0份，女贞子20.0份，虫草菌粉1.0份，三七粉3.0份。

一种含有所述扶正益肝中药组合物的制剂，所述制剂为下列之一的剂型：①汤剂，②片剂，③胶囊剂，④颗粒剂。所述制剂由扶正益肝中药组合物提取物与药物可接受的赋型剂组成，所述的提取物为丹参、黄芪、女贞子的水提取物的干燥物与紫河车粉、虫草菌粉、三七粉的混合物。

所述的制剂为扶正益肝胶囊，所述扶正益肝胶囊的内容物按如下方法制得：将组方量的丹参、黄芪、女贞子用水浸没，煎煮，醇沉，上清液浓缩成浸膏，打粉，与组方量的紫河车粉、虫草菌粉、三七粉混匀，加入或不加入药物可接受的赋型剂即制得胶囊剂的内容物。

所述的制剂为扶正益肝颗粒剂，所述的颗粒剂按如下方法制得：将组方量的丹参、黄芪、女贞子用水浸没，煎煮，醇沉，上清液浓缩成浸膏，与组方量的紫河车粉、虫草菌粉、三七粉混匀，加入或不加入药物可接受的赋型剂，制粒，干燥即制得所述的颗粒剂。

所述的扶正益肝中药组合物可应用于制备治疗慢性乙型肝炎的药物。

应用于制备治疗慢性乙型肝炎的药物时，所述扶正益肝中药组合物的日给药剂量成人为6g/日，这里的剂量是组合物的总量。优选的，所述扶正益肝中药组合物与贺普丁的共同使用，给药剂量为：扶正益肝中药组合物6g/日，贺普丁100mg/日。

本发明所述扶正益肝中药组合物可明显提高HBV-DNA转阴率、HBeAg转换率，提高临床疗效的完全应答率，并使YMDD变异减少；尤其是与拉米夫定同时使用，可明显提高其疗效，减少其致病毒变异的副作用。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

配方：

紫河车粉(成都德仁堂中药饮片有限公司，下同)100克

丹参      2000克

黄芪      2000克

女贞子    2000克

虫草菌粉(上海康舟真菌多糖有限公司，下同)100克

三七粉(云南白药集团天紫红药业有限公司，下同)300克

制备：

将配方量的丹参、黄芪、女贞子用水浸没，煎煮，醇沉，上清液浓缩成浸膏，打粉，与组方量的紫河车粉、虫草菌粉、三七粉混匀，得所述扶正益肝中药组合物。

实施例2：

配方：

紫河车粉    200克

丹参        3000克

黄芪        3000克

女贞子      2000克

虫草菌粉    200克

三七粉      400克

制备：

将配方量的丹参、黄芪、女贞子用水浸没，煎煮，醇沉，上清液浓缩成浸膏，打粉，与组方量的紫河车粉、虫草菌粉、三七粉混匀，得所述扶正益肝中药组合物。

实施例3：

配方：

紫河车粉    100克

丹参        2000克

黄芪        2000克

女贞子      2000克

虫草菌粉    100克

三七粉      300克

制备：

将配方量的丹参、黄芪、女贞子用水浸没，煎煮，醇沉，上清液浓缩成浸膏，打粉，与组方量的紫河车粉、虫草菌粉、三七粉混匀，制得胶囊内容物，套胶囊，即得扶正益肝胶囊，每粒含药量0.5g。

实施例4：

配方：

紫河车粉     100克

丹参         2000克

黄芪         2000克

女贞子       2000克

虫草菌粉     100克

三七粉       300克

制备：

将配方量的丹参、黄芪、女贞子用水浸没，煎煮，醇沉，上清液浓缩成比重为1.08～1.1g/cm³的浸膏750克，加入与组方量的紫河车粉、虫草菌粉、三七粉及糊精650g、蔗糖1850g，混匀制粒，干燥即得扶正益肝颗粒3250克。每克颗粒折合成生药为2克。

实施例5：疗效实验

病例选择及治疗方法：

选择均符合中华医学会传染病与寄生虫病学分会2000年9月修订的“病毒性肝炎防治方案”中诊断标准的慢性乙型120例，并且患者HBeAg阳性、血清ALT≥2ULN、HBVDNA≥10⁵。

随机分为两组：

实验组60例，男27例，女13例，年龄33.21±5.35岁，病程4.52±2.31年，ALT188.29±12.72IU/L；

对照组60例，男25例，女15例、年龄35.27±5.29，病程3.92±2.96年，ALT 176.37±22.43u/L。二组一般资料经统计学处理无明显差异。

实验组使用贺普丁100毫克、每日一次口服，实施例4所得扶正益肝颗粒2包(每包1.5g，折合生药组合物为3g)、一日二次口服；对照组60例，仅服贺普丁治疗，服用方法同实验组。二组治疗观察期间均不服用其它护肝降酶药物，疗程为一年半。停药后继续观察半年。

观察指标：

每月测定一次肝功能、每2月测定一次HBV-DNA和乙肝三系，一年后进行疗效比较评价，用卡方检验比较二组差别有无显著性差异。

实验结果：

实验组1例中途退出观察，余59例完成整个疗程，对照组1例中途退出观察，1例失访，余58例完成整个疗程。

(1)二组治疗后ALT、HBV-DNA复常例数、HbeAg转阴例数、YMDD变异例数的比较

表1：二组治疗后实验室指标的比较

组别	总例数	ALT复常例数	HBV-DNA复常例数	HbeAg转阴例数	YMDD变异例数
						实验组	59	54(91.5％)	53(89.8％)*	40*(67.8％)	5*(8.5％)

对照组

58

51(87.9％)

43(74.1％)

29(50.0％)

13(22.4％)

注：与对照组比较^*P＜0.05

(2)二组综合疗效的比较

综合疗效的判定标准：参照全国“2004年拉米夫定临床应用指导意见”制定的标准。①完全应答指疗程结束时，生物化学、病毒核酸和病毒血清学所有指标均达到完全应答。②部分应答指疗程结束时，生物化学、病毒核酸和病毒血清指标介于完全应答和无应答之间。③无应答指疗程结束时，生物化学、病毒核酸和病毒血清学指标均无应答。④持续应答指病人在停止治疗后经随访仍继续维持完全应答6个月或以上。结果见表2：

表2：综合疗效比较

组别	总例数	无应答例数	部分应答例数	完全应答例数	持续应答例数
						实验组	59	5(8.5％)	26(44.1％)	28*(47.5％)	26*(44.1％)
对照组	58	7(12.1％)	23(39.7％)	17(29.3％)	15(25.9％)

注：与对照组比较^*P＜0.05

结论：

实验结果表明，扶正益肝胶囊可以明显提高HBV-DNA和HBeAg转阴率，提高临床疗效的完全应答率，并使YMDD变异减少，从而使慢性乙肝的治疗效果得到明显提高。

Claims (10)

1.一种扶正益肝中药组合物，所述组合物质量组成如下：紫河车粉0.5～5份，丹参10～30份，黄芪10～30份，女贞子10～30份，虫草菌0.5～5份，三七粉1～8份。

2.如权利要求1所述的扶正益肝中药组合物，其特征在于所述组合物质量组成如下：紫河车粉0.5～2份，丹参16～24份，黄芪16～24份，女贞子16～24份，虫草菌0.5～2份，三七粉2～4份。

3.如权利要求1所述的扶正益肝中药组合物，其特征在于所述组合物质量组成如下：紫河车粉1.0份，丹参20.0份，黄芪20.0份，女贞子20.0份，虫草菌粉1.0份，三七粉3.0份。

4.一种含有如权利要求1所述扶正益肝中药组合物的制剂，其特征在于所述制剂为下列之一的剂型：①汤剂，②片剂，③胶囊剂，④颗粒剂。

5.如权利要求4所述的制剂，其特征在于所述制剂由扶正益肝中药组合物提取物与药物可接受的赋型剂组成，所述的提取物为丹参、黄芪、女贞子的水提取物的干燥物与紫河车粉、虫草菌粉、三七粉的混合物。

6.如权利要求4所述的制剂，其特征在于所述的制剂为扶正益肝胶囊，所述扶正益肝胶囊的内容物按如下方法制得：将组方量的丹参、黄芪、女贞子用水浸没，煎煮，醇沉，上清液浓缩成浸膏，打粉，与组方量的紫河车粉、虫草菌粉、三七粉混匀，加入或不加入药物可接受的赋型剂即制得胶囊剂的内容物。

7.如权利要求4所述的制剂，其特征在于所述的制剂为扶正益肝片剂，所述的片剂按如下方法制得：将组方量的丹参、黄芪、女贞子用水浸没，煎煮，醇沉，上清液浓缩成浸膏，与组方量的紫河车粉、虫草菌粉、三七粉混匀，加入或不加入药物可接受的赋型剂，制粒，干燥即制得所述的颗粒剂。

8.如权利要求1～3之一所述的扶正益肝中药组合物在制备治疗慢性乙型肝炎的药物中的应用。

9.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述扶正益肝中药组合物的日给药剂量成人为6g/日。

10.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述的应用为所述扶正益肝中药组合物与贺普丁的共同使用，给药剂量为：扶正益肝中药组合物6g/日，贺普丁100mg/日。