CN100577679C - L-核苷的前体药物 - Google Patents
L-核苷的前体药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100577679C CN100577679C CN200510040848A CN200510040848A CN100577679C CN 100577679 C CN100577679 C CN 100577679C CN 200510040848 A CN200510040848 A CN 200510040848A CN 200510040848 A CN200510040848 A CN 200510040848A CN 100577679 C CN100577679 C CN 100577679C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- fluoro
- arabinose
- uridine
- deoxidation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 60
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 60
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims abstract description 10
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 148
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 79
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 74
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 74
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 49
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 47
- -1 pulvis Substances 0.000 claims description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 15
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 14
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 14
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 3
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 claims description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 abstract description 10
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N clevudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1[C@H](F)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 14
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SRBFZHDQGSBBOR-QMKXCQHVSA-N alpha-L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-QMKXCQHVSA-N 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 5
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 5
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Natural products O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 4
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 4
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 4
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 4
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- NALRCAPFICWVAQ-NNXAEHONSA-N (2s,3r,4s)-2-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxolane-3,4-diol Chemical compound COC1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O NALRCAPFICWVAQ-NNXAEHONSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000006035 Tryptophane Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ORLSRSJHRJOCNH-SECBINFHSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@]([NH3+])(C)C1=CC=C(F)C=C1 ORLSRSJHRJOCNH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- PJDINCOFOROBQW-LURJTMIESA-N (3S)-3,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)CC(O)=O PJDINCOFOROBQW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UVSYOFPXSA-N (3s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound COC1OC(CO)[C@@H](O)C(O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-UVSYOFPXSA-N 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N (E)-cinnamyl (E)-cinnamate Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICBPURKUPVLVCM-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-one;2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ICBPURKUPVLVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRXKNKPUMMYPO-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)C[O] PBRXKNKPUMMYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBJCSTXCAQSSJ-JVZYCSMKSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-JVZYCSMKSA-N 0.000 description 1
- HTKDWYUNGPOFAV-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1(C(=O)O)CC=CC=C1 HTKDWYUNGPOFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOZPUORKCHONH-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)CS(O)(=O)=O FKOZPUORKCHONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYPHNHPXFNEZBR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound [O-]C(=O)CC([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 JYPHNHPXFNEZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYKQOCYDCMGOA-UHFFFAOYSA-N CCCCCC[O] Chemical compound CCCCCC[O] GPYKQOCYDCMGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJEIQAVSKHHECZ-UHFFFAOYSA-N CCCCC[O] Chemical compound CCCCC[O] ZJEIQAVSKHHECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical group OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025961 Glutaminase liver isoform, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710138819 Glutaminase liver isoform, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 150000008543 L-isoleucines Chemical class 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008547 L-phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026450 POU domain, class 3, transcription factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710133389 POU domain, class 3, transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036286 Purine nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 240000007164 Salvia officinalis Species 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-UHFFFAOYSA-N Ursonic acid Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)C(C)C5C4=CCC3C21C MUCRYNWJQNHDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPJOMJHPHWGSRN-UHFFFAOYSA-M [Pb+].S(=O)(=O)([O-])[O-].[NH4+] Chemical compound [Pb+].S(=O)(=O)([O-])[O-].[NH4+] CPJOMJHPHWGSRN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical class CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003164 beta-aspartyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLUJNGJDHCTUJY-UHFFFAOYSA-N beta-leucine Chemical compound CC(C)C(N)CC(O)=O GLUJNGJDHCTUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N cinnamyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N 0.000 description 1
- 229960005338 clevudine Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical class CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000007518 monoprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108010009099 nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 235000005412 red sage Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)所示的化合物及其盐，式中R1和R2可以相同或不同，R1是氨基酸残基，烷氧甲酰基，有机羧酸酰基，磷酰基和烷基；R2是H，氨基酸残基，烷氧甲酰基，有机羧酸酰基，磷酰基和烷基。该类化合物有抗乙型肝炎病毒(HBV)、抗非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)和抗丁型肝炎病毒(HDV)的作用。本发明还涉及所述化合物的制备方法及其在制备抗病毒药物中的应用。
Description
本发明涉及2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷(简称L-FMAU)的前体药物及其在制备抗病毒药物中的应用。本发明还涉及L-FMAU的前体药物的制备方法。本发明同时还涉及含有L-FMAU的前体药物的药物组合物及其制备方法。
发明背景：
2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷(1-(2’-Deoxy-2’-fluoro-β-L-arabinofuranosyl)-5-methyluracil简称L-FMAU)是一种有抗病毒作用的L-型核苷。该化合物的化学名称还可以被称做2’-脱氧-2’-氟-β-L-阿拉伯糖胸苷或者N1-(2’-脱氧-2’-氟-β-L-阿拉伯糖基)-5-甲基尿嘧啶，其商品名为Clevudine。
中国专利95191415.4，美国专利5,567,688和美国专利5,565,438披露了一系列的有抗乙型肝炎病毒(HBV)和抗非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)活性的L-型核苷包括L-FMAU。美国专利6670342披露了L-FMAU还有抑制丁型肝炎病毒((Hepatitis delta virus，HDV)的功能。
根据文献报道，L-FMAU的生物利用度较低，体内代谢的半衰期较短。抗微生物药剂和化学治疗(Antimicrob Agents Chemother.1997 Oct；41(10)：2184-7)据报道，L-FMAU在美洲土拨鼠中的口服吸收不充分，生物利用度较低，只有约20％。另外还有文献报道了L-FMAU口服吸收很慢，生物利用度(36±13)％低，半衰期较短。
较短的半衰期和较低的生物利用度都会影响L-FMAU的临床治疗效果。半衰期短会使药物的服用间隔缩短，生物利用度低会使得病人服用的剂量增大，加重病人身体代谢的负担而且也会使药物生产的成本上升。
核苷类药物经过结构修饰后可以得到核苷的前体药物。核苷类药物有多种类型的前体药物，常见的有核苷的氨基酸酯，核苷的烷氧甲酰基衍生物，核苷的羧酸酯以及磷酸酯。
前体药物往往能够提高母体药物的生物利用度，降低药物的毒副作用，延长药物的作用时间或者改变药物在体内的分布情况。
最常见的核苷的前体药物是核苷的氨基酸酯。已经应用于临床的例子有缬更昔洛韦(valganciclovir)和缬昔洛韦。缬更昔洛韦是核苷类药物更昔洛韦(ganciclovir)的缬氨酸酯。口服更昔洛韦的生物利用度极低(约6~9％)。缬更昔洛韦口服吸收的生物利用度为60％，是更昔洛韦的10倍，并可大大减少更昔洛韦的毒性。缬昔洛韦是阿昔洛韦的左旋缬氨酸酯盐酸盐。缬昔洛韦在首轮小肠循环和肝脏代谢中转变为阿昔洛韦，转变后阿昔洛韦的生物利用度为54％，比口服阿昔洛韦高3~5倍。其他核苷氨基酸酯前体药物的例子可以在下列文献中找到：抗病毒化学和化学治疗(Antiviral Chemistry & chemotherapy)14：263-270，美国专利US5198539；分子药物学(Mol Pharm.)2005Mar-Apr；2(2)：157-67；药物化学杂志(JMed Chem.)2005 Feb 24；48(4)：1274-7；生物有机化学药物化学通讯(Bioorg Med ChemLett.)2004 Mar 8；14(5)：1085-7.；药学研究(Pharm Res.)2003 Sep；20(9)：1381-8。
核苷类药物的另外一种类型的前体药物是烷氧甲酰基衍生物。该类前体药物的一个例子是抗癌症药物卡培他滨(Capecitabine)。烷氧甲酰基衍生物只能被肝脏中一种特异性的羧酸酯酶(异构酶A)水解形成母体药物，而不能被其他器官中的酶所降解，因此这类前体药物具有事实上的肝脏靶向性。另外可参考的例子可以在中国专利申请02123469.8中找到。
核苷类药物的另外一种类型的前体药物是羧酸酯衍生物。临床上使用的例子有泛昔洛韦(Famciclovir)。泛昔洛韦是喷昔洛韦(Penciclovir)的双乙酸酯前体药物，泛昔洛韦在体内可以迅速地被水解脱去乙酰基并被氧化成喷昔洛韦。泛昔洛韦可以大大提高喷昔洛韦的生物利用度。核苷羧酸酯前体药物另外的例子可以在下列文献中找到：药物化学杂志(J.Med.Chem.)32，1738(1989)，药学研究(Pharm.Res.)4 No.2，120(1987)，抗微生物药剂和化学治疗(Antimicrob.Agents Chemother.)33 No.1，110-112(1989)，世界专利申请WO94/24134，WO93/07163和WO94/22887，美国专利US6,384,019和US 5,216,142，欧洲专利EP 343 133。
还有一种类型的核苷类药物前体药物是磷酸酯。该类该类前体药物的一个例子是磷酸氟达拉滨，磷酸氟达拉滨为抗肿瘤核苷氟达拉滨的磷酸酯前体药物，磷酸酯的引入提高了母体药物的溶解度，便于制备成注射用制剂。核苷磷酸酯前体药物更多的例子可以在下列文献中找到：分子药物学(Mol Pharm.)2005 May-Jun；2(3)：233-41；核苷，核苷酸和核酸(Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids.)2003 May-Aug；22(5-8)：899-901；药物化学杂志(J Med Chem.)2003 Oct 9；46(21)：4564-71；现代药物设计(Curr Pharm Des.)2003；9(18)：1441-51。核苷，核苷酸和核酸(Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids.)2001Apr-Jul；20(4-7)：315-21；生物有机化学药物化学通讯(Bioorg Med Chem Lett.)2001 Jul9；11(13)：1775-7。
发明概述：
本发明的目的是提供一类抗病毒化合物，这类化合物可以用于预防和治疗由乙型肝炎病毒(HBV)，丁型肝炎病毒(HDV)和非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)感染引起的疾病。这类化合物的结构如式(I)所示，是2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷(L-FMAU)的3’-前体药物。该类化合物还包括的L-FMAU的3’-前体药物在药学上可接受的盐。
式(I)中R1和R2可以相同或不同，R1＝氨基酸残基，烷氧甲酰基，有机羧酸酰基，磷酰基和烷基；R2＝H，氨基酸残基，烷氧甲酰基，有机羧酸酰基，磷酰基和烷基。
L-FMAU的3’-前体药物在3’位上具有可生物裂解的基团，同时在5’位也可以选择性地具有可被生物裂解的基团。L-FMAU的3’-前体药物在体内可以被代谢成母体化合物L-FMAU或者L-FMAU的5’-磷酰化代谢产物。本发明提供的化合物或者本身具有抗病毒(HBV，HDV，EBV)活性，或者通过代谢成为有抗病毒活性的母体化合物L-FMAU以及L-FMAU的5’-磷酰化代谢产物而起到抗病毒的作用。
总之，本发明提供了下列的物质和方法：
(a)提供了-类化合物，所说的化合物是2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷的3’-前体药物及其药学上可接受的盐；
(b)2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷的3’-前体药物及其药学上可接受的盐在制备治疗或预防乙型肝炎病毒(HBV)，丁型肝炎病毒(HDV)和非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)感染的药物中的应用；
(c)含有2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷的3’-前体药物或其药学上可接受的盐的药物组合物；
(d)用于制备2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷的3’-前体药物及其药学上可接受的盐的方法，
(e)用于制备含有2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷的3’-前体药物或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法。
发明详述：
术语氨基酸是指天然存在的和人工合成的α、β、γ或δ氨基酸，并且包括氨基和侧链上的活性基团被适当保护的氨基酸。天然氨基酸包括但不限于在天然蛋白质中出现的氨基酸，即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸，苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。合成的或非天然氨基酸的例子有α-三氟亮氨酸，α-对-氟苯丙氨酸和α-3-三乙基丙氨酸等，还包括β-丙氨酸、β-缬氨酸、β-亮氨酸、β-异亮氨酸、β-脯氨酸、β-苯丙氨酸、β-色氨酸、β-甲硫氨酸、β-甘氨酸、β-丝氨酸、β-苏氨酸、β-半胱氨酸、β-酪氨酸、β-天冬酰胺酸、β-谷氨酰胺酸、β-天冬氨酸、β-谷氨酸、β-赖氨酸、β-精氨酸或β-组氨酸。
上述氨基酸可以是以单一对映体的形式存在，也可以是以消旋体或对映体混合物的形式存在。优选的氨基酸是L-构型的天然氨基酸。
术语氨基酸残基是指上述氨基酸除去羧基部分中的羟基后所残余下来的基团，包括但不限于：丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、脯氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、甲硫氨酰基、甘氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、酪氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰胺酰基、天冬氨酰基、谷氨酰基、赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、β-丙氨酰基、β-缬氨酰基、β-亮氨酰基、β-异亮氨酰基、β-脯氨酰基、β-苯丙氨酰基、β-色氨酰基、β-甲硫氨酰基、β-甘氨酰基、β-丝氨酰基、β-苏氨酰基、β-半胱氨酰基、β-酪氨酰基、β-天冬酰胺酰基、β-谷氨酰胺酰基、β-天冬氨酰基、β-谷氨酰基、β-赖氨酰基、β-精氨酰基或β-组氨酰基。
烷氧甲酰基是指结构式-C(O)-O-R所示的有机基团，其中R＝烷基；
有机羧酸酰基是指结构式-C(O)-R所示的有机基团，其中R＝烷基；
磷酰基是指下列结构式所示的基团，其中Ra，Rb可以相同或不同，Ra，Rb各自为H或烷基；
术语烷基除特别指出外，指C1-C20的饱和或不饱和的直链、分支或环状的脂肪烃基，和C6-C20的芳香基和芳香烃基。非限定性例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基，苯基，苯甲基，苯乙基，萘基，对甲基苯基。上述烷基还可以具有取代基。取代基的部分选自：羟基、巯基、卤素、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、羧基，磷酸根或膦酸根。取代基部分根据需要可以是不保护的或者受到保护的。
术语保护和保护基的概念是有机化学领域内技术人员所公知，可参考Greene等著的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，)第二版，1991。
L-FMAU的前体药物是指在生物体内通过代谢(包括水解或氧化)可以形成L-FMAU或L-FMAU的5’-磷酸酯的化合物。
本文中所说的L-FMAU基本上是以纯的对映体形式存在的，基本上不含有别的立体异构体，对映体纯度在95％以上。
在一种实施方案中，L-FMAU的前体药物只在3’-位上有可裂解基团，非限定性例子包括3’-氨基酸酯，3’-有机羧酸酯，3’-烷氧甲酸酯和3’-磷酸酯。
在第二种实施方案中，L-FMAU的前体药物在3’-位和5’-位上都有可裂解基团，并且3’-位和5’-位上的基团是相同的。非限定性例子包括L-FMAU的3’，5’-二氨基酸酯，3’，5’-二有机羧酸酸酯和3’，5’-二烷氧甲酸酯。
在第三种实施方案中，L-FMAU前体药物在3’-位和5’-位上都有可裂解基团，并且3’-位和5’-位上的基团是不相同的，非限定性例子包括L-FMAU的3’-氨基酸酯-5’-有机羧酸酸酯，3’-氨基酸酯-5’-烷氧甲酸酯，3’-有机羧酸酸酯-5’-氨基酸酯，3’-烷氧甲酸酯-5’-氨基酸酯，3’-有机羧酸酸酯-5’-烷氧甲酸酯，3’-烷氧甲酸酯-5’-有机羧酸酸酯，还包括由两种不同的氨基酸形成的3’，5’-二氨基酸酯，两种不同的烷氧甲酸形成的3’，5’-二烷氧甲酸酯或两种不同的有机羧酸酸形成的3’，5’-二有机羧酸酸酯。
上述L-FMAU前体药物还可以盐的形式存在。例如含有氨基酸残基的L-FMAU前体药物上的氨基可以同具有足够酸度的酸形成稳定的盐。合适的酸可以是一元酸或多元酸，包括无机酸，有机磺酸，有机羧酸以及含有酸性基团的有机化合物或天然产物。优选的酸应该是无毒性或毒性很低的酸，尤其是在成盐后作为药物活性成份使用时，所选用的酸需要安全无毒。
合适的无机酸包括硫酸，磷酸，硝酸，盐酸，氢碘酸，氢溴酸，氢氟酸等，合适的有机磺酸包括C6-16芳基磺酸、C6-16杂芳基磺酸和C1-16烷基磺酸，如牛磺酸，苯磺酸、对甲苯磺酸，α-萘磺酸、β-萘磺酸、(S)-樟脑磺酸、甲磺酸、乙磺酸、正丙磺酸、异丙磺酸、正丁磺酸、仲丁磺酸、异丁磺酸、叔丁磺酸、戊磺酸和己磺酸。有机羧酸可以是一元或多元羧酸，包括C1-16烷基羧酸、C6-16芳基羧酸和C4-16杂芳基羧酸，如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、戊二酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸，草酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、杏仁酸，桂皮酸，扁桃酸，水杨酸和1-苯氧基苯甲酸，烟酸，泛酸。有机羧酸还包括氨基酸，合适的氨基酸有许多，尤其是作为蛋白质组分而发现的天然氨基酸，例如天冬氨酸，谷氨酸，缬氨酸。
含有酸性基团的有机化合物或天然产物包括抗坏血酸，齐墩果酸，乌索酸，熊果酸，甘草酸，甘草次酸，丹参酸，阿魏酸，葡萄糖醛酸，葡萄糖酸和果糖酸。
含有酸性基团的L-FMAU前药例如L-FMAU-3’-谷氨酸酯和L-FMAU-3’-单磷酸酯可以与金属离子例如碱金属，碱土金属和过渡金属离子(锂、钠、钾、钙、镁、锌、铝、铜、铁等)形成盐，还可以与铵或有机铵离子形成盐(单甲铵盐、二甲铵盐、三乙铵盐、二乙铵盐、单乙醇胺盐、苦参碱盐)，含有多个酸性基团或能成多价盐的前药还可以与上述一种以上的离子形成混合盐。
第一种实施方案提供的化合物可以用下式来表示：
式(II)中R1＝氨基酸残基，烷氧甲酰基，有机羧酸酰基，磷酰基和烷基优选的化合物有：
L-FMAU的3’-氨基酸酯，包括3’-O-(L-缬氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，3’-O-(L-异亮氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，3’-O-(L-丙氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，3’-O-(L-苯丙氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，3’-O-(L-赖氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，3’-O-(L-天冬氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷。
L-FMAU的3’-有机羧酸酯，包括低级脂肪酸酯，高级脂肪酸酯和芳香羧酸酯：3’-O-苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，3’-O-反油酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，3’-O-硬脂酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，
L-FMAU的3’-烷氧甲酸酯，包括3’-O-正丁氧酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，3’-O-异丁氧酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，3’-O-正戊氧酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，3’-O-正己氧酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
L-FMAU的3’-磷酸酯：L-FMAU的3’-单磷酸酯，L-FMAU的3’-二磷酸酯和L-FMAU的3’-三磷酸酯，L-FMAU的3’-单磷酸-双乙酰巯乙基酯。
式(II)所示的L-FMAU的3’-前药可以用如下列反应方程式所示方法来制备：
首先使用合适的保护基团P选择性地保护L-FMAU的5’-羟基得到关键的中间体A。保护基团P可以是有机化学中已知的任意的保护基，可以选用的保护基的非限定性例子包括三烷基硅烷基和取代或非取代的三苯基甲基，优选的保护基包括三甲基硅烷基(TMS-)，叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS-)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS-)，三异丙基硅烷基(TPriS-)，三苯基甲基(Tr-)，4，4’-双甲氧基三苯甲基(DMT-)和4-单甲氧基三苯甲基(MMT-)。由三烷基硅烷基或三苯基甲基选择性保护L-FMAU的5’-羟基的反应条件可以选用通常的选择性保护核苷的5’-羟基的反应条件。例如三烷基硅烷基的保护可以用三烷基氯硅烷与核苷在咪唑的存在下反应，反应溶剂通常为二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)或二氯甲烷，反应温度一般在-10C°和30C°之间。三烷基氯硅烷与核苷的比例一般在1.2∶1到2∶1之间。三苯基甲基类保护基保护5’-羟基的反应一般在吡啶中进行，用取代或非取代的三苯基氯甲烷作为烷基化试剂，还可以选用对二甲基胺基吡啶(DMAP)作为催化剂。反应温度一般在室温到120C°之间，取代或非取代的三苯基氯甲烷与核苷的比例一般在1.2∶1--3∶1之间。
得到5’-保护的中间体A后，可以使用任意的已知方法来制备3’-羟基的衍生物B，最后使用任意的已知方法脱去5’-保护基以及3’-基团上可能具有的保护基团，例如氨基酸残基上的氨基保护基，得到L-FMAU的3’-前药(II)。
L-FMAU的3’-氨基酸酯可以通过上述的合成路线来制备。中间体A上的3’-羟基可以用任意已知的合成氨基酸酯的方法来酯化得到3’-氨基酸酯。
一种可行的方法是将氨基适当保护的氨基酸在适当的溶剂中同中间体A在缩合剂的存在下缩合得到3’-氨基酸酯。可以选用的缩合剂的非限定性例子有：碳化二亚胺类缩合剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)；N，N’-羰基二咪唑(DCI)；1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)，和卡特缩合剂(BOP)等。氨基酸的保护基可以选用任意已知的保护基，保护基的优选的非限定性例子有苯甲氧羰酰基(CBZ-)，叔丁氧羰酰基(BOC-)和芴甲氧羰酰(Fmoc-)。反应的溶剂选择能够达到必要的反应温度并能够溶解反应成分的任何反应溶剂。非限制性的例子为任何非质子溶剂，包括但不限于烷烃或卤代烷溶剂，如己烷、环己烷、二氯甲烷或二氯乙烷、甲苯，丙酮、乙酸乙脂、二噻烷、THF、二氧杂环己烷、乙腈、乙醚、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或它们的任何组合。反应还可以用适当的催化剂来加速反应，催化剂的非限定性例子有4-二甲基胺基吡啶(DMAP)，吡啶，咪唑和醋酸。反应温度一般在室温到90C°之间，反应时间一般在12小时-36小时之间。
L-FMAU的3’-氨基酸酯另外的一种制备方法包括将5’-保护的中间体A与氨基酸的N-羰基环内酸酐(N-carboxyanhydride，NCA)反应。氨基酸的N-羰基环内酸酐(N-carboxyanhydride，NCA)具有如下列结构式所示的4-取代的2-氧-4-氮杂-1，3-二酮环戊烷结构：
上式其中P’为H或任意的氨基保护基，R’为氨基酸侧链基团。
氨基酸的N-羰基环内酸酐可以和自由的羟基反应，形成羟基的氨基酸酯，并释放CO2做为副产物。通常氨基酸的N-羰基环内酸酐反应活性较强，酯化反应的温度一般控制在室温左右，活性较弱的氨基酸的N-羰基环内酸酐反应温度可以适当提高，但一般不超80C°。适当的有机碱如三乙胺和吡啶可以用来加速反应。
氨基酸的N-羰基环内酸酐可以参考例如美国专利6,479,665所披露的方法来制备。
L-FMAU的3’-氨基酸酯别的合成方法包括使用羧基被活化的氨基酸衍生物与中间体A反应。羧基被活化的氨基酸包括氨基酸的活泼酯如氨基酸的五氟苯酯和氨基酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS酯)，氨基酸的酸酐，氨基酸的酰氯等。
L-FMAU的3’-羧酸酯前药可以由中间体A用任意已知的酯化方法来制备。通常可以用中间体A和活化的羧酸如酸酐和酰氯等反应得到。例如L-FMAU的3’-苯甲酸酯就可以利用中间体A与苯甲酸酰氯反应后脱去5’-保护基得到，L-FMAU的3’-乙酸酯可以利用中间体A与乙酸酐反应后脱去5’-保护基得到。
L-FMAU的3’-烷氧甲酸酯可以用中间体A和氯甲酸烷基酯反应后除去5’保护基得到。反应通常在非质子极性溶剂例如乙腈、二氯甲烷、DMF和NMP中在有机碱(三乙胺，吡啶)的存在下进行。
氯甲酸烷基酯
L-FMAU的3’-磷酸酯前药可以用中间体A和化学磷酸化试剂反应后氧化并脱去保护基后得到：
化学磷酸化试剂
第二种实施方案提供的化合物是式(III)所示的L-FMAU的3’，5’-前体药物，所说的化合物在3’-位和5’-位具有相同基团。
式(III)中R1＝氨基酸残基，烷氧甲酰基，有机羧酸酰基，磷酰基和烷基优选的化合物有：
L-FMAU的3’-5’-双氨基酸酯例如L-FMAU的3’-5’-双L-缬氨酸酯，3’-5’-双L-异亮氨酸酯，3’-5’-双L-苯丙氨酸酯；
L-FMAU的3’-5’-双羧酸酯例如L-FMAU的3’-5’-双乙酸酯，3’-5’-双反油酸酯，3’-5’-双月桂酸酯；
L-FMAU的3’-5’-双烷氧甲酸酯例如L-FMAU的3’-5’-双正丁基氧甲酸酯，3’-5’-双异丁基氧甲酸酯，3’-5’-双正戊基氧甲酸酯，3’-5’-双正己基氧甲酸酯。
3’-位和5’-位具有相同基团的L-FMAU的3’-5’-前药可以用L-FMAU为原料直接衍生化而得到。
L-FMAU的3’-5’-双氨基酸酯前药可以用L-FMAU与适当保护的氨基酸在缩合剂的存在下缩合得到，也可以用L-FMAU与氨基酸的N-羰基环内酸酐，氨基酸的五氟苯酯，氨基酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS酯)，氨基酸的酸酐和氨基酸的酰氯等活化的氨基酸反应制得。
通常情况下，氨基酸与L-FMAU反应的摩尔比大于2∶1，有些情况下反应得到3’-氨基酸酯，5’-氨基酸酯和3’-5’-双氨基酸酯的混合物，氨基酸需要大大过量才能使得反应完全。
L-FMAU的3’-5’-双羧酸酯可以用L-FMAU为原料用任意已知的酯化方法来制备。通常可以用酸酐和酰氯等酯化剂与L-FMAU反应，酯化剂的量一般大于L-FMAU量的两倍以减少3’-单酯和5’-单酯等副产物的含量。
L-FMAU的3’-5’-双烷氧甲酸酯可以用L-FMAU与氯甲酸烷基酯反应得到。
第三种实施方案提供的化合物是式(VI)所示的L-FMAU的3’，5’-前体药物，并且在3’-位和5’-位具有不相同的基团。
式(IV)中的R1，R2为不同的基团，R1，R2各自分别为氨基酸残基，烷氧甲酰基，有机羧酸酰基，磷酰基和烷基。优选的化合物有：
5’-O-反油酰基-3’-O-(L-缬氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，
5’-O-反油酰基-3’-O-(L-异亮氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，
5’-O-反油酰基-3’-O-(L-苯丙氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，
5’-O-正丁基氧甲酰基-3’-O-(L-缬氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷
5’-O-正丁基氧甲酰基-3’-O-(L-异亮氨酰基)-2，-脱氧-2，-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷
5’-O-正丁基氧甲酰基-3’-O-(L-苯丙氨酰基)-2，-脱氧-2，-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷
式(IV)所示的L-FMAU的3’-5’-前药可以用如下列反应方程式所示方法来制备：
首先使用合适的保护基团P选择性地保护L-FMAU的5’-羟基得到关键的中间体A。用任意的己知方法来制备3’-羟基的衍生物B，然后使用任意的已知方法脱去5’-保护基得到中间体C。用任意的已知方法将中间体C的5’-羟基衍生化后得到中间体D，再脱去中间体D上的可能存在的保护基得到化合物(VI)。
L-FMAU可以参考中国专利95191415或别的文献来合成，也可以用下列反应式所示的方法来合成：
5’羟基用叔丁基二苯基硅烷基保护的中间体A还可以用下列反应方程式所示的方法来合成：
该方法以2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯糖为原料，在甲醇中以酸为催化剂合成2-脱氧-2-氟-α-L-阿拉伯糖甲基苷，用叔丁基二苯基硅烷基选择性地保护5-位的一级羟基后再用苯甲酰基保护3-位羟基。5-O-叔丁基二苯基硅烷基-3-O-苯甲酰基-1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯糖与硅烷保护的胸腺嘧啶在路易斯酸的催化下反应得到5-O-叔丁基二苯基硅烷基-3-O-苯甲酰基-L-FMAU，该化合物在弱碱的作用下水解掉苯甲酰基得到5’-O-叔丁基二苯基硅烷基-L-FMAU。
2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯糖可以参照文献Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids.2002；21(2)：155-63.来合成，也可以通过用弱碱水解1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-L-呋喃阿拉伯糖来得到。
本发明提供的L-FMAU的前体药物可以通过任何适合所治疗疾病的途径给药。一般地，L-FMAU的前体药物及其生理上可接受的盐经口服给药，但也可以通过包括经直肠、阴道、经鼻、局部(包括眼睛、口腔和舌下)和非胃肠(包括皮下、肌肉、静脉内、皮内、鞘内和硬脑膜外)等途径给药。
虽然L-FMAU的前体药物及其生理上可接受的盐能够以纯物质的形式给药，但通常以药物制剂的形式给药。药物制剂包含L-FMAU的前体药物及其生理上可接受的盐以及一种或多种药用载体，视需要，还可含其他治疗成分或辅助成分，例如其他抗病毒剂、免疫促进剂和保护肝脏药物等等。药用载体包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂(抗粘附剂)和润滑剂。
适合口服的固体制剂包括片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，滴丸和散剂等；
适合口服的制剂还包括大丸剂，酊剂或糊剂。
片剂可以是普通片剂，也可以是分散片，泡腾片，缓释片，控释片或肠溶片。
胶囊剂可以是普通胶囊制剂，也可以是缓释胶囊，控释胶囊或肠溶胶囊。
L-FMAU的前体药物及其生理上可接受的盐还能够以注射的方式给药，制剂包括粉针和注射液体。
实施例1 1-O-甲基-L-呋喃核糖的制备
在0C°往甲醇(250ml)中通HCl气体至溶液饱和，然后将L-核糖(50g)溶于其中，继续通HCl气反应3hr。
以固体碳酸钠中和反应液至pH＝7，过滤，将反应液减压蒸干得黄色糖浆状1-O-甲基-L-呋喃核糖60克，直接用于下步反应。
实施例2 1-O-甲基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖的制备
1-O-甲基-L-呋喃核糖60克溶解于吡啶(800ml)中，0℃下搅拌，滴加苯甲酰氯(200ml)，反应液由淡黄色变为粉红色，且有大量固体出现(吡啶盐酸盐)，然后恢复室温搅拌反应17hr。
将上述反应液抽滤后弃去固体并减压蒸干滤液，残留物加CH2Cl2(500ml)溶解，依次以1％HCl溶液(500ml×3)，水溶液(500ml×3)，KHCO3溶液(500ml×2)洗涤。有机层加活性炭(50g)，加热回流0.5hr脱色，液体冷却至室温后以无水Na2SO4除水，然后通过硅胶层和沙层过滤除色。最后将滤液蒸干得黄色糖浆状1-O-甲基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖，直接用于下步反应。
实施例3 1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的制备
将上步反应得到的1-O-甲基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-呋喃核糖以72mlAcOH和167mlAc2O溶解于1000ml圆底烧瓶中，0℃搅拌并滴加24mlconc-H2SO4，溶液由橙红色变为棕黑色，滴加完后，反应液放置至恢复室温，再置于冰箱过夜。
反应液倾入350ml冰水中，搅匀静置，液体分层，加入1000ml乙酸乙酯，分别以水溶液(500ml×3)，KHCO3溶液(500ml×2)，盐水(500ml×2)萃取。分取有机层以无水NaSO4除水后，加活性炭(50g)，加热回流0.5hr，液体冷却至室温后通过硅胶层和沙层过滤除色。最后将滤液减压蒸干，加甲醇重结晶得(92克)灰白色1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖。
实施例4 1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-L-呋喃核糖的制备
将CH2Cl2(1000ml)置于3000ml三颈烧瓶中，0℃通HBr气体使溶液饱和，一次性加入1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(90g)在1000mlCH2Cl2中的溶液，混合液在0℃下搅拌反应3.5hrs。然后在常温下将反应液浓缩，减压蒸发至原体积的一半。浓缩液加550mlH2O后常温下搅拌反应2hrs，溶液由橙红色变为无色。
分取有机层，加无水Na2SO4去除残留水分，然后减压蒸干有机层，残余物用CH2Cl2和石油醚的混合物重结晶得(48克)白色固体状1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-L-呋喃核糖。
实施例5 1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-O-咪唑磺酸基-α-L-呋喃阿拉伯糖的制备
1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-L-呋喃核糖(46g)以无水CH2Cl2(390ml)和无水DMF(120ml)溶解于1000ml三颈烧瓶中，并通N2。该反应液于-15℃搅拌，同时滴加磺酰氯(25ml)，滴加完毕后反应继续在低温搅拌0.5hr，缓慢升至室温继续反应4h，然后于0℃下分三次加入咪唑(imidazole 67g)，恢复至室温反应17hr。
反应液倾入冰水(1500ml)中，并以CH2Cl2(500ml×3)萃取，然后分取有机层，用水洗，再以无水Na2SO4干燥后浓缩，浓缩液用硅胶柱分离纯化(EtOAc∶Hexane/1∶5-1∶6)后得淡黄白色固体(32g)为1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-O-咪唑磺酸基-α-L-呋喃核糖。
实施例6 1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-L-呋喃阿拉伯糖的制备
1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-O-咪唑磺酸基-α-L-呋喃核糖(30g)和KHF2(20g)于500ml聚四氟乙烯坩埚中用2，3-丁二醇(330ml)溶解，通N2下搅拌反应，加热至150℃后加入HF/H2O(40％12ml)，混合液继续升温至160℃，搅拌反应1hr。
以冰盐水终止反应，加CH2Cl2(500ml×4)萃取，分取有机层再依次以盐水，水，NaHCO3溶液洗，然后用无水Na2SO4除去残存水分，减压蒸干得糖浆液，加95％乙醇重结晶得(18g)白色固状1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-α-L-呋喃阿拉伯糖。
实施例7 1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二O-苯甲酰基-α-L-呋喃阿拉伯糖的制备
1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-α-L-呋喃核糖(15g)溶解于CH2Cl2(330ml)同时加入HBr/AcOH(45％w/v 46ml)，混合液于室温下避光搅拌反应24hr。
反应液减压蒸干后加CH2Cl2(500ml)分别以水、NaHCO3溶液洗，分取有机层用无水Na2SO4除去残存水分，减压蒸干得糖浆液，(或者反应液蒸干后直接加甲苯重复旋蒸3次)，为1-溴-2-去氧-2-氟-3，5-二O-苯甲酰基-α-L-呋喃阿拉伯糖，直接用于下步反应。
实施例8 N1-(3’，5’-二O-苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-β-L-呋喃阿拉伯糖)-5-甲基尿嘧啶的制备
胸腺嘧啶(5g)和少许硫酸铵在HMDS(六甲基二硅胺烷100ml)和1，2-二氯乙烷(100ml)中通N2回流反应17hrs，待白色固体消失，溶液变澄清后减压蒸干，得硅烷化的胸腺嘧啶溶液。将上步反应得到的1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二O-苯甲酰基-α-L-呋喃核糖加入硅烷化的胸腺嘧啶溶液，通N2回流反应36小时。
反应用水终止，以CHCl3萃取。分取有机层再依次以盐水，水洗，然后用无水Na2SO4除去残存水分。有机层减压蒸干所得粗品，用硅胶柱分离纯化(MeOH∶CH2Cl2/0~5％)后得到白色固体(12.45g)为N1-(3’，5’-二O-苯甲酰基2’-脱氧-2’-氟-β-L-呋喃阿拉伯糖)-5-甲基尿嘧啶。
实施例9 L-FMAU的制备
N1-(3’，5’-二O-苯甲酰基2’-去氧-2’-氟-β-L-呋喃阿拉伯糖)-5-甲基尿嘧啶(12g)溶解于NH3/CH3OH(200ml)，室温搅拌反应24hr。
反应液减压浓缩，以硅胶柱分离纯化(MeOH∶CH2Cl2/5％)后得到白色固体，甲醇重结晶后得到L-FMAU4.6克。质谱(FAB-MS)：261(M+1)，核磁数据与文献报道的相符。
实施例10 5’-O-叔丁基二苯基硅烷基-L-FMAU的制备：
称取2.77gL-FMAU和2.13g咪唑，用60mlDMF溶解后，置于冰水浴中，在惰性气体(N2)保护下加入3.73ml叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPS-Cl)，反应至TLC显示反应完全。减压抽干，CH2Cl2溶解，水洗，再以无水NaSO4除水，抽干得到产物用少量CH2Cl2重结晶得固体5.2g。质谱(FAB-MS)：499(M+1)。
实施例11 5’-O-叔丁基二甲基硅烷基-L-FMAU的制备：
称取1.3gL-FMAU和1.02g咪唑，用20mlDMF溶解后，置于冰水浴中，在惰性气体(N2)保护下加入0.85g克叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS-Cl)，反应至TLC显示反应完全。减压抽干，CH2Cl2溶解，水洗，再以无水NaSO4除水，抽干得到产物1.53g。质谱(FAB-MS)：375(M+1)。
实施例12 5’-O-(4，4’-双甲氧基三苯甲基)-L-FMAU的制备：
称取1.3g FMAU，溶解于20ml吡啶中，加入3.8gDMT-Cl，50mgDMAP，于90℃油浴中反应48hr，抽干吡啶，用CH2Cl2溶解，过硅胶柱得到5’-O-DMT-L-FMAU 1.63g。质谱(FAB-MS)：563(M+1)。
实施例13 3’-O-(L-缬氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷盐酸盐。
5’-O-叔丁基二苯基硅烷基-L-FMAU1.0g以20ml无水DMF溶解，加入1.1g Boc-L-缬氨酸(L-Boc-Val)和0.87g DCC，反应混合物置于50℃水浴中反应48h，至TLC显示反应完全，过滤，滤液用二氯甲烷100ml稀释后用碳酸氢钠水溶液洗涤，除水，抽干溶剂得到1.32g油状物。将所得油状物溶于15mlTHF中，加入2ml 2M的「CH3(CH2)3」4NF的THF溶液，反应120min，TLC显示反应完全，反应液用二氯甲烷100ml稀释后用水洗涤，除水，抽干溶剂。将残留物溶解于无水THF10ml中，冷却至0C°，加入3ml氯化氢THF的饱和溶液，反应4小时后TLC显示反应完全。加入乙醚20ml，有白色固体析出。过滤收集固体，用少量甲醇重结晶，过滤，真空干燥后得到白色晶体0.32克。
质谱(FAB-MS)：360(M+1)；UV(MeOH)λmax＝261nm；元素分析C15H23ClFN3O6
计算值：C，45.52；H，5.86；N，10.62；F，4.80；Cl，8.96
测定值：C，45.76；H，5.83；N，10.57；F，4.78；Cl，9.01
实施例14 3’-O-(L-异亮氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷盐酸盐。
取1.5g 5’-O-叔丁基二苯基硅烷基-L-FMAU，以40mlDMF溶解，加入50毫克DMAP，2.1gN-Cbz-L-异亮氨酸羰基环内酸酐(参照美国专利US6479665制得)，反应混合物慢慢升温至50℃，反应至气体释放停止并且TLC显示反应完全。真空除去溶剂，残留物用二氯甲烷100ml溶解，分别用1M的盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤后真空除去溶剂得到油状物。将所得油状物溶于20mlTHF中，加入3ml 2M的「CH3(CH2)3」4NF的THF溶液，反应120min，TLC显示反应完全。反应液用二氯甲烷100ml稀释后用水洗涤，除水，抽干溶剂。将残留物溶解于50ml甲醇中，滴入0.2ml浓盐酸，加入Pd/C催化剂50毫克后搅拌通入氢气至TLC显示反应完成为止。过滤，真空浓缩至原体积五分之一，加入20ml乙醚得到白色固体，过滤收集后用甲醇重结晶得到晶体0.55克。
质谱(FAB-MS)：374(M+1)；UV(MeOH)λmax＝259nm；元素分析C16H25ClFN306
计算值：C，46.89；H，6.15；N，10.25；F，4.64；Cl，8.65
测定值：C，46.70；H，6.17；N，10.21；F，4.66；Cl，8.70
实施例15 3’-O-(L-苯丙氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷盐酸盐。
取1.5g 5’-O-叔丁基二苯基硅烷基-L-FMAU，以40mlDMF溶解，加入50毫克DMAP，2.5gN-Boc-L-苯丙氨酸羰基环内酸酐(参照美国专利US6479665制得)，反应混合慢慢升温至50℃，反应至气体释放停止并且TLC显示反应完全。真空除去溶剂，残留物用二氯甲烷100ml溶解，分别用1M的盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤后真空除去溶剂的油状物。将所得油状物溶于20mlTHF中，加入3ml 2M的「CH3(CH2)3」4NF的THF溶液，反应120min，TLC显示反应完全。反应液用二氯甲烷100ml稀释后用水洗涤，除水，抽干溶剂。将残留物溶解于无水THF15ml中，冷却至0C°，加入5ml氯化氢THF的饱和溶液，反应4小时后TLC显示反应完全。加入乙醚40ml，有白色固体析出。过滤收集固体，用少量甲醇重结晶，过滤，真空干燥后得到白色晶体0.62克。
质谱(FAB-MS)：408(M+1)；
元素分析C19H23C1FN306
计算值：C，51.41；H，5.22；N，9.47；F，4.28；Cl，7.99；
测定值：C，51.15；H，5.25；N，9.51；F，4.25；Cl，7.96
用实施例15相同的方法还合成了下列化合物：
3’-O-(L-丙氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷
3’-O-甘氨酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷
3’-O-(L-亮氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷
实施例16 3’-O-苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷
5’-O-叔丁基二苯基硅烷基-L-FMAU 250毫克溶解于5ml吡啶，氮气保护下冷却至0C°，加入苯甲酰氯0.15ml，缓慢升至室温继续搅拌反应直至TLC显示反应完成。真空除去吡啶，残留物用二氯甲烷20ml溶解后用1M的盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥后除去二氯甲烷，加入5ml 1M的「CH3(CH2)3」4NF的THF溶液，反应用TLC监控。反应完全后除去溶剂，用硅胶柱(5％甲醇的二氯甲烷洗脱)分离得到标题化合物。质谱(FAB-MS)：365(M+1)。
实施例17 3’-0-反油酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷
5’-O-叔丁基二苯基硅烷基-L-FMAU 250毫克溶解于5ml吡啶，氮气保护下冷却至0C°，加入反油酰氯0.2ml，缓慢升至室温继续搅拌反应直至TLC显示反应完成。真空除去吡啶，残留物用二氯甲烷20ml溶解后用1M的盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥后除去二氯甲烷，加入2ml 1M的「CH3(CH2)3」4NF的THF溶液，反应用TLC监控。反应完全后除去溶剂，用硅胶柱(2％甲醇的二氯甲烷洗脱)分离得到标题化合物。质谱(FAB-MS)：525(M+1)。
实施例18 3’-O-正丁氧甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷
5’-O-叔丁基二苯基硅烷基-L-FMAU 250毫克和DMAP30毫克溶解于5mlDMF。氮气保护下冷却至0C°，加入三乙胺0.20ml，随后加入氯甲酸正丁酯0.12ml，缓慢升至室温继续搅拌反应直至TLC显示反应完成。真空除去DMF，残留物用二氯甲烷20ml溶解后用1M的盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥后除去二氯甲烷，加入3ml 1M的「CH3(CH2)3」4NF的THF溶液，反应用TLC监控。反应完全后除去溶剂，用硅胶柱(5％甲醇的二氯甲烷洗脱)分离得到标题化合物。质谱(FAB-MS)：361(M+1)。
实施例19 5’-3’-O-二(L-缬氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷盐酸盐，
L-FMAU 1.3g溶于20ml无水DMF中，然后加入50毫克DMAP，2ml吡啶。反应混合物在氮气保护下冷却至0C°，加入N-Boc-L-缬氨酸羰基环内酸酐2.5克，反应3小时后气体释放停止，TLC显示反应还未完全。向反应液中再加N-Boc-L-缬氨酸羰基环内酸酐2.5克并加热到55C°，反应5小时后，真空除去溶剂，残留物用二氯甲烷100ml溶解，分别用1M的盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤后真空除去溶剂的油状物。将油状物溶解于无水THF10ml中，冷却至0C°，加入10ml氯化氢在THF中的饱和溶液，反应4小时后TLC显示反应完全。加入乙醚40ml，有白色固体析出。过滤收集固体，用少量甲醇重结晶，过滤，真空干燥后得到白色晶体1.42克。质谱(FAB-MS)：459(M+1)；UV(MeOH)λmax＝264nm；元素分析C20H33Cl2FN407
计算值：C，45.20；H，6.26；N，10.54；F，3.58；Cl，13.34；
测定值：C，45.42；H，6.22；N，10.49；F，3.60；Cl，13.29；
用实施例19相同的方法还合成了下列化合物：
5’-3’-O-二(L-异亮氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，
5’-3’-O-二(L-苯丙氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，
实施例20 5’-3’-O-二乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷
L-FMAU 0.13g溶于2ml吡啶中，在氮气保护下冷却至0C°，加入乙酸酐200微升后缓慢升至室温反应5小时。真空除去吡啶，残留物用二氯甲烷20ml溶解后用1M的盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥后除去二氯甲烷，用硅胶柱(2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)分离得到标题化合物0.15g。质谱(FAB-MS)：345(M+1)。
实施例21 5’-3’-O-二正丁基氧甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷
L-FMAU 0.13g溶于2ml吡啶中，在氮气保护下冷却至0C°，加入DMAP20毫克然后滴加氯甲酸正丁酯0.42ml。加毕反应液缓慢升至室温继续反应16小时。真空除去吡啶，残留物用二氯甲烷20ml溶解后用1M的盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥后除去二氯甲烷，用硅胶柱(1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)分离得到标题化合物0.18g。质谱(FAB-MS)：461(M+1)。
用实施例21相同的方法还合成了下列化合物：
5’-3’-O-二异丁基氧甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，
5’-3’-O-二正戊基氧甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷，
5’-3’-O-二正己基氧甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷。
实施例22 5’-(L-缬氨酰基)-3’-O-正丁基氧甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷盐酸盐
3’-O-正丁氧甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷180毫克溶解于以2mlDMF溶解，加入10毫克DMAP，0.5g N-Cbz-L-缬氨酸羰基环内酸酐(参照美国专利US6479665制得)，反应混合物慢慢升温至50℃，反应至气体释放停止并且TLC显示反应完全为止。真空除去溶剂，残留物用二氯甲烷10ml溶解，分别用1M的盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤后真空除去溶剂的油状物。将油状物溶解于10ml含1％HCl的甲醇中，加入Pd/C催化剂5毫克，搅拌通入氢气至TLC显示反应完成为止。过滤，真空浓缩至原体积五分之一，加入10ml乙醚得到白色固体，过滤收集后得到晶体0.15克。质谱(FAB-MS)：460(M+1)。
实施例23 含3’-O-(L-缬氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷盐酸盐的片剂
处方(按1000片计)：3’-O-(L-缬氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷盐酸盐50g，乳糖300g，，羧甲淀粉钠2g，聚维酮(K30)20g，硬脂酸镁0.8g，滑石粉1.2g。
制法：将3’-O-(L-缬氨酰基)-L-FMAU盐酸盐，乳糖，羧甲淀粉钠，聚维酮(K30)，硬脂酸镁，滑石粉，分别过80目筛，备用。然后将处方全量的3’-O-(L-缬氨酰基)-L-FMAU盐酸盐，乳糖，羧甲淀粉钠，聚维酮(K30)，处方量50％的硬脂酸镁，滑石粉以等量地加法充分混合均匀，用干式造粒机过18目筛制粒；加入剩余的硬脂酸镁，滑石粉，充分混合均匀，压片，即得每片含50毫克3’-O-(L-缬氨酰基)-L-FMAU盐酸盐的片剂。
实施例24L-FMAU的前体药物的体外抗HBV活性实验：
取2.2.15细胞(自HepG2细胞转染而来，分泌HBsAg，HBeAg和HBV DNA)，用DMEM培养液(GIBCO)，培养液加10％胎牛血清，100mg/L青霉素，100mg/L链霉素，G418380mg/L(GIBCO)，0.3g/L谷氨酰氨，用2.38g/L Hepes调pH至6.8.用0.6g/L胰蛋白酶将2.2.15细胞分散成3×107/L，每孔0.1ml于96孔板，2天后换用含药培养液，所有待测化合物分别稀释成11，3.7，1.2，0.4，0.137和0.045μM，每个浓度加6孔，同时设不含药物对照组；每3天换新鲜含药培养液共4次，与细胞作用12天后，换出细胞上清液，用上海医科大学预防医学研究所HBV DNA试剂盒检测细胞上清液中HBV DNA浓度，计算抑制率，求出化合物对HBV DNA的半抑制浓度。药物的细胞毒性用MTT法测定。结果列于表一中：
表一
说明：EC50-抑制HBV-DNA的半有效浓度
IC50-细胞毒性指标，细胞生长的半抑制浓度
实施例25L-FMAU的前体药物的生物利用度
L-FMAU以及L-FMAU的前体药物的生物利用度用AUC对比法测定。
大鼠10只，随机分成两组，每组5只，分别灌胃给药或静脉注射给予50mg/kg的L-FMAU或L-FMAU的前体药物，在给药后的0.083，0.25，0.5，0.75，1，2，4，6，8h分别取血样0.3ml使用反相HPLC技术检测得到L-FMAU的血药浓度，绘出L-FMAU的血药浓度-时间曲线并求得曲线下面积AUC。药物口服后L-FMAU的血药浓度-时间曲线下面积(AUCPO)和静脉注射后L-FMAU的血药浓度-时间曲线下面积(AUCiv)的比值即为该药物的口服生物利用度。
L-FMAU以及L-FMAU的前体药物在血液中的浓度可用HPLC测定，测定方法如下：血样0.3ml与50ul内标(D4T20mg/ml)混合后加入到预冷至4℃的1.8ml的乙腈(2M)中，振荡摇匀30s，再超速离心(4500g)30min。取出上清液，用氮气吹干。残留物用75ul蒸馏水溶解，取50ulHPLC进样。HPLC固定相采用C18反相柱，流动相用含有乙腈的磷酸二氢钠缓冲液，在260nm处用紫外检测。根据HPLC图谱上L-FMAU，L-FMAU的前体药物和内标的峰面积计算药物/内标的峰面积比，在药物浓度标准曲线上求得药物浓度。
所有待测药物的0.5-50ug/ml的浓度标准曲线是在空白的大鼠血浆中用标准加入法获得的。
所有的前体药物在静脉注射5min后就无法在血液中检出表明所有的前体药物都能在血液中迅速的被代谢为L-FMAU，所有上述药物在口服后0.75h后就无法在血液中检出，表二列出了L-FMAU和其前体药物的生物利用度。
表二
Claims (20)
1.如式(I)所示的化合物及其盐：
R1和R2可以相同或不同，R1＝氨基酸残基，烷氧甲酰基，有机羧酸酰基，磷酰基和烷基；R2＝H，氨基酸残基，烷氧甲酰基，有机羧酸酰基，磷酰基和烷基。
2.如权利要求1所述的化合物及其盐，其特征为所述的化合物具有如式(II)所示的结构：
R1＝氨基酸残基，烷氧甲酰基，有机羧酸酰基，磷酰基和烷基。
3.如权利要求1所述的化合物及其盐，其特征为所述的化合物具有如式(III)所示的结构：
R1＝氨基酸残基，烷氧甲酰基，有机羧酸酰基，磷酰基和烷基。
4.如权利要求2所述的化合物及其盐，其特征为所述的化合物是：
3’-O-(L-缬氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-(L-异亮氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-(L-丙氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-(L-苯丙氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-(L-赖氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-(L-天冬氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-反油酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-硬脂酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-正丁氧酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-异丁氧酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-正戊氧酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
3’-O-正己氧酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷。
5.如权利要求3所述的化合物及其盐，其特征为所述的化合物是：
5’-3’-O-二(L-缬氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
5’-3’-O-二(L-异亮氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
5’-3’-O-二(L-苯丙氨酰基)-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
5’-3’-O-二乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
5’-3’-O-二反油酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
5’-3’-O-二月桂酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
5’-3’-O-二正丁基氧甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
5’-3’-O-二异丁基氧甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
5’-3’-O-二正戊基氧甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷；
5’-3’-O-二正己基氧甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷。
6.权利要求1-5中任意一项所述的化合物及其盐在制备抗病毒药物中的应用。
7.权利要求6所述的应用，其中抗病毒药物为抗乙型肝炎病毒药物。
8.权利要求6所述的应用，其中抗病毒药物为抗非洲淋巴细胞瘤病毒药物。
9.权利要求6所述的应用，其中抗病毒药物为抗丁型肝炎病毒药物。
10.一种药物组合物，含有有效量的任意一种权利要求1-5中所述的化合物或其盐。
11.权利要求10所述的组合物，其为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、散剂、大丸剂、酊剂、糊剂、粉针剂或注射液体。
12.权利要求11所述的组合物，其中片剂为普通片、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片。
13.如下式的中间体化合物A：
P为合适的保护基团。
14.权利要求13所述的化合物，其保护基团P为：三烷基硅烷基或取代或非取代的三苯基甲基。
15.权利要求14所述的化合物，其保护基团P为：三甲基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基，叔丁基二苯基硅烷基，三异丙基硅烷基，三苯基甲基，4，4’-双甲氧基三苯甲基或4-单甲氧基三苯甲基。
16.权利要求13-15中任意一项所述的化合物在合成权利要求2所述的化合物中的用途。
17.一种权利要求2所述化合物的制备方法，其包括如下反应路线：
18.一种权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于以2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷为原料，使之与适当保护的氨基酸、活化的氨基酸、酯化剂或氯甲酸烷基酯发生反应。
19.权利要求18所述的制备方法，其特征在于，活化的氨基酸为：氨基酸的N-羰基环内酸酐，氨基酸的五氟苯酯，氨基酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯，氨基酸的酸酐或氨基酸的酰氯。
20.权利要求18所述的制备方法，其特征在于，酯化剂为：酸酐或酰氯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200510040848A CN100577679C (zh) | 2005-07-01 | 2005-07-01 | L-核苷的前体药物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200510040848A CN100577679C (zh) | 2005-07-01 | 2005-07-01 | L-核苷的前体药物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910258767 Division CN101735294B (zh) | 2005-07-01 | 2005-07-01 | L-核苷的前体药物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1891710A CN1891710A (zh) | 2007-01-10 |
| CN100577679C true CN100577679C (zh) | 2010-01-06 |
Family
ID=37596933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200510040848A Expired - Fee Related CN100577679C (zh) | 2005-07-01 | 2005-07-01 | L-核苷的前体药物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100577679C (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016074596A1 (zh) * | 2014-11-10 | 2016-05-19 | 南京曼杰生物科技有限公司 | 核苷氨基磷酸酯衍生物及其应用 |
| CN114404391B (zh) * | 2022-02-16 | 2023-07-25 | 深圳厚存纳米药业有限公司 | 一种纳米粒及其制备方法和用途 |
-
2005
- 2005-07-01 CN CN200510040848A patent/CN100577679C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1891710A (zh) | 2007-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1280813B1 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
| US7582748B2 (en) | Methods of manufacture of 2′-deoxy-β-L-nucleosides | |
| JP4514242B2 (ja) | 抗ウイルスピリミジンヌクレオシド類似体 | |
| CA1336820C (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| EP2177527B1 (en) | 2'-fluoro-4'-substituted nucleosides, the preparation and use | |
| KR20050040912A (ko) | 플라비비리다에 감염 치료용의 비사이클로[4.2.1]노난시스템을 가지는 화합물 | |
| IL153379A (en) | 2 '- Dioxy -' 3 - D - Volynyl - ß - L - Cytidine and similar compounds as drug additives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2006121820A1 (en) | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection | |
| WO2013187978A1 (en) | Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs | |
| US20140315850A1 (en) | 2',3'-Dideoxy-2'-alpha-Fluoro-2'-beta-C-Methylnucleosides and Prodrugs Thereof | |
| Maiti et al. | Aspartic acid based nucleoside phosphoramidate prodrugs as potent inhibitors of hepatitis C virus replication | |
| WO2021098379A1 (zh) | 苯丙氨酸酰胺化的核苷酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN100577679C (zh) | L-核苷的前体药物 | |
| WO2003053989A1 (en) | Masked phosphate containing nucleoside derivatives and their use as antivirals | |
| CN101735294B (zh) | L-核苷的前体药物 | |
| EP2265626B1 (en) | Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use | |
| US5153180A (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| US8349834B2 (en) | Dioxolane derivates for the treatment of cancer | |
| US7595390B2 (en) | Industrially scalable nucleoside synthesis | |
| IE921083A1 (en) | Substituted 2',3'-dideoxy-5-trifluoromethyluridines,¹processes for their preparation and their use in medicaments | |
| CN110467647B (zh) | 双核苷酸前体药物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20070907 Address after: Room 1326, Binhe Road, hi tech Zone, Jiangsu, Suzhou 318, China Applicant after: BRIGHTGENE BIO-MEDICAL TECHNOLOGY (SUZHOU) Co.,Ltd. Co-applicant after: JIANGSU CHIATAI TIANQING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: Room 1326, Binhe Road, hi tech Zone, Jiangsu, Suzhou 318, China Applicant before: BRIGHTGENE BIO-MEDICAL TECHNOLOGY (SUZHOU) Co.,Ltd. |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 318, room 1326, Binhe Road, hi tech Zone, Jiangsu, Suzhou, 215011 Patentee after: BRIGHTGENE BIO-MEDICAL TECHNOLOGY (SUZHOU) Co.,Ltd. Patentee after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: 318, room 1326, Binhe Road, hi tech Zone, Jiangsu, Suzhou, 215011 Patentee before: BRIGHTGENE BIO-MEDICAL TECHNOLOGY (SUZHOU) Co.,Ltd. Patentee before: JIANGSU CHIATAI TIANQING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Suzhou City, Jiangsu Province, Suzhou Industrial Park 215123 Xinghu Street No. 218 Nano Technology Park building C25 Patentee after: BRIGHTGENE BIO-MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Patentee after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: 318, room 1326, Binhe Road, hi tech Zone, Jiangsu, Suzhou, 215011 Patentee before: BRIGHTGENE BIO-MEDICAL TECHNOLOGY (SUZHOU) Co.,Ltd. Patentee before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190730 Address after: Suzhou City, Jiangsu Province, Suzhou Industrial Park 215123 Xinghu Street No. 218 Nano Technology Park building C25 Patentee after: BRIGHTGENE BIO-MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: Suzhou City, Jiangsu Province, Suzhou Industrial Park 215123 Xinghu Street No. 218 Nano Technology Park building C25 Co-patentee before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Patentee before: BRIGHTGENE BIO-MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100106 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |