CN100590435C - 控制微流体装置内试剂流序的重力驱动式装置与方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种重力驱动式装置与方法，用以控制微流体装置内试剂的流序，此装置与方法使用在一微流体芯片内。此重力驱动式流序控制装置主要包含多个以阶梯式排列的试剂槽、多个分开的微流管以及备有一迂回微流管的一反应室。各试剂槽各有一气门，每一对相邻的微流管均具有一连续式U型结构，此结构连接该对相邻的微流管。欲启动微流体芯片时，将微流体芯片以直立或倾斜角度摆放并开启气门。本发明加强了多种试剂流序控制的可靠度，可内建于一微流体芯片，且无须其它动力源或组件，因此具有低能量消耗、低生产成本与无污染的优点。

Description

控制微流体装置内试剂流序的重力驱动式装置与方法
技术领域
本发明涉及一种控制微流体装置的装置与方法，尤指一种重力驱动式装置与方法，用以控制微流体装置内试剂的流序(flow order)。
背景技术
对于大多数生化分析(biochemical analyses)反应而言，流序控制是反应程序自动化(automatic reaction process)的基础，关系着整体反应的成败，其重要的功能需求可归纳为：(1)要能处理至少三到五种试剂的切换导引，(2)正确遵循三到五种试剂的流序，(3)能够定义与控制三到五种试剂的导入量，(4)依序导入的前后两种试剂需尽可能保持极低的互混程度。因此多种试剂的流序控制自然也成为微流体生物芯片(microfluidic biochip)可否自动化执行生化分析反应的重要关键。在一般微流体芯片设计概念中，流序控制算是高阶的组合功能，往往需要应用到一系列组件配合完成，系统中可能包含微泵、微阀件、微流管布局、流量传感器、微流开关、压差致动器等诸多形式的微机电组件(Micro Electro Mechanical System，MEMS)，这使得其中任一组件的缺陷或闪失，均会造成整体反应的失败，而整体芯片的制作难度也相对提高。
再者，芯片外围需要更多的协调支持机电设备随伺在侧，这与发展现场化、个人化、可弃式快速检测生物医学微流芯片的设计宗旨是相违背的。因此有必要开发一种无动力源、无可动式阀件、无须外围机电系统支持的流序控制装置，以突破目前的技术瓶颈。
从现有文献的调查中可知，单一组件具备流序控制的高阶功能的并不多见，现有技术大都从改变微流体方向入手。1992年Doring等人(Proc.IEEEMicro Electro Mechanical System Workshop，1992)经由热膨胀驱动悬臂梁变形的方向作为流体切换方向，流体会因为Coanda效应沿着悬臂梁尾部曲线流动而被导入两出口槽之一，如图1所示。
Handique等人(美国专利公开号2002/0,142,471)披露了一种方法，利用空气致动器(gas actuator)施压于流体产生动力，致动器与致动器之间用阀门隔开，当同时使用多个致动器时，即可组成如网络般的微流道。Ramsey(美国专利公开号2003/0,150,733)利用电渗透(electroomostic flow)或毛细电泳(capillary electrophoresis)来驱动DNA，然后利用电位的改变，使已分开的DNA进入别的流道。
以上类似的流序控制组件，可说是不胜枚举，然而大部分组件不仅有复杂的芯片制造过程，并且需要协调支持的机电设备，最重要的是流序控制组件应具备消耗最少能量、最低成本与无污染等条件。
发明内容
本发明为欲达成能够实现所有优点的实用的流序控制装置。其主要目的是提供一种在微流体芯片内执行流序控制的重力驱动式装置。
为了实现上述目的，本发明提供了一种重力驱动式流序控制装置，主要包含：多个以阶梯式排列的试剂槽、多个分开的微流管以及备有一迂回微流管的一反应室。各试剂槽有一气门，各分开的微流管连接至其相对应的试剂槽底部，每一对相邻的微流管皆具有一连续式U型结构，此连续式U型结构以一阶梯式排列，并且此连续式U型结构连接该对相邻的微流管，这些分开的微流管收敛于反应室内的该迂回的微流管。
本发明还提供了一种微流体芯片，其包含上述的重力驱动式装置。
本发明的另一个目的是提供一种重力驱动式流序控制方法。此方法主要包含以下步骤：(a)将多种试剂置入以阶梯式排列的多个试剂槽，(b)利用多个分开的微流管作为气门，以完成多种试剂切换式导引所需的进气门控制，(c)利用流动式微流体作为排气门，形成以阶梯式排列的连续式U型结构，以及(d)利用该连续式U型结构，以完成启动此多种试剂流序与导引时机的设定。
根据本发明，试剂事先储存于试剂槽，同时每一个进气门均关闭。欲启动微流体芯片时，芯片以直立或倾斜角度摆放且气门开启。各流体试剂循各分开的微流管流下，由于多个分开的微流管的设计方式，各试剂从试剂槽流下经过其相对应分开的微流管进入收敛的微流管，其流程顺序是按照试剂槽位置的顺序。由于空气闭锁效应，各试剂于进入收敛的微流管之前可维持最低程度的互混。
重力驱动式流序控制装置无须外加任何动力源、无须外围机电设备支持，可内建于一微流体芯片无须移动式零件，所以具有低能量消耗、低生产成本与无污染的优点。
现配合下列附图、实施例的详细说明及权利要求书，将上述及本发明的其它目的与优点详述于后。
附图说明
图1为一现有技术，是由改变微流体流向以提供微流体装置的流序控制；
图2为本发明使用于一微流体芯片的重力驱动式流序控制装置的示意图；
图3示出了有效阻止一微流体流动的进气闭锁效应；
图4示出了先前流体流动所导致的排气闭锁效应会如何有效地阻止后续流体流动；
图5示出了位于图1中分开的微流管底部的连续式U型结构；
图6示出了另一个增加试剂流阻的几何布局；
图7示出了显示流体流入收敛微流管之前的最后一个流序控制机制。
其中，附图标记说明如下：
200微流体芯片            201a～201e试剂槽
202a～202e气门           203a～203e分开的微流管
205反应室                205a收敛的微流管
401最高的试剂槽          7011，7012，7021横向连结巷
具体实施方式
图2为本发明使用于一微流体芯片的重力驱动式流序控制装置的示意图。参考图2，使用于微流体芯片200的重力驱动式流序控制装置包含多个以阶梯式排列的试剂槽201a～201e、多个分开的微流管203a～203e，以及具有一迂回并收敛的微流管205a的反应室205。本实施例以五个试剂槽与五个分开的微流管为例。各试剂槽皆设有一气门，五个气门分别为202a～202e。各个微流管分别连接至其相对应的试剂槽，而每一对相邻的微流管皆具有一连续式U型结构，此连续式U型结构连接该对相邻的微流管，这些分开的微流管最后收敛而聚集于反应室205。
最初，五种试剂(未显示)分别储存于试剂槽201a～201e而气门202a～202e为关闭状态。当微流体芯片200以直立或倾斜角度摆放且气门打开时，五种流体试剂依序分别向下流。由于微流管203a～203e各自分开的结构，试剂分别由试剂槽201a～201e经由其相对应的分开的微流管203a～203e流入收敛的微流管205a，其流程顺序按照试剂槽的位置顺序。
由于空气闭锁效应，各试剂进入收敛的微流管205a前仍可维持最低程度的互混。本发明具有许多特色以确保试剂依照试剂槽的位置顺序(由上至下)流下，以下将详述这些特色。
一段微流体在微小管道中是否能移动，与微流体前方气体可否排除、后方气体可否灌入有关，因此微流体的流动控制首现是微流管的气门控制。为控制流序，本发明的各气门控制皆为“先开后关”模式，即先开启让试剂流动，再关闭气门避免此微流管直接连通外界，对其他微流管中的试剂而言形成了无法流动的“死线”。图3说明有效阻止流体流动的进气闭锁效应。
如图3所示，气门的运作包含以下三个步骤：在步骤301中，气门开启，流体循其相对应分开的微流管向下流动。在步骤302中，流体注满微流管，且对再流动衍生一股递增的阻力，然而，液柱高仍有足够压力足以拖曳流体向下流。在步骤303中，当大部分流体流入收敛的微流管，液柱高降低终至压力不足，致无法克服流阻而前进停滞，造成形式上的气门关闭。换句话说，本发明利用长而分开的微流管作为气门，以完成切换试剂导引所需的气门控制。
图4描述先前的流体流动所导致的排气闭锁效应会如何有效地阻止后续的流体流动。如图4所示，当位于最高位置试剂槽401中的流体开始流下时，此流体阻隔了在其它分开的微流管的底部的空气。其原因是最高位置试剂槽的流体具备最高位能与最低流阻，底部空气的阻隔避免了其它分开的微流管中的流体进一步的向下流动，而使得形成于流动分开的微流管与相邻分开的微流管底部的U型结构中注满流体，将U型结构注满流体，以便执行下阶段流序控制。换句话说，本发明使用移动的微流体作为气门以形成阶梯式排列的连续式U型结构。
图5说明位于每一对相邻的微流管底部的连续式U型结构，此U型结构相对于其连接的试剂槽位置，是以阶梯式排列。在一U型连通管中，当通大气时，此U型连通管两端液面会倾向于维持在同一水平面上，本发明利用了U型连通管的特性。图5中有三个U型连通管以部分重叠方式连接。
以下四个步骤说明欲启动试剂反应，利用U型结构以完成的流序与导引时机的设定。在步骤501中，首先将各分开的微流管内液柱高度安排为不一致，由左至右依序递降，因此最左边的液柱高度最高。在步骤502中，位于最左边分开的微流管内的流体，有最高液柱高度，循分开微流管往下流终至液柱高度低于其右边相邻分开微流管的液柱高度。此时，在第二分开微流管的液柱高度成为最高。在步骤503中，第二分开微流体的流体沿其相对应分开的微流管往下流终至液柱高度低于其右边相邻分开微流管的液柱高度。在步骤504中，其它分开的微流管的情形依此类推。
此连续式U型结构的几何布局让分开的微流管内的流体按照液柱高度的顺序流下，换句话说，本发明使用连续式U型结构以完成多种试剂的流序控制。值得注意的是每次仅有一种最高液柱高度流体可被发动导引，其余则被阻隔，可减少非选定试剂同时向下流的误动作。
由以上的描述，特别对图3～5的描述，本发明的微流体装置流序控制的方法主要包含下列步骤：(a)在以阶梯式排列的多个试剂槽中置入多种试剂(微流体)，(b)使用长而分开的微流管作为气门，以完成切换试剂流动所需的进气门控制，(c)利用移动的微流体作为排气门，形成以阶梯式排列的连续式U型结构，以及(d)利用此连续式U型结构以完成启动多种试剂流序与导引时机的设定。
现再配合下列附图，将本发明的其它特色、均等替换与优点详述于后。
图6说明另一个几何布局，以递增试剂的流阻，其包含使用不同的直径与长度的分开微流管、不同长短路程的分开微流管以及分开的微流管内上升流段的比例。此几何结构确保各试剂能够正确依特定顺序被导引进入反应室，并预防试剂在试剂槽内因为流体芯片运送移动或毛细现象于启动前误入反应室。换句话说，本发明为增加试剂的流阻，利用几何结构布局，以加强多种试剂流序控制的可靠度。
图7所示为流体流入收敛的微流管之前的最后一道流序控制机制。流体在导入收敛的微流管之前，在各分开的微流管末端布置横向连结巷。在图7的步骤701中，当第一流体流下并充满第一分开微流管时，第一流体因表面张力关系而停在连接第一与第二微流管的横向连结巷7011口。当第二分开微流管内的第二流体向下流时，因表面张力作用先充满第一与第二微流管的横向连结巷7012并停在巷口，再向下流时沾上停留于横向连结巷7011口的先前流体，随即受牵引而导入收敛的微流管。然而，若第三分开微流管内的第三流体误动作先行流下，第三流体将因表面张力作用而停在横向连结巷7021口等待，如图7的步骤702。因此，此机制能更进一步调节流体的流序。
本发明的一实施例是使用PMMA材质制成，其中备有管线宽度0.5～1mm/1mm，深度0.5mm的微流管，以进行兔梅毒血清反应的酵素免疫分析(ELISA，enzyme-linkage immunosorbant assay)。此实施例使用五个试剂槽，并于一微流体芯片内的微流管内预置全氟化合物Per Fluoro Chemicals FC-70(密度1.94g/cm3)作为重力驱动式微泵提供各试剂的导引动力。ELISA测试时，微流管壁表面先行固着兔梅毒血清反应的抗原反应(antigenimmobilization)，而五种试剂血清检体50ul(一级抗体)、缓冲溶液PBS50ul、二级抗体结合催化酵素50ul、缓冲溶液PBS50ul、呈色剂TMB50ul分别置入五个试剂槽。反应历时约5分钟，测试结果正确无误。
总而言之，本发明提供一种重力驱动式装置与方法，用来控制在微流体芯片内的流序。此重力驱动式装置包含多个试剂槽、多个长而分开的微流管以及具有一迂回并收敛的微流管的一反应室，此分开的微流管收敛于反应室中。本发明具有以下的特色：(a)利用几何结构布局以增加试剂的流阻并加强了多种试剂流序控制的可靠度，(b)利用调节流体流序的结构以产生一特定的导引并产生流序调节效果，(c)利用装置位置的变化以启动或停止流序控制，并调整此装置的功能，以及(d)利用长而分开的微流管作为气门以锁定流序并切换试剂的流向。因此可执行一稳定的反应程序。本发明可内建于一微流体芯片中，无须其它动力源或组件，所以具有低能量消耗、低生产成本与无污染的优点。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围。所有依本发明精神所做出的均等变化与修饰，皆应仍属本发明专利涵盖的范围内。

Claims (16)

1、一种控制微流体装置内试剂流序的重力驱动式装置，包含：
多个试剂槽，以阶梯式排列，各试剂槽备有一气门；
多个分开的微流管，每一个分开的微流管连接至其相对应的试剂槽底部，每一对相邻的分开的微流管具有一连续式U型结构，其中该连续式U型结构以一阶梯式排列，并且该连续式U型结构连接该对相邻的分开的微流管；以及
一反应室，具有一迂回的微流管，该多个分开的微流管收敛于该反应室内的该迂回的微流管。
2、如权利要求1所述的控制微流体装置内试剂流序的重力驱动式装置，其中该重力驱动式装置使用于一微流体芯片，并且该微流体芯片以一直立或一倾斜角度摆放，以启动该微流体芯片，使得试剂由所述试剂槽向下流经所述微流管，进而流入该反应室。
3、如权利要求1所述的控制微流体装置内试剂流序的重力驱动式装置，其中该重力驱动式装置使用于一微流体芯片，并且该气门最初被关闭，当该微流体芯片启动时则被开启。
4、如权利要求1所述的控制微流体装置内试剂流序的重力驱动式装置，其中该多个分开的微流管的宽度不一致，以提供不同的流阻。
5、如权利要求1所述的控制微流体装置内试剂流序的重力驱动式装置，其中该多个分开的微流管的长度不一致，以提供不同的流阻。
6、如权利要求1所述的控制微流体装置内试剂流序的重力驱动式装置，其中该多个分开的微流管有一上升流段，以增加流阻。
7、如权利要求1所述的控制微流体装置内试剂流序的重力驱动式装置，其中该重力驱动式装置内建于一微流体芯片。
8、如权利要求1所述的控制微流体装置内试剂流序的重力驱动式装置，其中该多个分开的微流管有一不同长度的上升流段，以增加流阻。
9、如权利要求1所述的控制微流体装置内试剂流序的重力驱动式装置，其中各分开的微流管的末端分别设有一横向连结巷，以完成更进一步调节该试剂的流序的最后一道流序控制机制。
10、如权利要求9所述的控制微流体装置内试剂流序的重力驱动式装置，其中在该试剂流入收敛于该反应室内的该迂回的微流管之前已完成该最后流序控制机制。
11、一种微流体装置内试剂流序控制的重力驱动式方法，包含以下步骤：
(a)将多种试剂置入以阶梯式排列的多个试剂槽；
(b)利用多个分开的微流管作为气门，以完成该多种试剂切换式导引所需的进气门控制；
(c)利用该多种试剂形成的流动式微流体作为排气门，形成以阶梯式排列的连续式U型结构；以及
(d)利用该连续式U型结构，以完成启动该多种试剂流序与导引时机的设定。
12、如权利要求11所述的微流体装置内试剂流序控制的重力驱动式方法，其中该步骤(b)更包含以下步骤：开启一气门以启动一试剂沿着其相对应分开的微流管向下流。
13、如权利要求11所述的微流体装置内试剂流序控制的重力驱动式方法，其中在步骤(c)中，通过连接各分开的微流管至其相对应的试剂槽而形成该连续式U型结构。
14、如权利要求11所述的微流体装置内试剂流序控制的重力驱动式方法，其中该多个分开的微流管的直径不一致。
15、如权利要求11所述的微流体装置内试剂流序控制的重力驱动式方法，其中该重力驱动式方法应用于一微流体芯片。
16、一种微流体芯片，包含如权利要求1所述的重力驱动式装置。
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