CN100493603C - 促性腺素释放素双途径生殖调控药物及鱼类繁殖方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种促性腺素释放素双途径生殖调控药物。它是由促性腺素释放素及类似物、多巴胺拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂组成。本发明还提供了这种调控药物用于鱼类人工繁殖的方法。能提高鱼类人工繁殖效率，促进水产养殖业的发展。
Description
技术领域：
本发明与生殖调控药物有关，特别与促性腺素释放素双途径生殖调控药物及鱼类人工繁殖方法有关。
背景技术：
GnRH(促性腺素释放素)正向作用是促进(+)动物生育(精、卵成熟，排卵、排精)，负反馈则抑制(-)生殖。
鱼类人工繁殖已广泛运用GnRH类似物于人工训养亲鱼和养殖亲鱼人工催熟、催产，其目的是在人工养殖条件下产卵、受精、孵化，提高繁殖率，但在生产实践中存在以下问题：
①鱼类难产死亡
在鱼类人工繁殖中，GnRH类似物剂量域值，农民很难把握。药量不足，无排卵效果；剂量过域值，产生负反馈，难产。难产鱼往往因为卵在腹中过熟，吸水膨胀而死亡。
②环境因素影响药物效果
早春和秋季，气温、水温不稳定，使得GnRH类似物剂量难确定，药效不能保证；加上环境改变，使用药后的应激反应加剧，往往造成人工繁殖效率低。
③珍稀鱼类对现有药物敏感性差
GnRH类似物有种属特异性，名优珍稀鱼类对市售GnRH类似物及其组合敏感性差，生殖调控过程不能完成，造成人工繁殖难以实现。
④性腺未发育成熟，亲鱼用药物无效：
对于卵发育到期的亲鱼，现有药物能够促使排卵。而性腺未发育成熟的亲鱼，由于相关受体未形成，药物不能启动促性腺素的产生，因此导致用药无效。
⑤药物调控性差，影响规模化繁殖。
现有生殖药物是以性腺轴一级(多肽促性腺素释放素)、二级(蛋白促性腺素)、三级(固醇雌/孕/雌激素)天然分泌物提取、类似结构合成而来。鱼类人工繁殖临床中，不可能先检测内源性激素变化。药物量效关系很难控制。因此规模化繁殖效率难以提高。
多巴胺是神经系统的单胺类神经递质之一，参与多种神经活动调节，其受体分为D1受体与D2受体两个亚群。D1主要参与外周多巴胺调控，调控边缘系统的活动，主要与认知功能有关。D2调节多巴胺浓度释放，为脑肠轴的重要受体，对胃肠运动、胃液分泌、胃粘膜血流、氧供等起重要作用。
多巴胺受体有三条通道，主要分别与调控运动、成瘾、脑激素分泌及视网膜有关。打开和关闭这些通道的药物，称为多巴胺受体调节(激动或拮抗)剂。
多巴胺拮抗剂(DA—against)有：多潘立酮(DOM)、利血平、氟哌啶醇、螺哌隆(spiperone)、Lu11an(perospirone)、盐酸莫沙帕明、齐抗西酮(zipasidone)、奥氮平(oianzopine)、奎硫平(quetiapie)、派迷啶(pimozide)等。可使GnRH(促性腺素释放素)受体敏感性提高，同时抑制性甾体激素(雌激素E.孕激素P.雄激素T)的负反馈。在鱼类繁殖中用于增强GnRH的正向作用，促进生殖。如鱼类人工繁殖时用GnRH—A与DOM可提高各种鱼类催产效果。但是由于DOM只对上端负反馈产生阻断作用，在性腺轴传导不畅、下端闭锁，促性腺素及性腺受体没有产生(性腺发育不成熟)，导致鱼类产卵受阻、应激反应及难产死亡等，使鱼类人工繁殖失败。
选择性雌激素受体调节剂(SERMs)包括：异黄酮类及类似物、雷洛昔芬类、它莫昔芬类(三苯氧胺)、克罗米酚类、染料木素、白黎芦醇、芦丁、苯并二氢吡喃类等。
雌激素受体(ER)由α、β亚基构成，相关受体ERRα(雌激素亚型受体α)、ERRβ、ERRγ与ER高度同源，且在乳腺、骨血管、中枢神经系统的表达呈组织选择性。上述药物在骨骼、心血管表现出雌激素样作用，在乳腺、子宫又表现出雌激素拮抗效应。在临床上用于治疗乳腺癌、骨质疏松、血清脂蛋白清除、心脏细胞保护、妇女更年期综合症等。
人类生殖医学中，利用SERMs对性腺轴性甾体激素(雌激素E.孕激素P.雄激素T)负反馈进行拮抗，促进体内GnRH受体繁感性增加，进而促进生育。生殖临床用于治疗不孕、卵泡发育不良等。但由于SERMs只对性腺轴下端作用，对雌激素受体以外的调节无效。因此，在鱼类催产和畜促卵泡成熟中，出现卵泡发育不全，造成鱼卵提早脱膜和畜早产。
发明内容：
本发明的目的是为了克服以上不足，提供一种能提高动物人工繁殖效率，促进畜牧、水产业化发展的促性腺素释放素双途径生殖调控药物。本发明的另一个目的是为了提供促性腺素释放双途径生殖调控药物用于鱼类人工繁殖的方法。
本发明的目的是这样来实现的：
本发明的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，它是由促性腺素释放素及类似物、多巴胺拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂组成。
上述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物，由如下组分组成：
促性腺素释放素及类似物 0.1～25μg
多巴胺拮抗剂 0.1～40mg
选择性雌激素受体调节剂 0.1～40mg。
本发明的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于鱼类人工繁殖的方法，该方法是将促性腺素释放素在常温下溶于水，再将多巴胺拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂溶于水与之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母鱼在排卵期各组分加入量是：促性腺素释放素及类似物1～20μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～20mg；每公斤母鱼在催熟期各组分的加入量是：促性腺素释放素及类似物0.1～5μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌素受体调节剂分别为0.1～20mg，控制催熟催产水温为14℃～32℃，用于每公斤公鱼的用量是每公斤母鱼用量的1/10～1/2，视其公鱼的成熟度而定。
本发明双途径生殖调控药物在性腺轴上利用多巴胺拮抗剂上端调控和选择性雌激素受体调节剂下端调控，协同增强促性腺素释放素的正向促生殖作用，同时利用了选择性雌激素受体调节剂在心血管、血红细胞等上的激动作用，减小应激反应，心血管保护，以降低亲本排卵死亡和受精不良等。本发明调控药物已成功用于鱼类4目9属18种名优珍稀淡水鱼人工繁殖。在广东、湖北、山东、海南等十多个省市进行了试验示范。结果表明：10种经济型名优鱼类规模化出苗时间提早10～20天，催多繁殖率提高20％，突破8种珍稀鱼类人工催产，其中6种为首次人工繁殖成功，厚卵模型珍稀鱼类孵化率提高40～60％，亲鱼死亡率下降5～20％。
本发明人工繁殖方法试验实施8年来共获人工繁殖鱼苗46亿尾，创造直接经济效益多个亿，开辟了本发明调控药物在鱼类繁殖领域的应用。
表1～表3是本发明调控药物在推广应用中的情况调查表。
具体实施方式：
实施例1：
本实施例1是用于卵发育到IV期的草鱼人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物。按每kg母鱼由如下原料组成：
促性腺素释放素 2μg
多潘立酮 2mg
异黄酮类及类似物 1mg。
将上述药物用于鱼类的人工繁殖方法是将促性腺素释放素在常温下溶于水，再将多潘立酮，异黄酮类及类似物溶于水与之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母鱼在排卵期各组分加入量是：促性腺素释放素1.5μg，多潘立酮、异黄酮类及类似物分别为1mg、0.5mg；每公斤母鱼在催熟期各组分的加入量是：促性腺素释放素0.5μg，多潘立酮、异黄酮类及类似物分别为1mg、0.5mg，控制催熟产水温为20℃～28℃，用于每公斤公鱼的用量为每公斤母鱼用量的1/5～1/3。
实施例2：
本实施例2是用于白鲍公鱼人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物。按每kg母鱼由如下组分组成：
促性腺素释放素类似物(GnRH—A) 12.5μg
利血平 4mg
雷洛昔芬类 2mg。
将上述药物用于鱼类人工繁殖方法是将促性腺素释放素在常温下溶于水，再将利血平、雷洛昔芬类溶于水与之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母鱼在排卵期各组分加入量是：促性腺素释放素类似物10μg，利血平、雷洛昔芬类分别为3mg、0.5mg；每公斤母鱼在催熟期各组分的加入量是：促性腺素释放素类似物2.5μg，利血平、雷洛昔芬类分别为1mg，控制催熟催产水温为24℃～32℃，用于每公斤公鱼的用量为每公斤母鱼用量的1/5～1/2。
实施例3：
本实施例3是用于三花鳞鱼。该鱼28天为一个繁殖周期，在一年中人工繁殖的促性腺素释放素双途径生殖调控药物。按每kg母鱼由如下组分组成：
促性腺素释放素 25μg
氟哌啶酮 220mg
三苯氧胺 220mg。
将上述药物用于鱼类的人工繁殖方法是将促性腺素释放素在常温下溶于水，再将氟哌啶醇、三苯氧胺溶于水与之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母鱼在排卵期各组分加入年总量是：促性腺素释放素20μg，氟哌啶醇、三苯氧胺分别为200mg；每公斤母鱼在催熟期各组分的加入年总量是：促性腺素释放素5μg，氟哌啶酮、三苯氧胺分别为20mg，控制催熟催产水温为14℃～32℃，用于每公斤公鱼的用量为每公斤母鱼用量的1/5～1/2。
上述各实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
Claims (2)
1、促性腺素释放素双途径生殖调控药物，其特征在于由如下组分组成：
促性腺素释放素及类似物 0.1～25μg
多巴胺拮抗剂 0.1～40mg
选择性雌激素受体调节剂 0.1～40mg。
2、如权利要求1所述的促性腺素释放素双途径生殖调控药物用于鱼类人工繁殖方法，其特征在于该方法是将促性腺素释放素及类似物在常温下溶于水，再将多巴胺拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂溶于水与之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母鱼在排卵期各组分加入量是：促性腺素释放素及类似物1～20μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂分别为1～20mg；每公斤母鱼在催熟期各组分的加入量是：促性腺素释放素及类似物0.1～5μg，多巴胺拮抗剂和选择性雌素受体调节剂分别为0.1～20mg，控制催熟催产水温为14℃～32℃，每公斤公鱼的用量是每公斤母鱼用量的1/10～1/2。
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| The effect of a synthetic analog of the gonadotropin-releasinghormone and of dopamine antagonists on the maturation andquality of loach ova. Ontogenez.,Vol.26 No.6. 1995 |
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