CN100542533C - 包含芬太尼的粘合剂制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种包含芬太尼的可经皮吸收的粘合剂制剂，该制剂是从经济的原材料获得的，具有比常规制剂简化的构造，有足够的皮肤通透性，并且该制剂可以通过改变两种具有不同分子量的聚异丁烯、增粘剂和有机液体的比率来控制皮肤通透性。具体而言，本发明提供一种可以经皮吸收的粘合剂制剂，该制剂包含载体和层压在载体一个表面上的粘合剂层，其中粘合剂层包含芬太尼、两种具有不同分子量的聚异丁烯、增粘剂以及和上述两种聚异丁烯及上述增粘剂相容的有机液体。

Description

包含芬太尼的粘合剂制剂

技术领域

本发明涉及一种用于将芬太尼(Fentanyl)通过皮肤持续向身体给药的包含芬太尼的粘合剂制剂。

背景技术

包含芬太尼的可经皮吸收的粘合剂制剂已经投放到日本的国内市场，广泛用于临床治疗，并且作为消除疼痛的一种新治疗方法对社会做出了巨大的贡献。投放到市场的制剂是具有复杂结构的被称作储液型制剂的制剂，该制剂包含充填在载体和释放控制膜之间的药物溶液，并且还包含层压在上面的粘合剂层，以这种方式来控制芬太尼的皮肤通透性。在外国，所考虑和公开的也是具有各种构造等的制剂(U.S.P 4588580，4806341，4822802，5656285，5948433，5985317，6074665)。

尽管投放到市场的芬太尼制剂显示出优异的临床效果和给药过程中的吸收稳定性，但是它们具有复杂的构造，非常昂贵，并且不经济。为了降低成本，即使仅仅是略微降低，必须简化构造以降低步骤成本和使用经济材料。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种由经济材料制备的包含芬太尼的可经皮吸收的粘合剂制剂，这种制剂具有比传统制剂简化的构造，并且具有足够的皮肤通透性等功能。

本发明人进行了深入研究以解决上述问题并且采用如下构造。

即，本发明提供如下各项：

(1)一种可以经皮吸收的粘合剂制剂，该制剂包含载体和层压在载体一个表面上的粘合剂层，其中粘合剂层包含芬太尼、两种具有不同分子量的聚异丁烯、增粘剂以及和上述两种聚异丁烯及上述增粘剂相容的有机液体。(2)上述(1)的制剂，其中包含的芬太尼的比例为上述粘合剂层总重量的1.5-2.5％。

(3)上述(1)的制剂，其中两种聚异丁烯包含粘均分子量为600000-1500000的第一种聚异丁烯和粘均分子量为40000-85000的第二种聚异丁烯。

(4)上述(1)的制剂，其中增粘剂是数均分子量为900-2900的聚丁烯。

(5)上述(1)的制剂，其中增粘剂是数均分子量为500-860的脂环族饱和烃类树脂。

(6)上述(1)或者(3)的制剂，其中两种聚异丁烯包含第一种聚异丁烯和分子量小于第一种聚异丁烯的第二种聚异丁烯，第一种聚异丁烯：第二种聚异丁烯的重量混合比为1:1.2-1:2。

(7)上述(1)的制剂，其中包含的增粘剂的比例为所述的粘合剂层总重量的15-30％。

(8)上述(1)的制剂，其中包含的有机液体的比例不超过所述的粘合剂层总重量的20％。

(9)上述(1)的制剂，其中有机液体是至少一种选自脂肪酸烷基酯和支化长链醇的化合物。

(10)上述(9)的制剂，其中脂肪酸烷基酯是肉豆蔻酸异丙酯，并且支化长链醇是至少一种选自异十八烷醇和辛基十二烷醇的醇。

(11)上述(9)或者(10)的制剂，其中有机液体包含脂肪酸烷基酯和支化长链醇的组合，并且脂肪酸烷基酯：支化长链醇的重量混合比为1:0.2-1:5。

附图说明

图1是反映实验实施例2分析结果的因数效果图，该图显示了因数A-G在1至2或者1至3水平时SN比率的波动(表7)。

图2是反映实验实施例3分析结果的曲线图，该图显示了当将芬太尼应用于人体时预测的芬太尼血液浓度。预测的血液浓度是通过校正扩散系数并且在施用40cm²×72hr后获得的。

本发明的效果

本发明的包含芬太尼的粘合剂制剂是由经济材料获得的，具有比常规制剂更简单的构造，有足够的皮肤通透性，并且能够通过改变两种具有不同分子量的聚异丁烯、增粘剂和有机液体的混合比率来控制皮肤通透性。因此，依照本发明，可以经济地制造与常规产品相比具有足够功能的制剂，从而可以低成本地提供良好的芬太尼制剂。另外，由于芬太尼的溶解度可以因粘合剂层包含有机液体而增加，因此可以提供一种具有良好的外观、没有芬太尼晶体沉淀的透皮吸收制剂。

具体实施方式

本发明的可经皮吸收的粘合剂制剂包含载体和层压在载体一个表面上的粘合剂层，所述粘合剂层包含芬太尼、两种具有不同分子量的聚异丁烯、增粘剂以及和上述两种具有不同分子量的聚异丁烯及上述增粘剂相容的有机液体。尽管这种制剂可以按照常规从普通和经济的材料来制造，该制剂还是显示出了和常规产品可比的优良性质(例如足够的皮肤通透性，控制皮肤通透性的能力等)。

从效果和成本之间的关系考虑，芬太尼相对于粘合剂层总重量的比例优选为1.5-2.5％，更优选为1.6-2.3％。当芬太尼的比例小于1.5％时，不能提供足够的临床效果，当它超过2.5％时，可能出现晶体沉淀，即使效果好，也是不经济的。

本发明的粘合剂层包含两种具有不同分子量的聚异丁烯。“两种具有不同分子量的聚异丁烯”是指一种通常有一个分子量峰的聚异丁烯和一种通常有一个分子量峰并且平均分子量和上述聚异丁烯不同的聚异丁烯。本说明书中，两种具有不同分子量的聚异丁烯中的一种也称作第一种聚异丁烯，而分子量小于第一种聚异丁烯的另一种聚异丁烯也称作第二种聚异丁烯。至于“两种具有不同分子量的聚异丁烯”，可以提及两种具有不同粘均分子量的聚异丁烯。

本发明中粘均分子量是用如下方法确定的：从20℃下乌氏(Ubellohde)粘度计毛细管1的流动时间通过Schulz-Blaschke方程式计算斯托丁格指数(J₀)，然后使用J₀值从如下公式中确定粘均分子量：

J₀＝η_sp/c(1+0.31η_sp)cm³/g(Schulz-Blaschke方程式)

η_sp＝t/t₀-1

t：溶液流动时间(Hagenbach-couette校正)

t₀：溶液流动时间(Hagenbach-couette校正)

c：溶液浓度(g/cm³)

J₀＝3.06×10^-2Mv^0.65

Mv：粘均分子量

本发明中，对两种具有不同分子量的聚异丁烯没有特别的限制，但是为了获得良好的粘合性和芬太尼释放性，优选第一种聚异丁烯的粘均分子量为600000-1500000，优选为700000-1350000，分子量小于第一种聚异丁烯的第二种聚异丁烯的粘均分子量为40000-85000，优选为45000-65000。此处，当第一种聚异丁烯的粘均分子量小于600000时，粘合剂层必需的内聚性趋于难以达到，而它超过1500000时，粘合剂层的皮肤粘附性和粘着性趋于下降。此外，当第二种聚异丁烯的粘均分子量小于40000时，粘合剂层变得粘稠，可能污染皮肤表面，而它超过85000时，粘合剂层的皮肤粘附性和粘着性趋于下降。

关于两种具有不同分子量的聚异丁烯，第一种聚异丁烯：分子量小于第一种聚异丁烯的第二种聚异丁烯的重量混合比优选为1:1.2-1:2，更优选为1:1.3-1:1.8。当第二种聚异丁烯与第一种聚异丁烯的重量混合比小于1.2时，粘合剂层的皮肤粘附性显著下降，而当该比率超过2时，粘合剂层的内聚性显著下降。

上面列举的用于本发明的聚异丁烯是以足够经济的成本稳定供应的。

两种具有不同分子量的聚异丁烯的总重量相对于粘合剂层总重量的比例优选为50-83％，更优选为55-78％。两种具有不同分子量的聚异丁烯中的第一种聚异丁烯相对于粘合剂层总重量的比例优选为18-36％，更优选为22-32％。分子量小于第一种聚异丁烯的第二种聚异丁烯相对于粘合剂层总重量的比例优选为33-48％，更优选为35-44％。

用于本发明的增粘剂可以从粘合剂制剂领域中已知的增粘剂中适当选择。至于增粘剂，可以提及例如，聚丁烯，松香树脂，萜烯树脂，石油树脂，苯并二氢呋喃树脂等。从成本和良好的粘着性方面考虑，优选(i)数均分子量为900-2900，优选980-2000的聚丁烯(1-丁烯聚合物，2-丁烯聚合物，1-丁烯和2-丁烯的共聚物)；和(ii)数均分子量为500-800，优选570-710的脂环族饱和烃类树脂。当上述(i)聚丁烯的数均分子量小于900时，粘合剂层变得粘稠，因而可能造成处理性能方面的问题，而它超过2900时，难以显示增粘剂的效果，并且粘合剂层的粘着性趋于下降。当上述(ii)脂环族饱和烃类树脂的数均分子量小于500时，粘合剂层趋于变粘稠，而它超过860时，相容性变差。

本发明的数均分子量是用GPC法和V.P.O法测量的。

至于上述(ii)的脂环族饱和烃类树脂，可以提及，例如，ArakawaChemical Industries，Ltd.制造的商购氢化石油树脂，例如ARCON P-70、ARCON P-900、ARCON P-100等，等等。

增粘剂可以一种或者多种组合使用。

增粘剂相对于粘合剂层总重量的比例优选为15-30％，更优选为16-28％。当增粘剂比例小于15％时，粘着性可能不佳，而它超过30％时，粘合剂层可能非优选地显示出破裂倾向。

对用于本发明的有机液体没有特别的限制，只要它和上述两种具有不同分子量的聚异丁烯以及上述增粘剂相容即可。例如，可以提及脂肪酸烷基酯，支化长链醇等。

至于脂肪酸烷基酯，可以提及，例如包含含有优选12-16、更优选12-14个碳原子的高级脂肪酸和含有1-4个碳原子的低级一元醇的脂肪酸烷基酯。至于上述的高级脂肪酸，优选的是月桂酸(C12)，肉豆蔻酸(C14)和棕榈酸(C16)，更优选肉豆蔻酸。

至于上述的低级一元醇，可以提及，例如含有1-4个碳原子的直链和支链醇。具体实例包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇等，其中优选异丙醇。因此，最优选的脂肪酸烷基酯是肉豆蔻酸异丙酯。

至于支化长链醇，可以提及，例如含有16-22、优选18-20个碳原子的饱和或者不饱和支化长链醇。可以提及的具体实例包括异十八烷醇、辛基十二烷醇等，其中优选异十八烷醇和辛基十二烷醇。

当使用长链醇作为本发明的有机液体时，优选使用支化的长链醇。不优选使用非支化的长链醇，因为和聚异丁烯的相容性有时会不佳。

有机液体可以一种或者多种组合使用。

至于用于本发明的有机液体，脂肪酸烷基酯和支化长链醇是优选的，而从芬太尼吸收增强效果和对增加芬太尼溶解度有大贡献度考虑，特别优选肉豆蔻酸异丙酯、异十八烷醇和辛基十二烷醇。

有机液体相对于粘合剂层总重量的比例优选不超过20％。当有机液体的比例超过20％时，粘合剂层的内聚力急剧下降，容易出现内聚破坏(cohesive failure)。

本发明中，从芬太尼的溶解度和粘合剂层的皮肤粘附性的保持考虑，优选将脂肪酸烷基酯和支化长链醇组合使用为有机液体。在这种情况下，脂肪酸烷基酯和支化长链醇的重量混合比优选为1:0.2-1:5，更优选为1:0.4-1:3。

当其重量混合比(支化长链醇：脂肪酸烷基酯)小于0.2时，芬太尼的溶解度可能变差，而它超过5时，使用过程中的皮肤粘附性可能因为排汗而急剧降低。

构成粘合剂层的粘合剂可以包含其他添加剂(例如酯类如甘油脂肪酸酯，失水山梨糖醇脂肪酸酯等，具有高沸点的有机溶剂如二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮等，吸收促进剂如吡咯烷酮羧酸酯等，等等)作为任选组分，只要本发明的作用不被抑制即可。优选作为任选组分的添加剂的比例不超过粘合剂层总重量的15％。

粘合剂层的厚度通常为30μm-300μm，优选为60μm-180μm。

尽管对用于本发明的载体没有特别的限制，但是优选药物等基本上不能渗透的载体，即那些不会有因为活性成分芬太尼、添加剂等从粘合剂层透过载体而损失，从而使其含量降低的载体。至于载体，可以使用，例如聚酯、尼龙、莎纶(注册商标)、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、Surlyn(注册商标)、金属箔等的单层膜，这些材料的层压膜等。这些中，优选载体是由上述材料制成的无孔塑料膜和多孔膜的层压膜，以改善载体和粘合剂层之间的粘合力(锚定性质)。在这种情况下，优选粘合剂层形成在多孔膜侧。

至于这样的多孔膜，可以采用能够改善和粘合剂层的锚定性质的多孔膜。具体而言，可以提及纸、织造织物、非织造织物、编织织物、机械打孔片材等。这些中，从处理性质等方面考虑，特别优选纸、织造织物和非织造织物。从改善锚定性质、粘合剂制剂整体的挠性和粘附可操作性等多方面考虑，采用厚度为10-200μm的多孔膜。在薄制剂例如膏药型制剂和压敏粘合剂胶带型制剂的情况下，采用厚度为10-100μm的多孔膜。

当使用织造织物或者非织造织物作为多孔膜时，优选将织物重量设定在5-30g/m²，更优选6-15g/m²。本发明中，最优选的载体是厚度为1.5-6μm的聚酯膜(优选聚对苯二甲酸乙二酯膜)和织物重量为6-12g/m²的非织造聚酯(优选聚对苯二甲酸乙二酯)织物的层压膜。

优选本发明的可经皮吸收的粘合剂制剂有一个层压在其上面的隔离衬垫，以保护粘合剂层的粘合表面直至使用。对隔离衬垫没有特别限制，只要它可以进行剥离处理并且确实具有足够的剥离性即可。其实例包括聚酯、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯等的膜，纸例如优质纸(quality paper)、玻璃纸等，优质纸、玻璃纸等和聚烯烃的层压膜，等等，这些隔离衬垫将和粘合剂层接触的表面已经经过了剥离处理，包括涂覆有机硅树脂、氟树脂等。隔离衬垫的厚度通常为10-200μm，优选为25-100μm。

从阻透性和成本方面考虑，优选用于本发明的隔离衬垫是由聚酯(特别是聚对苯二甲酸乙二酯)树脂制成的。此外，更优选其厚度为约25-100μm。

对本发明可经皮吸收的粘合剂制剂的形式没有特别的限制，提及的有，例如，带、片等形式。

本发明可经皮吸收的粘合剂制剂的制造方法可以是例如，将两种具有不同分子量的聚异丁烯、增粘剂、有机液体、作为任选组分的其他添加剂和芬太尼(Phentanyl)溶解在合适的溶剂例如甲苯等中，将获得的粘合剂溶液涂覆在隔离衬垫上，干燥衬垫形成粘合剂层，然后将载体层压在粘合剂层上。作为选择，可以这样制造粘合剂制剂，例如直接将上述粘合剂溶液涂覆在载体上并干燥载体，形成粘合剂层。当将粘合剂溶液厚重地涂覆以形成粘合剂层时，该溶液不容易均匀干燥。为了保证粘合剂层的确定厚度，可以将粘合剂溶液涂覆两次或以上。

为了保存、运输等，优选将本发明的可经皮吸收的粘合剂制剂密封直至使用前。包装方法包括例如，将一片或者几片可经皮吸收的粘合剂制剂叠加起来，用包装材料将它们包装，然后热封围绕它们的部分。对包装材料没有特别的限制，可以是例如，片材或者膜。从容易包装和气密性方面考虑，优选可热封的包装材料。合适的包装材料的具体实例包括使用具有热封性的塑料片材的包装材料，这样的塑料片材例如聚乙烯，Surlyn(注册商标)，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙烯醇共聚物，聚丙烯腈共聚物，聚乙烯醇共聚物等。为了防止粘合剂制剂中包含的活性成分芬太尼的挥发、分散等，特别优选不透气膜例如聚酯膜、金属箔等的层压制品。至于包装材料，使用厚度通常为10μm-200μm的材料。特别地，更优选在最里层包含具有高阻透性的聚丙烯腈共聚物的上述包装材料。此外，出于对由于粘合剂组分等的渗出而造成的处理性能(例如容易从包装件中取出)下降的担心，可以优选采用某些设计，这些设计举例说明如下：包装材料的压花处理，使上述衬垫部分比制剂稍微扩大的干法刻蚀处理，通过发泡模塑来减小接触面积而形成的包装等。

可以用如下方法使用本发明的可经皮吸收的粘合剂制剂：在即将使用前撕开上述包装，取出粘合剂制剂，除去隔离衬垫，将暴露的粘合表面粘附在皮肤表面上。

尽管本发明可经皮吸收的粘合剂制剂的剂量根据患者的年龄、体重、症状等而变化，但是通常将包含2-15mg芬太尼的制剂粘附在成年人的10-60cm²大小的皮肤上，每7天约1至3次。

实施例

下面将参照实施例对本发明进行详细解释，这些实施例不应理解为限制性的。以下，“份”和“％”分别表示“重量份”和“重量％”。

实施例和比较例(样品的制备)

将具有如下表4和表8所示的实验实施例1-21的混合比的组合物溶解在甲苯中，得到溶质浓度为35％的涂布溶液。将该溶液涂覆在经过聚硅氧烷剥离处理的聚对苯二甲酸乙二酯(PET)衬垫上，使干燥后的芬太尼含量变为2.5mg/20cm²。在热空气循环炉中将该衬垫在100℃下干燥3分钟，得到粘合剂层。

用聚酯粘合剂将2μm厚的PET膜和PET非织造织物(12g/m²)相互粘附在一起制成载体，将该载体的非织造织物表面层压在粘合剂层上。剥离该层压制品的PET衬垫，并将具有如上相同组成和厚度的另一种粘合剂层层压在暴露表面上，在室温下老化2天，得到片状的可经皮吸收的制剂。在实验实施例中，实验实施例1和17是比较例。

实验实施例1(芬太尼在添加剂中的溶解度)

测量芬太尼(0.1g)，加入表1中所示的各种添加剂(1g)，在室温(约25℃)下搅拌混合物30分钟。(当药物完全溶解时，在短时间内逐步加入药物，在最后加入后，将混合物再搅拌30分钟，其中药物总量的上限为0.3g)。过滤该溶液，精确测量滤液(0.1g)，溶解在甲醇中，通过HPLC测量溶解在其中的芬太尼的量。

表1显示了芬太尼在各种添加剂中的溶解度。从中使用据认为更适宜本发明的肉豆蔻酸异丙酯(IPM：NIKKO CHEMICALS IPM-100)和辛基十二烷醇(ODO：COGNISco.EUTANOL(R)G)进行如下试验。表2显示了这两种可以溶解芬太尼的添加剂的预测混合比。表2中，当添加剂单独为IPM时，混合比变高，造成内聚破坏的担心，而且不能容易地制备制剂。当共同使用ODO时，比率变小，不容易出现内聚破坏，而且可以通过以不同方式改变IPM和ODO的混合比来制造制剂。

表1

芬太尼在添加剂中的溶解度

 

No.	添加剂	溶解度(mg/g)<sup>*</sup>
			1	己二酸二异丙酯	190
2	己二酸二辛酯	106
			3	异十八烷醇	209
4	2-乙基-1，3-己二醇	≧304
			5	辛基十二烷醇	195
6	油酸乙酯	86
			7	油酸油酯	37
8	柠檬酸三乙酯	180
			9	棕榈酸异丙酯	63
10	失水山梨糖醇三油酸酯	165
			11	多乙氧基醚	87
12	癸二酸二乙酯	216
			13	癸二酸二丁酯	162
14	邻苯二甲酸二乙酯	281
			15	角鲨烯	9
16	肉豆蔻酸异丙酯	77

^*溶解度是溶解在1g添加剂中的芬太尼的量(mg)。

表2

溶解2.5mg/10cm²的芬太尼所必需的添加剂混合比

(溶解所必需的相对于总基体重量的添加剂混合比(％)，该数据是从芬太尼在IPM中的溶解度：77mg/g和芬太尼在ODO中的溶解度：195mg/g计算出来的)

实验实施例2(从小鼠移取的皮肤的渗透试验，最大浸透速度分析和3个月后的外观评估)

1、从小鼠移取的皮肤的渗透试验

将通过上述方法制备的具有表4的实验实施例1-18中所示组成(因数和水平的各种组合见表3)的可经皮吸收的制剂，按照如下方法，使用从小鼠移取的皮肤，进行渗透试验。该试验使用细胞渗透实验仪。

将每种制剂以φ6mm的大小每次打孔两个得到样品。皮肤是从8周大的(雄性)小鼠身上移取的。至于受体溶液，使用0.15mol/L柠檬酸-磷酸盐缓冲液。

(渗透试验方法)

将以φ6mm(0.2826cm²)大小打孔得到的一片制剂粘附在移取的皮肤上。将移取的皮肤粘附了制剂的表面朝上固定在渗滤池中。以约2.5ml/hr的速度供给受体溶液，而将从渗滤池排出的受体溶液在4，5，6，7，8，9，12，15，18，21和24hr分段回收在管形瓶容器中。回收后，精确测量重量。回收溶液的芬太尼浓度是用HPLC测量的，并且计算渗透量和浸透速度。

2、通过L18实验设计的分析

依照L18实验设计，基于越大越好的特征，将芬太尼的最大浸透速度应用于因数效果分析。表3显示了因数和水平，表4显示了基于依照L18正交表的组合的18个实验实施例，表5显示了每个实验实施例中的最大浸透速度，表6显示了方差分析结果(证明确切的显著因数是D和G)，表7显示了步长平均，而图1以图表形式示意性地显示了表7的因数效果。表6中，因数A-G是表3中的控制因数A-G，H和e是和各个因数不相关的误差，T是整体的扩散，f是自由度，S是平方和，V是扩散。表7中，因数A-G是表3中的控制因数A-G，H是和因数不相关的误差，水平1-3是表3中的水平1-3，而表中的数值显示在各个水平下基于越大越好特性的SN比率。基于越大越好特性的SN比率是通过如下公式确定的：

SN比率＝-10×Log(1/y²)(db)，其中y是特征值。

图1中估计的过程平均是通过最优选水平的组合预期达到的效果的估计值。图1中，采用下划线的水平来获得过程平均的估计值。

从结果来看，本发明可经皮吸收的粘合剂制剂的皮肤通透性被认为是可以通过改变两种具有不同分子量的聚异丁烯、增粘剂和添加剂(有机液体)的比率来控制的，从而达到皮肤通透性的各种水平。当与误差(H行)相比时，发现FEN浓度和IPM浓度对皮肤通透性的贡献是主要的。

依照L18实验设计的分析方法的细节遵循“Quality Engineering Course4 Experiments for Quality Design，Genichi Taguchi，Japanese StandardsAssociation”。使用RICOH RIPSES DEVELOPMENT G CO.，Ltd.的分析软件“RIPSES for windows”进行分析。

3、3个月后外观的评估

用上述方法制造具有实验实施例1-18的组成的可经皮吸收的粘合剂制剂，并在25℃、60％RH下保存3个月。目测观察3个月后每种制剂的外观，并基于如下标准评估：

⊙：良好，在粘合剂层表面上没有芬太尼晶体沉淀

○：在粘合剂层边缘发现轻微但可接受的芬太尼晶体沉淀，一般

×：在粘合剂层表面上发现有芬太尼晶体沉淀，有缺陷。

评估结果见表5。从结果来看，认为使用包含有机液体的组合物制造的制剂由于有机液体的存在而显示了高的芬太尼溶解度，这又提供了芬太尼在粘合剂层中的均匀分散以及良好的外观。相反，使用不含有机液体的组合物制造的制剂的芬太尼溶解度差，使芬太尼晶体在粘合剂层表面沉淀，造成外观下降。此外，由于芬太尼晶体的沉淀，还证实了制剂的皮肤粘附性的部分下降。从上述的结果发现粘合剂层中没有有机液体导致制剂的产品价值低。

表3和表4中每个符号的含义如下。

B80：Oppanol(R)B80(BASF)聚异丁烯粘均分子量820000

B100：Oppanol(R)B100(BASF)聚异丁烯粘均分子量1110000

P100：ARKON(R)P100(Arakawa Chemical Industries，Ltd.)增粘剂脂环族饱和烃类树脂 平均分子量610

B12：Oppanol(R)B12(BASF)聚异丁烯粘均分子量55000

IPM：IPM-100(NIKKO Chemicals)肉豆蔻酸异丙酯

ISO：(Wako Pure Chemical Indugtries，Ltd.)试剂异十八烷醇

FEN：芬太尼

表3

因数和水平

 

	A	B	C	D	E	F	G
								控制因数	高分子量橡胶	高分子量橡胶混合比	P100混合比	IPM浓度(％)/整个粘合剂层	低分子量橡胶B12混合比	ISO浓度(％)/整个粘合剂层	FEN浓度(％)/整个粘合剂层
水平1	B80	25	17	0	42	0	1.5
								水平2	B100	30	25	3	50	3	2
水平3	-	35	33	5	58	5	2.5

表3中，B、C和E显示混合比，D、E和F显示相对于粘合剂层总重量的(％)。

表4

 

实验实施例号	FEN	B100B80	B12P100	IPM ISO	粘合剂层重量
						123456789	1.52.02.52.51.52.02.02.51.5	29.523.018.929.224.026.633.529.426.5	49.319.946.023.043.824.948.716.646.520.037.229.240.216.342.021.044.025.0	0.00.03.03.05.05.00.03.03.05.05.00.03.05.05.00.00.03.0	0.167g/10cm<sup>2</sup>0.125g/10cm<sup>2</sup>0.100g/10cm<sup>2</sup>0.100g/10cm<sup>2</sup>0.167g/10cm<sup>2</sup>0.125g/10cm<sup>2</sup>0.125g/10cm<sup>2</sup>0.100g/10cm<sup>2</sup>0.167g/10cm<sup>2</sup>
101112131415161718	2.02.51.52.51.52.01.52.02.5	22.525.122.127.028.024.730.429.129.1	52.215.342.225.144.229.252.215.339.223.341.227.243.414.848.220.834.927.5	5.03.00.05.03.00.03.00.05.03.00.05.05.05.00.00.03.03.0	0.125g/10cm<sup>2</sup>0.100g/10cm<sup>2</sup>0.167g/10cm<sup>2</sup>0.100g/10cm<sup>2</sup>0.167g/10cm<sup>2</sup>0.125g/10cm<sup>2</sup>0.167g/10cm<sup>2</sup>0.125g/10cm<sup>2</sup>0.100g/10cm<sup>2</sup>

表4中，每个数值显示混合重量％。

表5

最大浸透速度(n＝2平均)和3个月后外观的评估

 

实验实施例号	最大浸透速度(μg/cm<sup>2</sup>/h)	外观评估
			1	1.87	×
2	3.70	⊙
			3	5.09	⊙
4	3.87	○
			5	2.87	⊙
6	4.08	⊙
			7	3.67	⊙
8	4.85	○
			9	1.74	⊙
10	4.83	⊙
			11	3.71	⊙
12	1.86	⊙
			13	4.81	○
14	2.89	⊙
			15	3.59	○
16	3.38	⊙
			17	3.24	×
18	4.70	○

表6

 

因数	f	S	V
				A	1	1.0968	1.0968
B	2	2.6189	1.3095
				C	2	2.5106	1.2553
D	2	28.5568	14.2784
				E	2	0.9002	0.4501
F	2	3.9567	1.9784
				G	2	105.6941	52.8471
H	2	2.4493	1.2247
				e	2	2.7652	1.3826
T	17	150.5486

表7

实验实施例3(小鼠移取皮肤的渗透试验和预测的人血液浓度的模拟分析)

1、小鼠移取皮肤的渗透试验

用上述方法制造具有实验实施例19-21的组成的可经皮吸收的粘合剂制剂并进行小鼠移取皮肤的渗透试验。该试验使用细胞渗透实验仪。

将制剂以φ20mm的大小(制剂施用面积：3.14cm²)打孔(一次三个)得到样品。从8周大的(雄性)小鼠身上移取皮肤。使用0.15mol/L柠檬酸-磷酸盐缓冲液作为受体溶液。

(渗透试验方法)

至于从小鼠移取的皮肤，使用正常的皮肤和用玻璃纸剥离20次后除去了角蛋白的皮肤。

将以φ20mm(3.14cm²)大小打孔得到的一片制剂粘附在从小鼠移取的皮肤上。将移取的皮肤粘附了制剂的表面朝上固定在渗滤池中。随着时间的推移取样一定数量的受体溶液，用HPLC测量受体溶液中的芬太尼浓度，并且计算渗透量。

2、预测的人体血液浓度的模拟分析

从上述小鼠移取皮肤的渗透试验结果，计算正常皮肤和除去了角蛋白的皮肤的各种参数(在固定间隔状态下渗透速度和滞后时间)。

使用获得的各种参数和从芬太尼临床文献数据中确定的人体内动力学参数，用分析软件(SKIN-CAD^TM，Biocom Systems，Inc.)进行分析来预测人体的芬太尼血液浓度。

表8中，每个符号显示如下：

H300：INDOPOL(R)H300(BP Amoco Chemical co.)聚丁烯数均分子量(GPC)1300

ODO：EUTANOL G NF(Cognis co.)辛基十二烷醇

FEN、B80、B12和IPM和表3及表4中所示的类似。

表8

 

试验实施例号	FEN	B80	B12 H300	IPM  ODO	粘合剂层重量
						192021	1.71.71.7	25.224.723.8	37.9 25.237.0 24.635.7 23.8	3.0  7.05.0  7.010.0 5.0	294mg/20cm<sup>2</sup>294mg/20cm<sup>2</sup>294mg/20cm<sup>2</sup>

表8中，各个数值显示混合的重量％。

结果显示在图2中。预测的血液浓度是通过修正扩散系数而获得的，并且是涉及40cm²×72hr的施用量。这些结果证实了本发明的可经皮吸收的粘合剂制剂即使在应用于人体时也表现出足够的透皮吸收性。

本申请基于在日本提交的专利申请2004-235649和2005-215405，其内容通过引用结合在此。

Claims (12)

1、一种可以经皮吸收的粘合剂制剂，该制剂包含载体和层压在载体一个表面上的粘合剂层，其中粘合剂层包含芬太尼、两种具有不同分子量的聚异丁烯、增粘剂以及和所述两种聚异丁烯及所述增粘剂相容的有机液体，

其中有机液体是至少一种选自包含含有12-16个碳原子的高级脂肪酸和含有1-4个碳原子的低级一元醇的脂肪酸烷基酯和含有16-22个碳原子的支化长链醇的化合物，

其中两种聚异丁烯包括第一种聚异丁烯和分子量小于第一种聚异丁烯的第二种聚异丁烯，第一种聚异丁烯相对于粘合剂层总重量的比例为18-36％，第二种聚异丁烯相对于粘合剂层总重量的比例为33-48％。

2、权利要求1的制剂，其中包含的芬太尼的比例为所述粘合剂层总重量的1.5-2.5％。

3、权利要求1的制剂，其中两种聚异丁烯包含粘均分子量为600000-1500000的第一种聚异丁烯和粘均分子量为40000-85000的第二种聚异丁烯。

4、权利要求1的制剂，其中增粘剂是数均分子量为900-2900的聚丁烯。

5、权利要求1的制剂，其中增粘剂是数均分子量为500-860的脂环族饱和烃类树脂。

6、权利要求1的制剂，其中两种聚异丁烯包含第一种聚异丁烯和分子量小于第一种聚异丁烯的第二种聚异丁烯，第一种聚异丁烯:第二种聚异丁烯的重量混合比为1:1.2-1:2。

7、权利要求3的制剂，其中两种聚异丁烯包含第一种聚异丁烯和分子量小于第一种聚异丁烯的第二种聚异丁烯，第一种聚异丁烯:第二种聚异丁烯的重量混合比为1:1.2-1:2。

8、权利要求1的制剂，其中包含的增粘剂的比例为所述的粘合剂层总重量的15-30％。

9、权利要求1的制剂，其中包含的有机液体的比例不超过所述的粘合剂层总重量的20％。

10、权利要求1的制剂，其中脂肪酸烷基酯是肉豆蔻酸异丙酯，并且支化长链醇是至少一种选自异十八烷醇和辛基十二烷醇的醇。

11、权利要求1的制剂，其中有机液体包含脂肪酸烷基酯和支化长链醇的组合，并且脂肪酸烷基酯:支化长链醇的重量混合比为1:0.2-1:5。

12、权利要求10的制剂，其中有机液体包含脂肪酸烷基酯和支化长链醇的组合，并且脂肪酸烷基酯:支化长链醇的重量混合比为1:0.2-1:5。

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