CN100584814C - 一种二氟苯烷基醚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二氟苯烷基醚的制备方法，以1，2，3-三氟苯为原料，与碱金属或碱土金属的烷氧基盐发生醚化反应，或在碱的存在下，与烷基醇发生醚化反应，反应物经分馏得到高纯度的2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚。本发明方法具有工艺简单、反应条件温和，能耗低、设备要求低，反应时间短，后处理方便，对环境影响小等优点，所得到的目标产品纯度高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种二氟苯烷基醚的制备方法，具体涉及一种制备2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚的方法。
背景技术
2，3-二氟苯烷基醚及2，6-二氟苯烷基醚是用途日益广泛的中间体，是常用的合成液晶化合物、医药化合物以及农药化合物的中间体。中国专利CN89101335中公开了2，3-二氟苯烷基醚的合成方法，该方法的特点是用有机金属试剂使邻二氟代苯在1-位上去质子化，然后与亲电试剂反应或氧化法使1-位羟基化后在碱性条件下用烷基化试剂处理，得到相应的2，3-二氟苯烷基醚。该方法所使用的大部分原辅料(特别是有机金属试剂)价格比较高，而且反应条件苛刻。其它的现有技术包括利用重氮甲烷和2，6-二氟苯酚反应制备2，6-二氟苯甲醚(SallyannBarnard，Storr R.C.等，J.Pharm.Pharmacol，1993，45(8)：736-744)。
现有技术只能单独制备2，3-二氟苯烷基醚或2，6-二氟苯烷基醚。目前尚未见报道利用同一条反应路线分别制备2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种二氟苯烷基醚的制备方法，该方法工艺简单，反应条件温和，且能同时得到2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚。
本发明方法所制备的2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚为具有下述结构式的化合物，其中R为C1～C10烷基，优选C1～C7烷基，更优选C1～C5烷基。
2，3-二氟苯烷基醚 2，6-二氟苯烷基醚
本发明方法以市售商品1，2，3-三氟苯(TFB)为原料，经过醚化反应得到2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚的混合反应产物。
本发明方法包括以下步骤：
使1，2，3-三氟苯与通式AOR表示的碱金属或碱土金属的烷氧基盐进行醚化反应得到含2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚的混合反应产物，其中通式AOR中，A为碱金属或碱土金属，R为C1～C10烷基，优选C1～C7烷基，更优选C1～C5烷基；或在碱的存在下，使1，2，3-三氟苯与通式ROH表示的烷基醇进行醚化反应得到含2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚的混合反应产物，其中R为C1～C10烷基，优选C1～C7烷基，更优选C1～C5烷基。
在本申请中，术语“烷基”表示直链或支链烷基。术语“烷基醚”单独或结合形式表示通式RO，其中R的定义同前述R的定义。
上述方法中，原料1，2，3-三氟苯以及反应物烷基醇或碱金属或碱土金属的烷氧基盐为市售商品。醚化反应条件如下：
反应物碱金属或碱土金属的烷氧基盐优选烷氧基钠或烷氧基钾。反应物碱金属或碱土金属的烷氧基盐或烷基醇的用量没有特殊要求，反应物的优选使用量相当于1，2，3-三氟苯的0.5～4.45倍摩尔量，更优选1.5～2.5倍摩尔量。在上述用量下，可以提高起始化合物1，2，3-三氟苯的反应效率，方便后处理操作。
反应温度低有利于提高反应的选择性，但较低温度下反应速度较慢，导致反应时间较长，不利于工业化生产；提高反应温度能增加反应速度，但较高温度会促进副反应，并增加高沸点物的生成量，降低产品收率。反应温度一般以不超过150℃为宜，其中较优选0℃～120℃，更优选30℃～95℃。在较优选的反应温度下，高沸点物的生成量低于30％；在更优选的反应温度下，高沸点物的生成量则控制在10-15％以下。
醚化反应在溶剂中进行，可以使用对反应无不良影响的任何溶剂，如醇类、腈类、醚类、芳香化合物、酯类、非质子极性溶剂等，其中优选醇类(如乙醇)、醚类(如四氢呋喃)、乙腈、石油醚、甲苯、苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮，更优选甲苯。溶剂的用量没有特殊要求，只要不影响反应的稳定进行即可。优选的溶剂用量为1，2，3-三氟苯的2～3倍摩尔量。
反应物为烷基醇时，醚化反应在碱的存在下进行，所述碱为无机碱或有机碱，其中无机碱优选碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，更优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡，最优选氢氧化钾；有机碱指碱金属或碱土金属的烷氧基盐，优选烷氧基钠或烷氧基钾。碱的用量只要能保证该反应在碱性条件下进行即可，没有特殊要求，优选相当于1，2，3-三氟苯的1.5～2.5倍摩尔量。
可采用常规方法(如气相色谱、液相色谱或薄层层析等)对反应的完成程度进行跟踪监测。反应时间取决于反应温度、溶剂和具体反应物，在上述优选的反应条件下，一般在11小时以内即可完成反应。
根据实际需要，可采用常规方法进一步分离醚化反应的产物，分别得到2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚。分馏是一种优选的分离方法。
为了有效地对醚化产物进行分馏分离，分离前对醚化产物进行除盐处理，可以通过常规方法除盐，例如通过在反应液中加水的方式除盐，进一步对有机层进行洗涤、干燥、脱溶等常规后处理达到分离纯化醚化产物则有利于提高分馏效率，提高收率，得到高纯度的2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚。
可采用精馏的方式进行分馏，其中优选在真空度为20mmHg～30mmHg的压力下进行减压蒸馏或精馏，在该压力下，依次收集顶温为90℃～110℃的馏分得到2，6-二氟苯烷基醚和顶温为105℃～125℃的馏分得到2，3-二氟苯烷基醚。在优选的分馏条件下，目标产物2，3-二氟苯烷基醚及2，6-二氟苯烷基醚的纯度可达到99％以上。
2，3-二氟苯烷基醚及2，6-二氟苯烷基醚可以采用沸点测定、气相质谱、核磁共振等方法来检测证明，其纯度可以采用气相色谱法分析。
本发明方法通过同一反应过程得到2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚两种产品，具有能耗低、生产成本低，反应时间短，反应条件温和，生产能力大，后处理方便，对环境影响小，易工业化生产等优点，用本发明制备方法得到的到2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚的纯度可达到99％以上。
附图说明
图1为2，6-二氟苯甲醚的1H-NMR谱图；
图2为2，3-二氟苯甲醚的1H-NMR谱图；
图3为2，6-二氟苯乙醚的1H-NMR谱图；
图4为2，3-二氟苯乙醚的1H-NMR谱图；
图5为2，6-二氟苯丙醚的1H-NMR谱图；
图6为2，3-二氟苯丙醚的1H-NMR谱图；
图7为2，6-二氟苯丁醚的1H-NMR谱图；
图8为2，3-二氟苯丁醚的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明方法作进一步阐述，但应理解实施例并不用以限制本发明。
下述实施例中，各目标产物的纯度分析采用气相色谱法，采用GC-14B型气相色谱仪(岛津公司)测定，色谱柱为BD-WAX柱；氢焰检测器，柱温采用程序升温：第一阶段初始温度(℃)：80，初温保持时间(min)：10，升温速率(℃/min)：20，终止温度(℃)：210，终温保持时间(min)：6.5；载气为氮气，载气流量为0.01MPa，分流进样器，分流比：P＝6mPa的1/10，进样量为0.1μl。采用面积归一法计算测定。
精馏装置为φ40×700mm的填料精馏塔，采用金属填料，蒸馏釜为500ml四颈玻璃反应瓶，其四个颈口分别用于插入温度计、安装精馏柱、加料和链接减压设备。
实施例1二氟苯甲醚的制备
在1000ml的反应瓶内加入67.3g(1.2mol)氢氧化钾、240ml甲苯、40.4g(1.26mol)甲醇，搅拌混合后在室温下滴加79.3g(0.6mol)1，2，3-三氟苯，滴加完毕后保温反应4～5小时；在反应液中加入100ml水，搅拌15min，抽滤，滤液静置分层后取有机层，用10％碳酸氢钠溶液洗至中性，经无水硫酸镁干燥、旋转蒸发仪蒸除溶剂，残留物加入蒸馏釜中，调节真空度为30mmHg，开始加热至回流，待回流稳定于85℃后，开始采出馏分，回流比为1∶2，当馏出温度达到90℃时，开始收集2，6-二氟苯甲醚馏分，温度达到91℃时，停止采出，得到无色透明液体2，6-二氟苯甲醚27g，经GC分析纯度为99.8％，
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm：6.80-6.95(m，3H)，3.84(s，3H)。
当馏出温度达到110℃时，开始收集2，3-二氟苯甲醚馏分，温度达到111℃时，停止采出，得到无色透明液体2，3-二氟苯甲醚30g，经GC分析纯度99.9％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm：7.05-7.10(m，1H)，6.71-6.85(m，2H)，3.86(s，3H)。
两种目标产物的摩尔总收率为66％。
实施例2二氟苯甲醚的制备
在1000ml的反应瓶内加入84.2g(1.2mol)甲醇钾、240ml甲苯，搅拌混合后在室温下滴加79.3g(0.6mol)1，2，3-三氟苯，滴加完毕后保温反应4～5小时；在反应液中加入100ml水，搅拌15min，抽滤，滤液静置分层后取有机层，用5％碳酸氢钠溶液洗至中性，经无水硫酸镁干燥、旋转蒸发仪蒸除溶剂，残留物加入蒸馏釜中，调节真空度为25mmHg，开始加热至回流，待回流稳定于80℃后，开始采出馏分，回流比为1∶2，当馏出温度达到90℃时，开始收集2，6-二氟苯甲醚馏分，温度达到92℃时，停止采出，得到无色透明液体2，6-二氟苯甲醚31g，经GC分析纯度99.3％，当馏出温度达到110℃时，开始收集2，3-二氟苯甲醚馏分，温度达到111℃时，停止采出，得到无色透明液体2，3-二氟苯甲醚32g，经GC分析纯度99.5％，两种目标产物的摩尔总收率为73％。
实施例3～7二氟苯甲醚的制备
除醚化反应温度及反应时间外，其它操作条件均与实施例1相同，其结果见表1。
表1
实施例8～10二氟苯甲醚的制备
除甲醇用量及反应时间外，其它操作条件均与实施例1相同，其结果见表2。
表2
实施例11二氟苯乙醚的制备
在1000ml的反应瓶内加入70.7g(1.26mol)氢氧化钾、250ml甲苯、599g(1.3mol)乙醇，搅拌混合后在50℃下滴加79.3g(0.6mol)1，2，3-三氟苯，滴加完毕后保温反应5～6小时；在反应液中加入120ml水，搅拌20min，抽滤，滤液静置分层后取有机层，用10％碳酸氢钠溶液洗至中性，经无水硫酸镁干燥、旋转蒸发仪蒸除溶剂，残留物加入蒸馏釜中，调节真空度为21mmHg，开始加热至回流，待回流稳定于90℃后，开始采出馏分，回流比为1∶2，当馏出温度达到94℃时，开始收集2，6-二氟苯乙醚馏分，温度达到95℃时，停止采出，得到无色透明液体2，6-二氟苯乙醚31g，经GC分析纯度99.6％，
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm：6.80-6.94(m，3H)，4.11(q，2H)，1.36(t，3H)。
当馏出温度达到116℃时，开始收集2，3-二氟苯乙醚馏分，温度达到117℃时，停止采出，得到无色透明液体2，3-二氟苯乙醚42g，经GC分析纯度99.8％，
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm：7.04-7.11(m，1H)，6.70-6.83(m，2H)，4.04(q，2H)，1.34(t，3H)。
两种目标产物的摩尔总收率为77％。
实施例12二氟苯乙醚的制备
在1000ml的反应瓶内加入109.4g(1.3mol)乙醇钾、250ml甲苯，搅拌混合后在40℃下滴加79.3g(0.6mol)1，2，3-三氟苯，滴加完毕后保温反应5～6小时；在反应液中加入120ml水，搅拌20min，抽滤，滤液静置分层后取有机层，用10％碳酸氢钠溶液洗至中性，经无水硫酸镁干燥、旋转蒸发仪蒸除溶剂，残留物加入蒸馏釜中，调节真空度为21mmHg，开始加热至回流，待回流稳定于90℃后，开始采出馏分，回流比为1∶2，当馏出温度达到94℃时，开始收集2，6-二氟苯乙醚馏分，温度达到95℃时，停止采出，得到无色透明液体2，6-二氟苯乙醚37g，经GC分析纯度99.6％，当馏出温度达到116℃时，开始收集2，3-二氟苯乙醚馏分，温度达到117℃时，停止采出，得到无色透明液体2，3-二氟苯乙醚42g，经GC分析纯度99.8％，两种目标产物的摩尔总收率为83％。
实施例13～17二氟苯乙醚的制备
除醚化反应温度及反应时间外，其它操作条件均与实施例12相同，其结果见表3。
表3
实施例18二氟苯丙醚的制备
在1000ml的反应瓶内加入70.7g(1.26mol)氢氧化钾、250ml甲苯、82.3g(1.37mol)正丙醇，搅拌混合后在60℃下滴加79.3g(0.6mol)1，2，3-三氟苯，滴加完毕后保温反应5～6小时；在反应液中加入120ml水，搅拌20min，抽滤，滤液静置分层后取有机层，用5％碳酸氢钠溶液洗至中性，经无水硫酸镁干燥、旋转蒸发仪蒸除溶剂，残留物加入蒸馏釜中，调节真空度为22mmHg，开始加热至回流，待回流稳定于95℃后，开始采出馏分，回流比为1∶2，当馏出温度达到99℃时，开始收集2，6-二氟苯丙醚馏分，温度达到100℃时，停止采出，得到无色透明液体2，6-二氟苯丙醚38g，经GC分析纯度99.3％，
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm：6.80-6.95(m，3H)，4.09(t，2H)，1.68-1.83(m，2H)，0.95(t，3H)。
当馏出温度达到118℃时，开始收集2，3-二氟苯丙醚馏分，温度达到119℃时，停止采出，得到无色透明液体2，3-二氟苯丙醚42g，经GC分析纯度99.4％，
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm：7.06-7.16(m，1H)，6.71-6.83(m，2H)，4.02(t，2H)，1.64-1.78(m，2H)，0.93(t，3H)。
两种目标产物的摩尔总收率为78％。
实施例19二氟苯丙醚的制备
在1000ml的反应瓶内加入128.6g(131mol)正丙醇钾、250ml甲苯，搅拌混合后在60℃下滴加79.3g(0.6mol)1，2，3-三氟苯，滴加完毕后保温反应5～6小时；在反应液中加入120ml水，搅拌20min，抽滤，滤液静置分层后取有机层，用10％碳酸氢钠溶液洗至中性，经无水硫酸镁干燥、旋转蒸发仪蒸除溶剂，残留物加入蒸馏釜中，调节真空度为22mmHg，开始加热至回流，待回流稳定于90℃后，开始采出馏分，回流比为1∶2，当馏出温度达到95℃时，开始收集2，6-二氟苯丙醚馏分，温度达到99℃时，停止采出，得到无色透明液体2，6-二氟苯丙醚43g，经GC分析纯度99.6％，当馏出温度达到118℃时，开始收集2，3-二氟苯丙醚馏分，温度达到119℃时，停止采出，得到无色透明液体2，3-二氟苯丙醚47g，经GC分析纯度99.8％，两种目标产物的摩尔总收率为87％。
实施例20二氟苯丁醚的制备
在1000ml的反应瓶内加入70.7g(1.26mol)氢氧化钾、250ml甲苯、97.8g(1.32mol)正丁醇，搅拌混合后在60℃下滴加79.3g(0.6mol)1，2，3-三氟苯，滴加完毕后保温反应5～6小时；在反应液中加入120ml水，搅拌20min，抽滤，滤液静置分层后取有机层，用10％碳酸氢钠溶液洗至中性，经无水硫酸镁干燥、旋转蒸发仪蒸除溶剂，残留物加入蒸馏釜中，调节真空度为20mmHg，开始加热至回流，待回流稳定于93℃后，开始采出馏分，回流比为1∶2，当馏出温度达到101℃时，开始收集2，6-二氟苯丁醚馏分，温度达到103℃时，停止采出，得到无色透明液体2，6-二氟苯丁醚41g，经GC分析纯度99.3％，
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm：6.82-6.95(m，3H)，4.04(t，2H)，1.71-1.81(m，2H)，1.37-1.51(m，2H)，0.93(t，3H)。
当馏出温度达到120℃时，开始收集2，3-二氟苯丁醚馏分，温度达到122℃时，停止采出，得到无色透明液体2，3-二氟苯丁醚46g，经GC分析纯度99.6％，
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm：7.05-7.14(m，1H)，6.73-6.85(m，2H)，4.04(t，2H)，1.71-1.87(m，2H)，1.39-1.54(m，2H)，0.91(t，3H)。
两种目标产物的摩尔总收率为78％。
实施例21二氟苯丁醚的制备
在1000ml的反应瓶内加入140.2g(1.25mol)正丁醇钾、250ml甲苯，搅拌混合后在60℃下滴加79.3g(0.6mol)1，2，3-三氟苯，滴加完毕后保温反应5～6小时；在反应液中加入120ml水，搅拌20min，抽滤，滤液静置分层后取有机层，用10％碳酸氢钠溶液洗至中性，经无水硫酸镁干燥、旋转蒸发仪蒸除溶剂，残留物加入蒸馏釜中，调节真空度为21mmHg，开始加热至回流，待回流稳定于95℃后，开始采出馏分，回流比为1∶2，当馏出温度达到102℃时，开始收集2，6-二氟苯丁醚馏分，温度达到105℃时，停止采出，得到无色透明液体2，6-二氟苯丁醚47g，经GC分析纯度99.6％，当馏出温度达到120℃时，开始收集2，3-二氟苯丁醚馏分，温度达到122℃时，停止采出，得到无色透明液体2，3-二氟苯丁醚49g，经GC分析纯度99.8％，两种目标产物的摩尔总收率为86％。
Claims (9)
1.一种二氟苯烷基醚的制备方法，所述的二氟苯烷基醚指通式
表示的2，3-二氟苯烷基醚和通式表示的2，6-二氟苯烷基醚，其中R为C1～C10烷基，其特征在于，所述方法包括如下步骤：使1，2，3-三氟苯与通式AOR表示的碱金属或碱土金属的烷氧基盐进行醚化反应，得到含2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚的混合反应产物，其中使用甲苯作为溶剂，通式AOR中，A为碱金属或碱土金属，R为C1～C10烷基；或在碱的存在下，使1，2，3-三氟苯与通式ROH表示的烷基醇进行醚化反应，得到含2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚的混合反应产物，其中使用甲苯作为溶剂，通式ROH中，R为C1～C10烷基。
2.根据权利要求1所述的二氟苯烷基醚的制备方法，其特征在于R为C1～C5烷基。
3.根据权利要求1或2所述的二氟苯烷基醚的制备方法，其特征在于对醚化反应产物进行分馏分别得到2，3-二氟苯烷基醚和2，6-二氟苯烷基醚。
4.根据权利要求3所述的二氟苯烷基醚的制备方法，其特征在于在真空度为20mmHg～30mmHg的压力下进行减压蒸馏或精馏，在该压力下，依次收集顶温为90℃～110℃的馏分得到2，6-二氟苯烷基醚和顶温为105℃～125℃的馏分得到2，3-二氟苯烷基醚。
5.根据权利要求1或2所述的二氟苯烷基醚的制备方法，其特征在于碱金属或碱土金属的烷氧基盐为烷氧基钠或烷氧基钾。
6.根据权利要求1或2所述的二氟苯烷基醚的制备方法，其特征在于反应物碱金属或碱土金属的烷氧基盐或烷基醇的用量相当于1，2，3-三氟苯的0.5～4.45倍摩尔量。
7.根据权利要求1或2所述的二氟苯烷基醚的制备方法，其特征在于所述醚化反应温度为0℃～120℃。
8.根据权利要求7所述的二氟苯烷基醚的制备方法，其特征在于所述醚化反应温度为30℃～95℃。
9.根据权利要求1或2所述的二氟苯烷基醚的制备方法，其特征在于所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、相应的烷氧基钠或烷氧基钾。
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