CN100494202C - 螺呋喃并吡啶芳基衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物和其药学上可接受的盐，包含这些化合物的组合物以及这些化合物和组合物在治疗学中的用途，其中：Ar是式(II)或(III)的基团，并且A、B和R1如说明书中所定义。

Description

螺呋喃并吡啶芳基衍生物
技术领域
本发明涉及新的螺呋喃并吡啶芳基(spirofuropyridine aryl)配体，其用作烟碱性乙酰胆碱受体的配体，和它们在治疗中的用途。
发明背景
结合至烟碱性乙酰胆碱受体的化合物用于治疗一系列涉及胆碱能功能降低的疾病，例如阿尔茨海默氏症、认知或注意力障碍(cognitive or attentiondisorders)、焦虑、抑郁、戒烟、神经保护(neuroprotection)、精神分裂症、痛觉丧失、图雷特氏综合症(Tourette’s syndrome)和帕金森氏症的用途在下列文献中讨论：McDonald等人，(1995)“Nicotinic Acetylcholine Receptors：Molecular Biology，Chemistry and Pharmacology”，Chapter 5 in Annual Reportsin Medicinal Chemistry，vol.30，pp.41-50，Academic Press Inc.，San Diego，CA；Williams等人，(1994)“Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors，”DrugNews & Perspectives，vol.7，pp.205-223；Holladay等人，(1997)J.Med.Chem.40(26)，4169-4194；Arneric and Brioni(Eds.)(1998)“NeuronalNicotinic Receptors：Pharmacology and Therapeutic Opportunities”，John Wiley& Sons，New York；Levin(Ed.)(2001)“Nicotinic Receptors in the NervousSystem”CRC Press。
结合至烟碱性乙酰胆碱受体的化合物和具体是结合至α-7烟碱性乙酰胆碱受体的那些化合物用于治疗一系列涉及胆碱能功能降低的疾病，例如阿尔茨海默氏症、认知或注意力障碍、焦虑、抑郁、精神分裂症、痛觉丧失、图雷特氏综合症和帕金森氏症。这类化合物也可用于诱导戒烟和神经保护。
发明概述
本发明包括具有烟碱性乙酰胆碱受体(＂nAChRs＂)活性的螺呋喃并吡啶芳基衍生物。本发明的螺呋喃并吡啶衍生物是具有式I结构的那些化合物：
Figure C200480031153D00051
和其可药用盐，其中：
Ar是式II或III的基团：
Figure C200480031153D00052
A是O或S；
在一种或两种情况下，B为N，且其它所有情况下为CR1；
R1在各种情况下独立地为氢、-R2、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-NR3R4或-OR5；
R2是未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或直链、支链或环状的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被1、2、3、4或5个卤原子和1或2个选自-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CN、-NR3R4或-OR5的取代基取代；
R3和R4在各种情况下独立地为氢、R5，或在任一-NR3R4情况下一起形成-(CH2)pJ(CH2)q-，其中J是O、S、NH、NR5或键；
R5是未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或被1、2、3、4或5个卤原子取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基；
p在各种情况下为2、3或4，和
q在各种情况下为0、1或2。
本发明还包括螺呋喃并吡啶芳基衍生物的对映体、或在体内能水解的前体和可药用盐，以及包含它们的药物组合物和制剂、使用它们单独或联合其它治疗活性化合物或物质治疗疾病和病症的方法、用于制备它们的方法和中间体、它们作为药物的用途、它们在制备药物中的用途和它们用于诊断和分析目的的用途。
发明详述
一方面，本发明包括作为烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)有效配体的化合物。
本发明的化合物是具有式I结构的那些化合物：
和其可药用盐，其中：
Ar是式II或III的基团：
A是O或S；
在一种或两种情况下，B为N，且其它所有情况下为CR1；
R1在各种情况下独立地为氢、-R2、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-NR3R4或-OR5；
R2是未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或直链、支链或环状的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被1、2、3、4或5个卤原子和1或2个选自-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CN、-NR3R4或-OR5的取代基取代；
R3和R4在各种情况下独立地为氢、R5，或在任一-NR3R4情况下一起形成-(CH2)pJ(CH2)q-，其中J是O、S、NH、NR5或键；
R5是未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或被1、2、3、4或5个卤原子取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基；
p在各种情况下为2、3或4，和
q在各种情况下为0、1或2。
具体的本发明化合物是那些其中B在一种情况下是N且2或3种情况下的R1是氢的化合物，或其中B在两种情况下是N且3或4种情况下的R1是氢的化合物。
其它具体的本发明化合物是那些其中B在一种情况下是N的那些化合物。
其它具体的本发明化合物是其中具有式IV结构的那些化合物：
Figure C200480031153D00071
进一步具体的本发明化合物是其中A为O的那些化合物。
本发明的化合物包括：
(2′R)-5′-(呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶}；
(2′R)-5′-(呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶}；
(2′R)-5′-(呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶}；和
(2′R)-5′-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶}。
本发明还涉及根据式I的化合物、它们在治疗上的用途和包含它们的组合物。
本发明的另一方面涉及用同一元素的放射性同位素标记一个或多个原子的根据式I的化合物。在一个实施方案中，本发明式I化合物的该方面是用氚标记的。
本发明的另一方面涉及根据式I的化合物用于治疗疾病的用途，所述疾病是通过烟碱性乙酰胆碱受体作用来介导的。本发明在这方面的一个实施方案涉及式I的化合物用于治疗疾病的用途，所述疾病是通过α7烟碱性乙酰胆碱受体作用来介导的。本发明这方面的另一个实施方案涉及用于治疗，其中病症或疾病为阿尔茨海默氏症、学习缺陷、认知能力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)。本发明这方面的另一个实施方案涉及用于治疗，其中疾病为焦虑、精神分裂症或躁狂或躁狂抑郁。本发明这方面的另一种具体实施方式涉及用于治疗其中疾病为帕金森症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合症或神经变性疾病的用途。
本发明的另一方面涉及根据式I的化合物在制备用于治疗或预防其中α7烟碱性受体的活化是有利的人类疾病或病症的药物中的用途。本发明这方面的一个实施方案涉及根据式I的化合物在制备用于治疗或预防神经疾病或精神疾病或智力缺陷疾病的药物中的用途。本发明这方面的另一个实施方案涉及根据本发明的式I化合物在制备药物中用途，所述药物用于治疗或预防时差综合征、诱导戒烟、治疗包括由暴露于包含烟碱的产物导致的烟碱成瘾性、瘾、疼痛及溃疡性结肠炎。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防其中α7烟碱性受体的活化是有利的人类疾病或病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的根据式I的化合物。本发明这方面的一个实施方案涉及一种治疗或预防神经疾病的或精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其中包括给药治疗有效量的根据式I的化合物。本发明这方面的另个实施方案涉及治疗方法，其中所述疾病是阿尔茨海默氏症、学习缺陷、认知能力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷障碍。本发明这方面的另一个实施方案涉及治疗方法，其中所述疾病是帕金森氏症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合症或其中胆碱能突触缺失的神经变性疾病。本发明这方面的另一个实施方案涉及治疗方法，其中所述疾病是焦虑、精神分裂症或躁狂或躁狂抑郁。本发明这方面的另一个实施方案涉及治疗或预防时差综合征、诱导戒烟、治疗烟碱成瘾、瘾、疼痛及溃疡性结肠炎的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据式I的化合物。
本发明另一方面涉及包括根据式I的化合物的药物组合物和可药用稀释剂或载体。本发明这方面的另一个实施方案涉及用于治疗或预防人类疾病或病症的药物组合物，在所述疾病或病症中α7烟碱性受体的活化是有利的。本发明这方面的另一个实施方案涉及用于治疗或预防精神疾病或智力缺陷疾病的药物组合物。本发明这方面的另一个实施方案涉及用于治疗或预防下列疾病的药物组合物：阿尔茨海默氏症、学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失、注意力缺陷多动障碍、焦虑、精神分裂症或躁狂或躁狂抑郁、帕金森症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合征、其中胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、诱导戒烟、治疗烟碱成瘾、瘾、疼痛及溃疡性结肠炎。本发明这方面的另一个实施方案涉及治疗或预防在哺乳动物尤其是人中由于烟碱性乙酰胆碱受体神经传递功能紊乱而导致的在此确定的病症或疾病的药物组合物，包括一定量的在治疗或预防这类疾病或病症中有效的式I化合物、其对映体或其可药用盐，和惰性的可药用载体。
当然，对本文中所描述的治疗用途和方法，给药的剂量要根据所采用的化合物、给药的方式和的需要治疗而变化。然而，通常当本发明化合物以大约0.1mg～约20mg/kg动物体重的日剂量给药时可获得令人满意的效果。这种剂量可以一天1～4次分开给药或以持续释放的形式给药。对于人，总的日剂量范围为5mg～1,400mg，更优选为10mg～100mg，适于口服的单一剂型包括与固态或液态药用载体或稀释剂混合的2mg～1,400mg的本发明化合物。
当然，取决于所使用的化合物，本发明所描述的药物组合物可含有不同量的化合物。然而，本发明组合物通常可提供大约0.1mg～约20mg/kg动物体重的量。这种剂量可以一天1～4次分开给药或以持续释放形式给药。对于人，可提供的日剂量范围为5mg～1,400mg，更优选为10mg～100mg，提供适于口服的单一剂型，其为与固态或液态药用载体、润滑剂或稀释剂混合的2mg～1,400mg本发明化合物。
式I化合物或其对映体和其可药用盐可单独地或以适当的药学制剂形式用于肠内的或非肠道给药。根据本发明的另一个方面，提供药学组合物，含有与惰性的可药用稀释剂或载体的混合的优选少于80％和更优选少于50％重量的本发明化合物。
稀释剂和载体的例子有：
-用于片剂和糖衣剂：乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；
-用于胶囊：酒石酸或乳糖；
-用于注射溶液：水、醇类、甘油、植物油；
-用于栓剂：天然的或硬化的油或蜡。
本发明还提供了制备该药物组合物的方法，包括将这些组分混和。
本发明的另一个方面是，根据本发明化合物、其对映体或其可药用盐在制备治疗或预防任一种下述疾病或病症的药物中的用途；和治疗或预防任一种上述疾病或病症的方法，该方法包括给药患者治疗有效量的根据本发明的化合物、或其对映体或其可药用盐。
根据本发明的化合物是烟碱性乙酰胆碱受体激动剂。虽然不局限于理论，但可确信的是α7 nAChR(烟碱性乙酰胆碱受体)亚型激动剂可用于治疗或预防精神疾病和智力缺陷疾病，并且其优于那些是或还是α4 nAChR亚型激动剂的化合物。为此，那些对α7 nAChR亚型具有选择性的化合物是优选的。本发明化合物可用作药物，特别是用于治疗或预防精神疾病和智力缺陷疾病的药物。精神疾病的例子包括精神分裂症、躁狂和躁狂抑郁和焦虑。智力缺陷疾病的例子包括阿尔茨海默氏症、学习缺陷、认知能力缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失和注意力缺陷多动障碍。本发明化合物还可在治疗疼痛(包括慢性疼痛)中用作镇痛药和治疗或预防帕金森症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合征和胆碱能突触缺失的神经变性疾病。本发明化合物还可用于治疗或预防时差综合征、诱导戒烟、、瘾、治疗烟碱成瘾(包括那些由于暴露于含有烟碱的产物而导致的)。
还可确信，根据本发明的化合物可用于治疗和预防溃疡性结肠炎。
本文中所使用的术语“C1-6烷基”是指直链、支链或环状的C1-6烷基。
放射标记形式
本发明另一方面涉及本发明化合物的放射标记形式。这些能有效地和选择性地与受体结合的化合物是可用的，这是因为灵敏和定量技术可用于放射性检测，这使得化合物与其受体的相互作用可被检测和测量。
一种开发结合至受体的化合物的方法是进行结合分析，其中通过另一个化合物来测量放射性标记化合物的替换度。因此，那些能有效结合受体的化合物的放射标记形式可用于筛选那些可与受体结合的新的药物化合物。这些新的药物化合物可通过激动、部分激动或拮抗作用调节那些受体的活性。因此，本发明化合物的放射标记形式可用于筛选发现那些结合至烟碱性受体的其它化合物。
类似化合物结合至体内定位受体的能力使其可利用这些化合物通过PET、SPECT和类似的成像方法原位成像成为可能。借助于用正电子发射同位素标记的示踪化合物完成PET成像：Goodman，M.M.Clinical PositronEmission Tomography，Mosby Yearbook，1992，K.F.Hubner等人，第14章。对大多数生物靶标，少数同位素是适合的。碳同位素11C已用于PET，但其短的20.5分钟的半衰期使其局限用于那些能快速合成和纯化的化合物，以及紧邻于产生11C起始物料前体的回旋加速器的设备。其它更多的高能同位素具有甚至更短的半衰期，13N具有10分钟的半衰期而15O具有2分钟的半衰期。然而，用这些同位素的PET研究已经进行，如Hubner，K.F，在ClinicalPositron Emission Tomography，Mosby Year Book，1992，K.F.Hubner等，第2章中描述的。[18F]标记的化合物已经用于PET研究，但它们的使用被限定为110分钟半衰期的同位素。最显著地，[18F]-氟去氧葡萄糖已经广泛用于与大脑活动有关的葡萄糖代谢及葡萄糖摄取的定位的研究。[18F]-L-氟多巴及其他多巴胺受体类似物还用于标记多巴胺受体分布。
SPECT成像采用发射高能量光子(γ-发射体)同位素示踪物。有用的同位素的范围大于PET，但SPECT提供较低的三维的分辨率。然而，SPECT广泛用来得到关于类似物结合、定位及清除率的临床显著性信息。用于SPECT成像的同位素是123I，具有13.3小时半衰期的γ-发射体。123I标记的化合物能从制备地点运送直到大约1000英里，或同位素本身能被转运用于现场合成。同位素的发射的85％是159KeV光子，其容易地通过目前应用的SPECT测试设备测量。
受体在脑及其他组织中精确的定位及分布，对于临床研究人员、临床医生及诊断医生越来越受关注。具有包括胆碱能功能降低的如以下疾病的的个体脑中的nAChR的分布，逐渐受到关注，如这些病症的分子基础正在研究，所述疾病包括如阿尔兹海默氏症、认知或注意力障碍、焦虑、抑郁、戒烟、神经元保护、精神分裂症、痛觉缺失、图雷特综合征和帕金森氏症。在脑及其他组织中的nAChRs的精确定位及分布对于评价这些病症的动物模型的适当性也是重要的。
制备方法
可用于合成式I化合物的方法包括在反应路线1中概述的方法。除非另作说明，反应路线1中的Ar如上述式I中所定义。
Figure C200480031153D00121
反应路线1
通过式V和VI化合物的交叉偶联反应得到式I化合物，其中当Y或X自为为有机金属基团时，X或Y各卤素或OSO2CF3。合适的有机金属基团包括硼酸或硼酸酯基团(boronic ester groups)、B(OH)2、B(OAlk)2或三烷基甲锡烷基SnAlk3，其中Alk是烷基。反应在适当的有机金属催化剂和溶剂中进行。适当的有机金属催化剂包括钯(O)络合物，例如四(三苯基膦)合钯(O)或三(二亚苯基丙酮)二钯(O)和适当的三芳基膦或三芳基胂配体例如三苯基膦、三(邻-甲苯基)膦或三苯基胂。适当的溶剂包括惰性醚溶剂，例如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或1，4-二噁烷，或醇类例如乙醇，或其混合物。如果式V或VI化合物是硼酸，除其它溶剂之外优选存在适当的碱。适当的碱包括碳酸钠、碳酸铯和氢氧化钡。反应在0℃～120℃的温度下进行，优选在60℃～120℃的温度下。
其中X是有机金属基团的式V化合物，或其中Y是有机金属基团的式VI的化合物，可从其中X或Y是氢、卤素或OSO2CF3的相应化合物通过适合的金属化或者交换方法制备。其中有机金属基团为B(OH)2的化合物，可由适当的含有氢或卤素基团的芳族化合物，通过转化成相应的芳基锂或芳基镁化合物，随后与三烷基硼酸盐反应，接着水解所得的硼酸酯来制备。类似地，其中有机金属基团为三烷基甲锡烷基的化合物，可由适当的含有氢或卤素基团的芳族化合物，通过转化成相应的芳基锂或芳基镁化合物，随后与适当的三烷基甲锡烷基卤化物反应来制备。芳基锂或芳基镁化合物的形成在适当的惰性溶剂例如四氢呋喃中进行。或者，其中有机金属基团为B(OH)2的化合物可由适当的含卤素或OSO2CF3基团的芳族化合物，通过使bis(pinacolato)diboron和有机金属催化剂反应，接着水解所得的硼酸酯来制备。其中所述有机金属基团是三烷基甲锡烷基的化合物可由适当的含有卤素或OSO2CF3基团的芳族化合物制备，其是通过与适当的二(三烷基锡)在适当的有机金属催化剂存在下反应制备。反应在适当的惰性溶剂例如四氢呋喃中进行，并且适当的有机催化剂包括例如四(三苯基膦)。反应在温度为约0℃～约150℃，优选为约20℃～约100℃进行。进行这种转化的一般方法对本领域技术人员是已知的。
其中X或Y视情况(as appropriate)代表OSO2CF3的式V或VI化合物可这样制备，通过在碱和适当溶剂的存在下使其中X或Y代表OH的式V或VI化合物与三氟甲磺酸酐或其它的三氟甲磺酰化试剂反应。适当的碱包括吡啶和2，6-二-叔丁基吡啶。反应在-78℃～120℃的温度进行，优选在-78℃～0℃的温度。
式V化合物可通过在国际专利申请WO 99/03859中所描述的方法制备。
式VI化合物可通过本文所描述的方法制备，其在文献中是已知，可通过合成有机化学领域的一般技术人员采纳的本文或文献中所描述的方法来制备，或通过已知或对合成有机化学领域一般技术人员显而易见的方法来制备。
可通过掺入放射标记的起始物料或就氚而言，通过已知的方法进行氚的氢交换来合成本发明化合物的放射标记形式。已知的方法包括(1)亲电子的卤化作用，随后通过在氚源的存在下还原卤素，例如，在钯催化剂的存在下用氚气氢化，或(2)在氚气和适当的有机金属(例如钯)催化剂的存在下进行氚的氢交换。
如有必要，羟基、氨基或其它反应基团可被如在标准教科书“Protectinggroups in Organic Synthesis”(第三版(1999)，Greene和Wuts著)中所描述的保护基保护。
除非另作说明，上述反应通常在大约1至大约3个大气压下进行，优选环境压力(大约1个大气压)。
除非另有说明，上述反应在惰性气氛下进行，优选在氮保护气氛下。
本发明化合物和中间体可通过标准技术从它们的反应混合物中分离。
可提及的式I化合物的酸加成盐包括无机酸酸盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；和与有机酸形成的盐例如甲酸盐、乙盐酸、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。式I化合物的酸加成盐可通过游离碱或盐、对映体或其被保护的衍生物与一种或多种等量的适当酸反应而形成。反应可在其中盐是不溶的溶剂或介质中进行，或在其中盐是可溶的溶剂中进行，例如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚或溶剂混合物，所述溶剂可在真空中或通过冷冻干燥除去。反应可能是置换过程或者其也许是在离子交换树脂中进行。
式I化合物存在着互变异构的或对映异构的形式，所有的这些都包括在本发明范围之内。可使用常规技术，例如分步结晶，或手性HPLC将各种光学异构体从化合物的外消旋混合物中来分离。或者，单对映体可通过使用合适的光学活性起始物在不会导致外消旋的反应条件下反应制得。
药理学
本发明化合物的药理学活性可用下述试验测定：
试验A-α7 nAChR亚型亲合力测定
[125I]-α-银环蛇毒素(BTX)与大鼠海马膜的结合。将大鼠海马在20体积的冷匀浆缓冲液(HB：成分浓度(mM)：三(羟甲基)氨基甲烷50；MgCl21；NaCl 120；KCl 5：pH 7.4)中匀浆。将匀浆液在1000g离心5分钟，保存上清液并将沉淀物再提取。将收集的上清液在12000g离心20分钟，洗涤，并用HB再悬浮。在21℃，将膜(30-80μg)与5nM[125I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、待测药物以及2mM CaCl2或者0.5mM EGTA(乙二醇-二(β-氨基乙基醚)温育2小时，然后使用Brandel细胞收集器通过Whatman玻璃纤维滤器(厚度C)过滤并洗涤4次。用1％(BSA/0.01％ PEI(聚乙烯亚胺)水溶液预处理过滤器3小时是降低过滤器空白(每分钟总计数的0.07％)的关健。非特异性的结合通过100μM(-)烟碱说明，并且特异结合典型地是75％。
试验B-测定α4nAChR亚型亲合力测定
[3H]-(-)-烟碱结合。用从Martino-Barrows和Kellar(Mol Pharm(1987)31：169-174)改良的方法，如在[125I]α-BTX结合测定中将大鼠脑(皮层和海马)匀浆化，以12,000×g离心20分钟，洗涤两次，然后再悬浮在包含100μM氟磷酸二异丙基酯的HB中。在4℃20分钟后，将膜(大约0.5mg)与3nM[3H]-(-)-烟碱、待测药物、1μM阿托品和2mM CaCl2或者0.5mM EGTA在4℃温育1小时，然后使用Brandel细胞收集器通过Whatman玻璃纤维滤器(厚度C)(用0.5％ PEI预先处理1h)过滤。非特异性的结合通过100μM卡巴胆碱说明，并且特异结合典型地是84％。
试验A和B的结合数据分析
使用非线性的曲线拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和RodbardD(1977)Am.J.Physiol.，235：E97-E102).)计算IC50值和pseudo Hill系数(nH)。使用非线性回归程序ENZFITI ER(Leatherbarrow，R.J.(1987))将饱和曲线拟合成一个点模型，得到[125I]-α-BTX和[3H]-(-)-烟碱配体的KD值分别为1.67和1.70nM。用常规的Cheng-Prusoff公式来计算Ki值：
Ki-[IC50]/((2+([配体]/[KD])n)l/n-1)
其中当nH<1.5时使用n＝1的值，当nH≥1.5时使用n＝2的值。样品测定重复3次并且典型地±5％。Ki值使用6种或更多药物浓度确定。本发明化合物是那些在试验A或试验B中结合亲合力(Ki)小于1000nM的那些化合物，这表明可预期它们具有有用的治疗活性。
本发明的化合物具有如下的优点：它们的毒性更低、更有效、作用更长、具有更广的活性范围、更有效力、产生较少的副作用、更易于被吸收或具有其它有用的药理学特性。
实施例
所使用的商用试剂不需要进一步纯化。所使用的正丁基锂为其在己烷中的溶液。使用采用HP-1100HPLC和Micromass LCZ质谱仪的HPLC-MS系统用APCI离子化技术，采用HP-1100HPLC和HP-1100系列质量选择检测器的HPLC-MS系统用APCI离子化技术，或采用HP-6890气相色谱仪和HP-5973质量选择检测器的GC-MS系统用电子碰撞电离来记录质谱，并以m/z报告母体分子离子。室温是指20℃～25℃。5′-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和其它前体的制备如在国际专利申请公开号WO 99/03859中所描述。
制备1
(2′R)-5′-三甲基甲锡烷基-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]
Figure C200480031153D00151
将(2′R)-5′-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](690mg，2.34mmol)，六甲基二锡(hexamethylditin)(1.225g，0.27mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(266mg，0.027mmol)与10mL甲苯混和并在氮气下密封。在氮气氛围下在120℃搅拌混合物并加热4小时。然后使混合物冷却并通过硅藻土过滤。用氯仿稀释滤液，用饱和碳酸氢钠洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物使用梯度的氨化甲醇的氯仿溶液通过快速色谱法纯化，得到固体状的标题化合物(780mg)；m/e 377 379 381(MH+)。
实施例1
(2′R)-5′-(呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶}
Figure C200480031153D00161
(a)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯
将3-羟基-吡啶羧酸(15.6g，42.1mmol)、乙醇(360mL)、苯(100mL)和98％硫酸(6mL)加热回流40h。蒸发乙醇和苯之后，将残余物在水中溶解，用碳酸氢钠中和，并用氯仿萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发溶剂得到3-羟基-吡啶羧酸乙酯，为棕色油状残余物(11.0g)。
将3-羟基-吡啶羧酸乙酯(11.0g，65.8mmol)、溴乙酸乙酯(12.1g，72.4mmol)和无水碳酸钾(11.8g，85.5mmol)在丙酮(120mL)中的混合物加热回流15h。冷却后，通过过滤分离无机物质。将滤液溶于氯仿，用水洗涤，接着用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发溶剂得到棕色油状残余物。将残余物使用梯度的氨化甲醇的氯仿溶液通过快速色谱法纯化，得到2-(2-乙氧基羰基-3-吡啶基氧基)乙酸乙酯(13.7g)，为黄色油状物(13.7g)。
将2-(2-乙氧基羰基-3-吡啶基氧基)乙酸乙酯(13.6g，54.0mmol)和乙醇钠(8.08g，118.8mmol)在甲苯(200mL)中加热回流18h。冷却后，通过过滤收集沉淀，在最少量的热水(大约300mL)中溶解，用乙酸(6mL)酸化。过滤所得的沉淀，真空干燥得到固体的3-羟基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(7.0g)。
将3-羟基呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(6.90g，25.8mmol)溶于10％的盐酸中(50mL)，并加热回流3h。蒸发盐酸溶液得到呋喃并[3，2-b]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐(9.0g)。通过用饱和碳酸氢钠处理和用氯仿萃取，将一部分呋喃并[3，2-b]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐转变为其游离碱，用于下列步骤的制备。
在-10℃氮气氛围下，将N，N-二异丙基乙胺(1.08g，8.34mmol)缓慢加入到呋喃并[3，2-b]吡啶-3(2H)-酮(1.40g，7.25mmol)的无水二氯甲烷(60mL)溶液中。然后慢慢加入三氟甲磺酸酐(2.45g，8.70mmol)。将混合物温热至室温，搅拌过夜。用水来中止反应。有机层用水和盐水来洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发溶剂得到棕色油状残余物，将其用氯仿用快速色谱法纯化，得到浅棕色油状物的次标题化合物(980mg)。
(b)(2′R)-5′-(呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]
将(2′R)-5′-三甲基甲锡烷基-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](200mg，0.53mmol)、呋喃并[3，2-b]吡啶-3-三氟甲磺酸酯(triflate)(184mg，0.69mmol)、Pd2dba3(25mg，0.027mmol)和三苯基膦(14mg，0.053mmol)在2mL DMF中混合。将反应物加热至100℃保持6小时。冷却后，将混合物倒入盐水中，并用氯仿萃取。用MgSO4干燥有机层，并蒸发溶剂。将残余物使用梯度的氨化甲醇的氯仿溶液通过快速色谱法纯化，得到固体。进一步用反相HPLC在Waters Novapak-HR C18柱中使用5～45％乙腈/水作为洗脱液(每种溶剂含有0.1％三氟乙酸作为缓冲液)提纯固体。将含有产物的馏分蒸发。用NaHCO3中和残余物，用氯仿萃取，蒸发溶剂得到标题化合物(33mg)，为白色固体；m/e 334.3(MH+)。
实施例2
(2’R)-5’-(呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]
Figure C200480031153D00181
(a)呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯
在0℃向4-氯烟酸(7.03g，44.6mmol)的100mL六甲基磷酸三酰胺(HMPA)溶液中加入5.5N氢氧化钠(13mL)。然后在0℃于1小时内向反应混合物内加入碘乙烷(27.8g，179mmol)，并在室温下继续搅拌另外1小时。混合物用250mL水稀释，然后用乙醚萃取三次。合并乙醚萃取物，用水洗涤三次，然后干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，得到为棕色油状残余物的4-氯烟酸乙酯(6.21g)，，其不需要进一步纯化直接用于下一步。
在0℃将羟乙酸乙酯(7.26g，59.7mmol)慢慢加入到氢化钠(2.95g的60％矿物油的分散体，73.8mmol)的85mL1，2-二甲氧基乙烷(DME)的混悬液中，并将混合物搅拌另外的30min。在室温下将4-氯烟酸乙酯(6.20g，33.4mmol)的20mL DME溶液慢慢加入至反应混合物中。将混合物加热至70℃，并维持在此温度过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于100mL水，用己烷洗涤3次。用乙酸将水溶液的PH值调节至大约为5，形成黄色沉淀。过滤黄色沉淀，用少量水洗涤(20mL×3)，真空干燥过夜，得到3-羟基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯游离碱，为黄色固体(5.79g)，其不需要进一步纯化直接用于下一步。
将3-羟基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(5.79g，27.9mmol)在10％盐酸(50mL)中溶解，加热回流40h。将反应混合物蒸干。将残余物在饱和碳酸氢钠溶液中悬浮，用氯仿萃取3次。合并氯仿萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到为浅棕色油状物的呋喃并[3，2-c]吡啶-3(2H)-酮(570mg)。在-10℃氮气氛围下将N，N-二异丙基乙胺(616mg，4.77mmol)慢慢地加入到呋喃并[3，2-c]吡啶-3(2H)-酮(560mg，4.14mmol)的无水二氯甲烷(25mL)溶液中。然后慢慢加入三氟甲磺酸酐(1.40g，4.97mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌另外的1h。用水来中止反应。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发溶剂，得到为棕色油状残余物的次标题化合物(1.10g)，其不需要进一步纯化用于下一步。
(b)(2’R)-5’-(呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]
通过类似于在实施例1的制备中所描述的方法，由(2’R)-5’-三甲基甲锡烷基-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯来制备。经过反相色谱法后，获得为无色固体的标题化合物的三氟乙酸盐；m/e 334(MH+)。
实施例3
(2’R)-5’-(呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶}
Figure C200480031153D00191
(a)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯
将2-氯烟酸(5.90g，37.5mmol)、乙醇(120mL)、甲苯(35mL)和98％硫酸(2mL)一起加热，回流48小时。蒸发乙醇和甲苯之后，将残余物在水中溶解，用碳酸氢钠中和，并用氯仿萃取。用MgSO4干燥有机层，然后蒸发溶剂得到暗棕色类似于油状的残余物，其用快速色谱法纯化，用10～20％己烷/乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到为浅棕色油状物的2-氯烟酸乙酯(4.60g)，。
在0℃将羟乙酸乙酯(7.00g，67.3mmol)慢慢加入氢化钠(2.80g的60％矿物油的分散体，70.0mmol)的60mL的1，2-二甲氧基乙烷(DME)的悬浮液中，并将混合物接着搅拌另外的30min。在室温下将2-氯烟酸乙酯(4.60g，24.8mmol)的14mL的DME溶液慢慢加入至反应混合物中。然后在70℃过夜加热混合物。蒸发溶剂后，将残余物溶于90mL的水中，用己烷洗涤三次，用乙酸酸化，并用氯仿萃取三次。干燥(MgSO4)合并的氯仿层，蒸发，得到黄色残余物。用20mL乙醚结晶残余物，得到为浅黄色固体的3-羟基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(4.30g)。
将3-羟基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3.0g，11.23mmol)在10％盐酸(50mL)中加热回流3h。蒸发盐酸溶液得到的呋喃并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮的盐酸盐(1.73g)。通过用饱和碳酸氢钠处理并用氯仿萃取，将一部分呋喃并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐转变为其游离碱，用于下面的步骤的制备。
在-10℃氮气氛围下将N，N-二异丙基乙胺(429mg，3.32mmol)慢慢地加入到呋喃并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮(390mg，3.89mmol)的无水二氯甲烷的溶液中。然后慢慢加入三氟甲基磺酸酐(978mg，3.47mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌另外的2h。用水来中止反应。用水洗涤有机层，接着干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发溶剂得到棕色油状残余物。用氯仿通过快速色谱法纯化，得到为浅棕色油状物的次标题化合物，(576mg)。
(b)(2’R)-5’-(呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]
通过类似于在实施例1的制备中所描述的方法，由(2’R)-5’-三甲基甲锡烷基-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯来制备。得到为无色固体的标题化合物；m/e334(MH+)。
实施例4
(2′R)-5′-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶}
Figure C200480031153D00201
通过在类似于在实施例1的合成中所描述的合成方法由3-羟基吡啶-4-羧酸作为起始物来制备[Di Marco等，Eur.J.Inorg.Chem.，2002，(10)，2648-2655]。

Claims (11)

1.一种式I的化合物或其可药用盐：
Figure C200480031153C00021
其中：
Ar是式III的基团：
Figure C200480031153C00022
其中，
A是O；
B中的一个为N，而其余选自CR1；
R1为氢。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自下列化合物：
(2′R)-5′-(呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶}；
(2′R)-5′-(呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶}；
(2′R)-5′-(呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶}；和
(2′R)-5′-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶}。
3.一种药物组合物，含有根据权利要求1的化合物或其可药用盐，和可药用稀释剂或载体。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防其中对α7烟碱性受体的活化是有利的人类疾病或病症的药物中的用途。
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防神经疾病或精神疾病或智力缺陷疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5的用途，其中所述疾病是阿尔茨海默氏症、学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失或注意力缺陷多动障碍。
7.根据权利要求5的用途，其中所述疾病是焦虑、精神分裂症或躁狂或躁狂抑郁。
8.根据权利要求5中所述的用途，其中所述疾病是是帕金森症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合症或其中有胆碱能突触丧失的神经变性疾病。
9.根据权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防时差综合征、戒烟、瘾、疼痛及溃疡性结肠炎的药物中的用途。
10.根据权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防由暴露于包含烟碱的产物导致的烟碱成瘾性的药物中的用途。
11.根据权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防烟草成瘾的药物中的用途。
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