CN100481095C - 用于体外和体内遗传毒性试验的全自动机器人辅助图像分析系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于进行遗传毒性筛选的系统和方法。所述系统和方法使用：(1)一个或多个计算机；(2)与所述一个或多个计算机相连接的取帧器；(3)与所述取帧器相连接的照相机；(4)与所述一个或多个计算机相连接的显微镜；(5)与所述一个或多个计算机相连接的玻片供给器；以及(6)作用于所述一个或多个计算机的程序。所述程序在利用第一遗传毒性试验方法筛选第一批生物材料之后，促进利用第二遗传毒性试验方法筛选第二批生物材料。所述筛选基本上不需要对所述照相机、所述显微镜或所述玻片供给器进行任何手动操作。

Description

用于体外和体内遗传毒性试验的全自动机器人辅助图像分析系统和方法
计算机程序清单附录引用
已根据37C.F.R§§1.52和1.96在此文献的提交日将其计算机程序清单附录提交给美国专利商标局，将其全部引用于此作为参考。所述计算机程序清单包含在一个(1)CD-ROM中，其两份拷贝已提交给美国专利商标局，并且每一个都标注了本发明发明者的姓名、本发明的名称、律师卷号以及该CD-ROM的生成日期。
发明领域
本发明致力于遗传毒性试验，更具体地，涉及一种方法和系统，其结合使用自动机器人玻片供给器(automated robotic slide feeder)或其等效装置、电子驱动显微镜，基于微处理器的计算机和附加组件以及软件来促进体外和体内遗传毒性试验的高处理量。
发明背景
遗传毒性试验用在各种技术、工业和学科中，用于估计药物以及其它化合物对生物的本性和属性的影响。遗传毒性试验对于分析一些化学制品对人类、动物和其它生命形式的细胞DNA结构的影响非常有用，包括对于遗传病和变异的诱发的潜在可能的分析。遗传毒性试验通常包括生物体外或体内筛选。
已知的体外试验系统包括，但不限于：
(1)彗星试验，其用于检测初级DNA损害、DNA到DNA的交联，以及DNA-蛋白质相互作用。所述彗星试验的一个具体版本为碱性彗星试验，其在文献“A simple technique for quantiation of low levels of DNAdamage in individual cells”，Singh et al.，Experimental Cellular Research，vol.175，pp.184-191(1988)中有所描述。所述碱性彗星试验还在文献“Modification of the Comet Assay for the detection of DNA strand breaksin extremely small tissue samples”，Tebbs et al.，Mutagenesis，vol.14，pp.437-438(1999)中有所描述；
(2)在细胞系(V79细胞，老鼠淋巴细胞，TK6细胞)或人类淋巴细胞中的微核试验，众所周知，在工业毒物学的新化合物的早期筛选中很有用；以及
(3)染色体畸变试验，其被某些监管部门，如经济合作和发展组织以及美国食品药物管理局需要，以许可新药物。为此，在体外试验中，基于必须被检测分析的中期来进行所述染色体畸变估计。
体内遗传毒性试验系统包括，但不限于：
(1)对啮齿动物进行骨髓内体内微核试验，用于测试所管理的试验化合物的致使染色体断裂(clastogenic)和致使染色体非整倍(aneugenic)的潜在可能。此试验在文献“A Rapid in vivo test for chromosomal damage”，Heddle，JA.，Mutual Res.，vol.18，pp.187-90(1973)中有所描述；
(2)体内彗星试验，其在某些情况下可能作为所述体内微核试验之外的调整试验，以检验体内试验结果。所述体内彗星试验在文献“Recommendations for conducting the in vivo alkaline Comet assay”，Hartmann et al.，Mutagenesis vol.18，no.1，pp.45-51(2003)中有所描述。
还有其它在本领域中熟知的体内和体外试验方法。
对促进体内和体外材料的遗传毒性筛选(“筛选”可以被理解为是指对于在前利用试验化合物处理的生物材料样本的分析)的有限自动方法也已被尝试。作为例子，在制药工业用来试验新化合物的遗传毒性潜在可能的老鼠骨髓自动体内微核试验分析在由本发明的发明人参与合著的文献“Technical aspects of automatic micronucleus analysis in rodent bone”，Cell Biology and Toxicology，vol.10，pp.283-289(1994)中得到描述。用于体外微核试验的分析的自动形式也被熟知。本发明的发明人还著有名为“Automatic analysis of the in vitro micronucleus test on V79 cells”，inMutation Research，vol.413，pp.57-68(1998)的论文，在其中描述了对V79细胞的自动体外微核试验。
以上所述的用于体内和体外生物材料的自动遗传毒性筛选的技术使用了为试验的具体类型和被筛选材料的具体类型而独立设计的图像分析软件和技术。使用图像分析的遗传毒性试验的自动化简化了化合物筛选的处理，去除了手动计分的单调，并且显著提高了在任何给定时段内所能进行的遗传毒性筛选的总数。通常，具有图像捕捉能力的自动电子驱动显微镜以及运行显微镜控制和图像分析软件的基于微处理器的计算机，其每一个为所进行的具体筛选被特定地设计、校准和编程，并被用于操作和促进所述基于图像分析的自动筛选处理。
为进一步增加遗传毒性样本筛选的处理量，现有技术装置结合了机器臂组件或其等效装置以促进样本玻片供给，从而使用户免于枯燥地手动装载用于图像分析的玻片，并且进一步增加筛选处理速率。
然而，现有技术系统不能使用单个平台进行体内和体外遗传毒性筛选，以自动进行各种方式的体外和体内遗传毒性试验，例如，微核试验、彗星试验以及用于染色体分析的中期检测，现有技术系统在使用用于各种形式的体外和体内试验的机器人玻片供给器或其等效装置时，也不能回避大量用户介入的单调乏味。
发明内容
本发明的遗传毒性筛选系统的一个实施例包括：(1)一个或多个计算机；(2)与所述一个或多个计算机相连接的取帧器；(3)与所述取帧器相连接的照相机；(4)与所述一个或多个计算机相连接的显微镜；(5)与所述一个或多个计算机相连接的玻片供给器；以及(6)作用于所述一个或多个计算机的程序。所述程序促进在利用第一遗传毒性试验方法筛选第一批生物材料之后，利用第二遗传毒性试验方法筛选第二批生物材料。所述遗传毒性方法基本上不需要对所述照相机、所述显微镜或所述玻片供给器进行任何手动操作。
在本发明的另一个实施例中，提供了控制遗传毒性分析系统的操作的软件。所述软件提供了遗传毒性分析系统的可配置组成部分的自动配置，并允许该遗传毒性分析系统可通过所述自动配置对各种生物样本进行多种遗传毒性试验。
在本发明的另一个实施例中，利用遗传毒性分析系统对生物材料进行遗传毒性试验。所述遗传毒性系统包括例如软件控制进行操作的硬件组件。所述遗传毒性分析系统能够进行多种遗传毒性试验。所述遗传毒性分析系统的使用过程如下：(1)准备用于利用第一遗传毒性试验进行处理的第一批生物材料样本；(2)使用所述遗传毒性分析系统对所述第一批生物材料样本进行第一遗传毒性试验；(3)准备用于利用第二遗传毒性试验进行处理的第二批生物材料样本；(4)使用所述遗传毒性分析系统对所述第二批生物材料样本进行第二遗传毒性试验。在进行所述第一和第二遗传毒性试验之间的时段，所述软件控制操作所述硬件组件的配置，以允许利用相同的硬件组件来进行所述第一和第二遗传毒性试验。
本发明的再一个实施例包括利用遗传毒性分析系统对各批生物样本进行各种遗传毒性试验的方法。所述方法包括如下步骤：(1)接收来自所述遗传毒性分析系统的用户的命令，所述命令指定将进行的遗传毒性试验的类型；(2)进行所述遗传毒性分析系统的组件的自动配置，从而允许所述遗传毒性分析系统进行在步骤1中指定的所述遗传毒性试验；(3)对一批生物样本进行所述指定的遗传毒性试验；(4)记录所述遗传毒性试验的结果；(5)重复步骤1到4。
在根据本发明的进行遗传毒性筛选的方法的再一个实施例中，进行如下步骤：(1)准备一批用于遗传毒性筛选的玻片；(2)选择遗传毒性试验；(3)从玻片保持装置自动检索多个包含了生物样本的玻片中的第一个；(4)将所述玻片自动传送给电子驱动显微镜；(5)对包含于所述玻片上的材料进行自动聚焦；(6)自动记录聚焦图像的视觉表示；(7)将所述聚焦图像自动传送给基于微处理器的计算机；(8)利用适合于在步骤2中选择的所述遗传毒性试验的图像分析软件对所述记录的图像自动进行图像分析；(9)自动记录从所述图像分析得到的数据；(10)将在步骤3中检索的所述玻片自动返回给所述玻片保持装置；(11)自动检索下一个用于分析的玻片；(12)对所述批中的顺次玻片自动重复步骤3到11，直到所述批中的所有玻片被分析完毕；以及(13)重复步骤1到12直到所有期望进行处理的玻片都被处理完毕。
附图说明
通过本发明的以下详细描述和说明性实施例的附图，本发明的前述和其它特点将更加明显，其中：
图1以框图形式示出了所述自动遗传毒性分析系统的实施例；
图2以逻辑框图形式示出了控制遗传毒性分析系统的操作的应用软件的实施例和存储遗传毒性分析的结果的文件；
图3示出了流程图，其描述了遗传毒性分析系统的实施例的操作；
图4示出了用于输入将被利用遗传毒性分析系统进行分析的玻片的相关信息的用户界面屏幕的实施例；
图5示出了用于输入用于指定将被利用遗传毒性分析系统进行分析的特定玻片的数据的用户界面屏幕的实施例；
图6示出了用于调整将被利用遗传毒性分析系统进行分析的特定玻片的参数的用户界面屏幕的实施例；
图7示出了允许用户调整为将被利用遗传毒性分析系统进行分析的特定玻片设置的阈值的用户界面屏幕的实施例；
图8示出了用于调整利用遗传毒性分析系统的特定玻片的显微镜参数的用户界面表单的实施例；
图8a示出了用于选择将被利用遗传毒性分析系统进行处理的遗传毒性试验的用户界面表单的实施例；
图9示出了用于用户选择遗传毒性分析系统的扫描选项的用户界面屏幕的实施例；
图10示出了用于选择遗传毒性试验的结果以利用遗传毒性分析系统进行检查的用户界面屏幕的实施例；
图11示出了用于指定包含了希望由遗传毒性分析系统的用户进行检查的玻片的特定研究对象(study)的用户界面屏幕的实施例；
图12示出了用于指定在图11的用户界面屏幕中选择的研究对象中的用于检查的特定玻片的用户界面屏幕的实施例；
图13示出了用于显示利用特定遗传毒性试验筛选特定玻片的结果的用户界面屏幕的实施例；
图14示出了允许用户获取在利用自动遗传毒性试验系统进行自动扫描处理时检测到的对象的用户界面屏幕的实施例；以及
图15a到15l示出了计算机文件的清单，其用于生成自动遗传毒性试验系统的实施例。
具体实施方式
在此描述的用于遗传毒性筛选的单个自动平台对于体内和体外微核试验、彗星试验筛选和体外中期查找均适用，而仅需要最小的用户监控和/或用户交互。
以下将更充分地描述，本发明为对遗传毒性试验进行样本分析的自动系统和方法。本发明系统的一个实施例包括：(1)机器人玻片供给器，(2)电子驱动显微镜，(3)图像捕捉装置，(4)运行程序控制软件的基于微处理器的计算机，以及(5)用于互连各种组件的所需通信电缆和接口装置。本发明体现于以下描述的实施例中例示的系统和方法，但不限于这些实施例的细节。本领域技术人员可容易地知道，本发明可包括和使用落入本发明范围内的等效组件和处理，本发明仅通过本公开所附的权利要求来定义。此外，本发明可包括前述组件及其相互之间的关系等方面，这包括，但不限于对这些组件的编程控制。
使用发明的自动遗传毒性分析系统和方法，实验室技术员或其他用户可优化处理，以利用针对每一批生物材料的不同试验和不同类型对包含生物材料的顺次批玻片进行分析，而无需手动调整任何硬件，只需要最少的用户交互。
如下更充分地描述，本发明的自动遗传毒性分析系统的操作方法进行如下。实验室技术员或其他用户准备一批用于遗传毒性筛选的玻片。这些玻片可包括体内和体外生物材料，并准备通过如下(或另外的)试验进行筛选：(1)体内微核试验，(2)体外微核试验，(3)体外或体内彗星试验，以及(4)体外中期查找。一旦所述玻片被准备用于试验，所述用户从在基于微处理器的计算机的屏幕上显示的菜单或等效用户界面中(从描述的可能性的清单中)选择适当的遗传毒性试验系统。然后，机器人玻片供给器从用户准备的所述批中自动检索第一个玻片，并将该玻片传送给电子驱动显微镜，然后，所述显微镜自动并适当地对包含在所述玻片上的材料进行聚焦。接下来，图像捕捉装置记录聚焦图像的视觉表示，并将其传送给所述基于微处理器的计算机。然后，所述基于微处理器的计算机利用预先加载在该计算机上的适当的图像分析软件对所述记录的图像进行图像分析。然后，所述计算机记录从所述图像分析得到的数据，直到对于当前分析的所述玻片而言，已经计数了给定限定数目的细胞或者达到了将被分析的图像区域的最大数目。一旦完成对所述玻片的分析，所述机器人玻片供给器将所述玻片返回玻片架，并检索下一个用于分析的玻片。持续此处理，直到所述批中的所有玻片都得到分析。所述用户然后可准备任何类型的体内或体外材料的新的一批玻片，并利用如上描述的任何遗传毒性试验开始进行所述材料的自动筛选，而无需手动改变或修改任何系统设备。
图1以框图形式示出了本发明的自动遗传毒性分析系统100的实施例。遗传毒性分析系统100包括基于微处理器的计算机110，其具有取帧板(frame grabber board)120，两个彩色显示器130和132，电荷耦合器件(CCD)照相机140，电子驱动显微镜150以及机器人玻片供给器160。
图1的计算机110可以是任何熟知的IBM兼容个人计算机或服务器，在这些计算机上可运行任何已知的操作系统，如，Windows XP、WindowsNT Server或UNIX。在优选实施例中，使用了IBM兼容PC Transtec 1300，其工作于1.3GHz，具有至少128M内部RAM存储器，并且运行WindowsNT 4 Service Pack 5操作系统或者Windows 2000。计算机110对遗传毒性分析系统100执行所有操作、控制和图像处理软件，以下将进行更全面地描述，并且，其与遗传毒性分析系统100的所有其它组件相连接，并控制它们的操作。计算机110经由RS 232串口与电子显微镜150和机器人玻片供给器160相连接。计算机110包括取帧板120，其优选地为使用MatroxMIL 6.1或后续版本驱动软件的Meteor-II取帧器，所述驱动软件可从Dorval、Quebec的Matrox Imaging获得。计算机110在本地硬盘上存储所有软件程序以及产生的数据。或者，计算机110可以连接到局域网(LAN200)，以支持网络数据库(未示出)上的数据，或者访问、检索和存储位于分立的网络计算机服务器(未示出)上的参数数据文件和其它程序软件。在所述优选实施例中，所述可执行程序从Visual Basic和C/C++源码编译得到，并且生成的测量数据结果文件存储在网络数据库和服务器上，而C语言DLL和相关文件在本地存储在计算机110的所述硬盘上。
机器人玻片供给器160优选地为具有SRC-320驱动器的ES-553S机器人，所述驱动器可从日本Seiko Epson公司得到。机器人玻片供给器160由经由串行电缆170从计算机110接收到的电子指令进行控制和操作。机器人玻片供给器160主要的作用为从包含多个玻片的玻片架(未示出)上去除当前玻片，然后将所述玻片放在电子驱动显微镜150的平台上，并在完成对该玻片的分析之后，将该玻片送回所述玻片架。在此描述的本发明实施例中，所述玻片架可包括130个包含生物材料或“样本”的载玻片。
遗传毒性分析系统100的电子驱动显微镜150优选地为运行LeicaSDK驱动软件的Leica DM RXA/2电子显微镜，其由德国Wetzlar的LeicaMicrosystems AG制造和销售。电子驱动显微镜150优选地包括如下模块：平台、聚焦驱动器(focus drive)、照明、物镜、荧光管、孔径和视野(field)的光圈(diaphragm)、附加放大改变器以及荧光快门，所有这些组件都由软件驱动和可控。电子驱动显微镜150由经由两条串行电缆180和182从计算机110接收到的电子指令控制和操作，所述电缆各自用于电子驱动显微镜150的平台控制器和镜座。
照相机140优选地为美国Sony公司出售的XC-003或DXC-390 CCD照相机。照相机140利用C装载适配器以已知方式装载在电子驱动显微镜150上，并用来从电子驱动显微镜150获取当前图像，以及将该图像经由串行电缆190以模拟格式发送给取帧板120。照相机140经由取帧器120被计算机110操作控制。从照相机140接收的所述模拟格式的图像由计算机110进行数字化。
遗传毒性分析系统100还包括与计算机110连接的彩色显示模块130和132。优选地，彩色显示模块130向遗传毒性分析系统100的用户提供用户界面，而彩色显示模块132显示由电子驱动显微镜150提供的当前图像，或者图像处理分析的结果。
计算机110执行控制遗传毒性分析系统100的操作的软件。
计算机110，以及任何可用于控制和操作遗传毒性分析系统100的网络服务器，优选地运行Microsoft NT版本4或Windows 2000操作系统软件。利用Microsoft Visual Basic版本6以及Microsoft Visual C/C++版本6生成由计算机110执行以控制遗传毒性分析系统110的软件。可以用来生成可执行代码的带注释的源码，以及附加软件和数据文件，作为本文本的程序清单附录，将在后文中详细描述。本领域技术人员可通过使用在所述计算机程序清单附录中的软件源码和相关文件以及可从第三方供应商得到的软件，部分地实现所主张的遗传毒性分析系统的当前描述实施例。
图2以逻辑框图的形式示出了控制遗传毒性分析系统100的操作的应用软件200的优选实施例，该软件存储在计算机110和网络控制服务器中，并且示出了存储遗传毒性分析的结果的文件。应用软件200包括主可执行程序210、库链接(library link)和DLL文件220、参数文件230以及数据结果文件240，所有这些将在以下进行详细描述。机器人控制程序250优选地为由机器人玻片供给器160的制造商提供的控制软件。
主可执行程序210包括DataInput.exe 252，AutoScan.exe 254以及Relocation.exe 256。DataInput.exe 252允许用户输入每一个将被分析的玻片的特有信息，例如图5所示，这将在以下进行解释。AutoScan.exe 254用来启动和提供对利用DataInput.exe 252识别的玻片的全自动选择遗传毒性筛选。Relocation.exe 256允许用户获取和手动察看利用AutoScan.exe254处理过的玻片，从而如果有必要，允许用户可以在视觉上观察包含在玻片上的生物材料的特征。
可执行程序210的每一个优选地被利用Microsoft Visual Basic版本6.0编译并链接到库链接和DLL文件220。每一个可执行程序210的源码涉及各自名为“Globals.bas”的文件，该文件的每一个版本包括每一个可执行程序210的各自“主”函数，并且进一步包括其它模块和需要的VisualBasic表单和代码，以生成各种用户界面窗口。并且，如下进一步解释，在操作期间，可执行程序210以及与可执行程序210相关联的模块和表单通过调用库链接和DLL文件220来进行操作。
本文本的计算机程序清单附录包括使用Microsoft Visual Basic版本6.0来生成各可执行程序210的源码。更具体地，所述计算机程序清单附录包括名为“VB6”的文件夹，其包括多个子文件夹。名为“DATAINPUT”、“AUTOMATICSCAN”以及“RELOCATION”的子文件夹分别包含用于生成DataInput.exe 252、AutoScan.exe 254以及Relocation.exe 256的源码。
计算机程序清单附录中标记了“VB6”的文件夹中的剩余子文件夹包含了用于为遗传毒性分析系统100提供额外功能性的源码。这些子文件夹包括“SUPERUSER”，其存储用于生成用户界面的源码，该用户界面允许在必要时可对系统参数进行手动调整，“TOOLFORMS”，存储由可执行程序210使用的用户界面模块的源码，“PASSWORD”，存储用于为遗传毒性分析系统100提供密码保护访问的源码，以及“MODULES”，其存储用于在遗传毒性分析系统100的操作期间调用必要的库链接和DLL文件220的源码。
除了用于生成可执行程序210的源码，本文本的计算机程序清单附录还包括了使用Microsoft Visual C/C++版本6.0生成库链接和DLL文件220的源码。更具体地，可以在所述计算机程序清单附录中标示了“VC6”的子文件夹中找到用于生成库链接和DLL文件220的源码。
在所述名为“VC6”的文件夹中，标示了“AUTO0”的子文件夹包含了用于生成称为“auto0”262的C库的源码，该auto0 262提供了促进遗传毒性分析系统100的自动功能的功能性，包括自动聚焦控制和自动光源调节，等等。由auto0 262提供的所述功能性基于由“micro0”264和“improc0”266DLL提供的相关功能性，在下面将对此进行详细描述。
在所述名为“VC6”的文件夹中，标示了“COMET”的子文件夹包含了用于生成称为“comet”268的C库的源码，该comet 268提供了在对所述彗星试验中所分析的玻片进行图像分析时所需要的功能性。
在所述名为“VC6”的文件夹中，标示了“GENERAL0”的子文件夹包含了用于生成称为“general0”270的C库的源码，该general0270提供了常用工具的功能性，包括输入和输出功能性以及图形显示例程。
标示了“IMPROC0”的子文件夹包含了用于生成称为“improc0”266的C库的源码，该improc0 266用于为与取帧板120的所述Matrox驱动软件相关联的函数库提供接口功能性。这些包括关于一般图像处理的函数。
标示了“METFIN”的子文件夹包含了用于生成称为“metfin”272的C库的源码，该metfin 272用于提供在中期查找应用中对将被分析的玻片进行图像分析时所需要的功能性。
标示了“MICRO0”的子文件夹包含了用于生成称为“micro0”264的C库的源码，该micro0 264用于提供与电子驱动显微镜150的Leica SDK驱动软件相关联的接口和控制功能性。
标示了“MNTINVIVO”的子文件夹包含了用于生成称为“MNTinvivo”274的C库的源码，该MNTinvivo 274用于提供在体内微核试验应用中对将被分析的玻片进行图像分析时所需要的功能性。
标示了“NNET0”的子文件夹包含用于生成称为“nnet0”276的C库的源码，该nnet0 276为所述体外微核试验提供通过利用诸如后向传播算法的神经网络进行预测的模式分类所需要的功能性。
标示了“RELOC0”的子文件夹包含了用于生成称为“reloc0”278的C库的源码，该reloc0 278为Relocation.exe 254中的对象检索提供功能性，例如，数据输入和输出功能性以及分析结果的检索。
标示了“ROBO0”的子文件夹包含了用于生成称为“robo0”280的C库的源码，该robo0 280提供了与机器人玻片供给器160进行通信所需要的功能性。
标示了“SCAN0”的子文件夹包含了用于生成称为“scan0”282的C库的源码，该scan0 282提供了促进自动扫描处理所需要的功能性，例如，处理扫描模式设置、触发将被处理某批玻片的顺序分析以及连接专用DLL。
库链接和DLL文件220可包括附加库，其包括由第三方供应商提供的必需的库文件，以用于控制电子驱动显微镜150和取帧器120的操作。
某些上述的库链接和DLL文件220的源码定义了为各种筛选进行的算法和图像分析处理。
所述体内微核试验的图像分析处理使用了红色和蓝色照相机信道信息以及用于在多色和正常染色质的红血球之间进行鉴别的阈值技术。然后，使用梯度和分水岭变换来分割微核候选。基于形态度量特征(morphometicfeature)，以及诸如“外围百分比”、“聚焦偏移”和“灰度偏移”等结构特征，单个被分割对象的分析使用了被监控的模式训练。可参照如上所述的可应用源码进行进一步了解。
中期查找使用光谱图像之间的差异作为灰度图像基础，并随后使用分水岭变换和“顶环(top-hat)”分割的结合来进行核候选分割。接下来限制在非核区域的中期范围，之后，采用另一个“顶环”和分水岭分割的应用。最后，采用基于特征的中期候选分类，其涉及染色体构造的单独参数。可参照如上所述的可应用源码进行进一步了解。
彗星试验分析涉及首次运行中用以检测有效核的荧光图像的红色信道的使用，包括对形态度量特征的分类。并且还使用了用于尾矩(tailmoment)测量的已检测核的自动重新定位以及涉及图像中像素和变化梯度的顺序降低阈值技术(sequentially degrading thresholding technique)的使用。可参照如上所述的可应用源码进行进一步了解。
所述体外微核试验使用了所有三种颜色信道图像。图像算法尝试对有效核和细胞质范围进行分割，然后，使用梯度、顶环和阈值分割的结合来检测微核候选。最终分类使用了离线训练的后向传播神经网络来预测真实微核的可能性。可参照如上所述的可应用源码进行进一步了解。
继续图2，应用软件200进一步包括参数文件230，其存储了与电子驱动显微镜150的操作以及对遗传毒性分析系统100起作用的图像分析软件的正确设置有关的信息，该信息取决于正在进行的特定分析。每一个参数和调整取决于将要进行的遗传毒性试验而变化，并被通过指定特定试验来自动设置。
参数文件230包括如下文件：
-“cometpar.txt”290，包括了用于所述彗星试验应用中所用的图像分析算法的配置的参数；
-“metfinpar.txt”292，包括了用于所述中期查找应用中所用的图像分析算法的配置的参数；
-“mntinvivopar.txt”294，包括了用于所述体内微核试验应用中所用的图像分析算法的配置的参数；以及
-“molymntpar.txt”295，包括了用于所述体外微核试验应用中所用的图像分析算法的配置的参数。
参数文件230进一步包括了名为“focus_std.txt”284的文件，其包括了这样的参数数据，其控制与Datainput.exe 252和AutoScan.exe 256的自动聚焦执行有关的电子驱动显微镜150的自动聚焦特征。称为“focus_reloc.txt”286的参数文件230通常包括与“focus_std.txt”284相同的参数定义，并经过进一步改进以使得自动聚焦性能更适于在Relocation.exe 254下的操作。标注为“scanref.txt”288的参数文件230包括了取决于选中的应用的用于电子操作显微镜150的配置的参数数据。所述配置包括了对所述显微镜的光学模块的自动调整，以及参照所述应用的扫描处理来设置常用参数。
并且，称为“roboplace.txt”296的参数文件230包括了控制机器人玻片供给器160的初始化和布置的参数数据。这些参数包括x、y定位和速度。
每一个“focus_std.txt”和“focus_reloc.txt”专用于所进行的筛选试验，即，所述体内微核试验、体外微核试验、彗星试验或体外中期查找中的每一个均存在“focus_std.txt”和“focus_reloc.txt”。计算机程序清单附录将各筛选类型的参数文件230存储在各自的文件夹中。
更具体地，计算机程序清单附录包括名为“Application”的文件夹，其中包括标注为“COMETASSAY”的子文件夹，其包含用于彗星试验分析的上述参数文件230。类似地，称为“METFIN”的子文件夹包含中期查找分析的上述参数文件。称为“MNTINVIVO”的子文件夹包含体内微核试验分析的上述参数文件。
称为“MOLYMNT”的子文件夹包含体外微核试验分析的上述参数文件。该“MOLYMNT”子文件夹还包括称为“p21h9.net”的文件，并且包含用于所述体外微核试验分析所用的神经网络模式预测和分类的参数。
在一个优选实施例中，“robias.txt”为所述应用，主要为遗传毒性分析系统100保存系统专用信息，并且“roboplace.txt”296包含了在初始化时由机器人玻片供给器160使用的参数，这些参数在本地存放于计算机110的硬盘驱动器上，而剩余程序和文件存放在与计算机110相连接的网络服务器上。
除上述参数数据文件，所述可执行程序210参考了包含“shadimages”的校准文件，所述“shadimages”包括“shadref_black”和“shadref_whitbl”。本领域技术人员可以生成这些文件从而为黑斑校正提供标准。校准文件专有于每一种筛选应用。优选地，这些校准文件存储在与包含所述参数数据的各子目录相并列的子目录中。
图2的应用软件200还包括数据结果文件240，其由可执行程序210生成和修改。
有三种类型的数据结果文件240，其具有如下形式：
(1)<<path>>scanresults/<study>/<experiment>/<slidename>.txt；
(2)<<path>>individualdata/<study>/<experiment>/<slidename>.txt；以及
(3)<<path>>slidedata/slidedata<rackposition>.txt
在以上列出的数据结果文件240的文件格式中，<<path>>表示包含所述文件的目录的初步文件路径。路径的该部分的变化取决于如何配置整个操作软件的文件结构。“scanresults”，“individualdata”以及“slidedata”分别表示文件的子文件夹名称。<study>表示对一些试验化合物的毒性试验进行编码的研究名称的占位符，并且其与唯一的“study name(研究名称)”相关联，<experiment>表示所选中的研究的语境下的特定试验的占位符。属于特定研究的试验可以关于治疗时间或细胞代谢活动的存在或缺失，或者动物治疗后的采样时间而变化。一般而言，其为所感兴趣的相同试验化合物指定了“试验”条件。<slidename>表示用于特定玻片的识别的占位符，而<rackposition>表示架上玻片的特定位置的占位符。
以下将参照图3的流程图对遗传毒性分析系统100的操作进行描述，并且在图4到图14中示出了遗传毒性分析系统100的示例性的屏幕接口。
在图3中处理的步骤302中，用户从彩色显示器130的主显示屏幕上选择DataInput.exe，AutoScan.exe以及Relocation.exe中的一个来执行。优选地，各应用程序在Windows NT平台的主显示屏幕上被表示为应用程序或快捷方式的图标。用户可通过以已知方式双击相应图标来选择期望的程序。
如果用户希望为每一个将被分析的玻片输入信息，该用户在步骤302中选择表示DataInput.exe的图标，以进行执行。于是，所述处理进行到步骤304，此时在图4中示出的表单被显示给所述用户。利用图4的表单，所述用户通过选择玻片数据将被写入的唯一路径来指定当前的应用程序，即，将要进行的分析。因此，所述路径的选择也指定了将要进行的分析，即，彗星试验、体内微核试验、体外微核试验或中期查找。图4的表单由本文本的计算机程序清单附录的VB6/TOOLFORMS子目录中称为“frmInit.frm”的文件中的源码生成。
然后，所述处理进行到步骤306，图5中示出的表单被显示给所述用户。利用该表单，所述用户输入用于识别将被处理的每一个玻片的数据。各玻片的识别串包括研究名称(col.501)，之后是试验名称(col.502)和玻片代码(col.503)，其中的每一个均可使用数字或字符。可注意到，图5所示的示例性的玻片代码503附加了“a”和“b”。在本发明的当前公开实施例中，在每个玻片上可包括两个生物材料样本，一个用“a”指定，另一个用“b”指定。与应用软件200相结合的遗传毒性分析系统100的组件所提供的精度考虑了玻片空间的有效使用，从而有效地加倍了用于筛选的玻片容量。
对于共享相同研究和试验代码的玻片，生成用于结果存储的公共目录。图5的表单由本文本的计算机程序清单附录的VB6/DATAINPUT子目录中称为“frmSlides.frm”的文件中的源码生成。
在步骤308中，用户接受在步骤306中通过按下图5的表单的“Acceptsettings”按钮506而输入的设置，此时，系统结束DataInput.exe的操作，生成所有必要的文件夹(为研究和试验)和数据文件，并且返回到图3的步骤302。
或者，在步骤310中，用户可以为每一个玻片选择任何的具体按钮(参见图5的表单的504列)，从而调整各玻片相关的具体参数。图6示出了呈现给用户以调整特定玻片的参数的表单。图6的表单由本文本的计算机程序清单附录的VB6/DATAINPUT子目录中称为“frmSlideparam.frm”的文件中的源码生成。
图6的表单允许用户进行控制的各种参数中，有阈值调整(按钮602)和显微镜调整(按钮604)。
图7示出了使得用户能够调整特定玻片的阈值设置的表单。此表单由本文本的计算机程序清单附录的VB6/TOOLFORMS子目录中称为“frmInterThresh.frm”文件中的源码生成。图8示出了使得用户能够调整特定玻片的显微镜参数的表单。此表单由本文本的计算机程序清单附录的VB6/TOOLFORMS子目录中称为“frmAdjustMicro.frm”的文件中的源码生成。
一旦用户对针对特定玻片进行的调整感到满意，该用户可选择图6表单的“acc.Settings for ALL slides”按钮606，其将为具有在图5的表单中的有效玻片代码条目的所有在前识别的玻片设置这些参数。或者，用户可选择“acc.Settings for CURRENT slides”(按钮608)，其仅为当前选中的玻片存储参数设置。然后，控制返回图5的表单(步骤306)。
现在回到图3所示的处理的步骤302，如果用户选择启动AutoScan.exe的执行的图标，所述处理进行到步骤312，在其中，图8a所示的表单被呈现给用户。在此，用户通过选择图8a的表单中的窗口802中所示的各子目录来选择将要被处理的遗传毒性试验，即，彗星试验、体内微核、体外微核或中期查找分析中的一个。图8a的表单由本文本的计算机程序清单附录的VB6/TOOLFORMS子目录中称为“frmInit.frm”的文件中的源码生成。
然后所述处理进行到步骤314，在其中将图9的表单呈现给用户。图9的表单允许用户为在步骤312中利用图8的表单指定的将要进行的遗传毒性分析选择扫描选项。图9的表单给出的选项包括：(1)扫描玻片而不进行显示(按钮902)，这意味着在玻片分析过程中，中间图像显示将不会呈现给用户；(2)扫描玻片并且进行显示(按钮904)，这意味着最重要的中间图像处理结果将会在分析中显示，而无需要求用户参与以继续进行分析；(3)扫描具有Test1级别的玻片(按钮906)，这意味着进行几个中间图像处理步骤，并且然后停止所述处理，直到用户按键以继续自动分析；以及(4)扫描具有Test2级别的玻片(按钮908)，其引起除了不显示检测结果之外而与按钮906相似的操作。此最后一种模式用来验证应用程序的操作，在其中，用户对玻片进行手动分析，并且同时在相同的图像区域进行自动分析。最后，用户可按下用于利用自动聚焦试验扫描玻片的按钮910，当显示每个玻片的自动聚焦结果的图形显示，如对比曲线时，其对该玻片进行处理。
用户还可以通过按下退出按钮912中止运行所述分析。
如果用户没有中止所述自动扫描，所述处理进行到步骤316，并且通过参考用于正在进行的特定类型的分析的应用软件200的可应用的库链接和DLL文件220和参数文件230来执行所述自动扫描。图9的表单由本文本的计算机程序清单附录的VB6/AUTOMATICSCAN子目录中称为“frmMain.frm”的文件中的源码生成。
当完成了所述自动扫描，并且所有结果数据都被写入和存储时，所述处理返回图3的步骤302。
如果在步骤302中用户执行Relocations.exe，图3的处理进行到步骤318，在其中，图10的表单被呈现给用户。利用图10的表单，用户通过选择图10的表单中的窗1002所示的各子目录来选择需要检查其结果的遗传毒性试验，即，所述彗星试验、体内微核、体外微核或中期查找分析中的一个。图10的表单由本文本的计算机程序清单附录的VB6/TOOLFORMS子目录中称为“frmInit.frm”的文件中的源码生成。
然后所述处理进行到步骤320，在其中，向用户呈现用于选择将被观察的特定玻片的表单。更具体地，向用户呈现图11和12中所示的表单。在图11的表单中，用户通过选择标注了适当研究和试验名称的适当子目录来选择包含所述玻片的特定研究(见窗口1102)。利用图12的表单，用户通过选择包含所述玻片数据的文件来识别所述特定玻片(参见窗口1202)。图11的表单由本文本的计算机程序清单附录的VB6/RELOCATION子目录中称为“frmMain.frm”的文件中的源码生成。通过利用标准Visual Basic CommonDialog用户界面对象生成图12的表单。
接下来，在步骤322中，将图13的表单呈现给用户，其包括与利用图12的表单指定的玻片相关的扫描结果的显示(窗口1302)。图13的表单与图11的表单相似，除了其在窗口1302中包括在自动玻片分析中得到的最相关数据，如，已检测对象的数目、已扫描区域的数目、错误代码以及观察下的玻片的其它应用特定信息。
用户可通过点击图13表单的按钮1304来退出Relocation.exe，此时，图3的处理返回到步骤302。
或者，用户可选择图3表单的按钮1306，使得图3的处理进行到步骤326，此时，图14的表单被呈现给所述用户。图14的表单允许用户检索已在自动扫描处理中检测到的对象。为此，可以利用箭头按钮1402和1404从一个对象移动到另一个(并且然后复原)。利用图14的表单中呈现的附加控件，在扫描时已存储的每一个对象的坐标，以及展示所述对象的当前实况图像在彩色显示屏幕130和132上被显示，以便于视觉检查。用户可操作右或左鼠标键拖动观察下的对象，并且丢弃作为无效微核的对象(使用左鼠标键)或者接受作为有效微核的对象(使用右鼠标键)。通过对每个玻片从第一个检测的对象移动到最后一个，用户可以为每个对象赋予适当的标注(即，“接受”或“拒绝”)，并且因此，通过监控的视觉检查来调整自动扫描的结果。当前玻片的校正的结果，即，用于微核应用的微核的数目，或者用于中期查找应用的中期的数目，将在退出图14的表单之后被存储。图14的表单中的其它选项支持对当前图像的调整，如，显微镜和聚焦，并且支持对其它感兴趣的对象的图像分析，从而确认用于图像分析的算法的适当性能。
图14的表单由本文本的计算机程序清单附录的VB6/RELOCATION子目录中称为“frmRelocation.frm”的文件中的源码生成。
因此，由上可看出，通过生成软件代码，该代码可促进不同类型的遗传毒性筛选并参考为各种遗传毒性试验的每一种分别配置的参数数据文件，本发明的遗传毒性分析系统为进行各种遗传毒性筛选提供了灵活且易于使用的平台，其仅需最少的用户参与。取决于正在进行的筛选的类型，在运行于不同分析试验的筛选之间不需要进行手动的显微镜模块调整。在彗星试验筛选的情况下，可能需要手动改变入射照明以支持彗星试验分析中的荧光染色，并且之后回到用于其它遗传毒性筛选的发射光照明。此外，如上所述，本发明的遗传毒性分析系统允许交互模式控制，以允许用户对于在自动扫描中错误分类的对象手动地进行人工拒绝。
根据37 C.F.R.1.52(e)，在图15a-15l中列出了包含在所述计算机程序清单附录的CD-ROM中的每一个文件的名称、各自生成日期以及大小(以字节计算)。为便于参考，如其出现在所述计算机程序清单附录的目录结构中的情形将所述文件名列出。

Claims (13)

1.一种用于提供生物材料样本的体内和/或体外遗传毒性筛选的系统，所述系统包括：
a.一个或多个计算机；
b.取帧器，其与所述一个或多个计算机相连接并由其控制以产生电子图像；
c.照相机，其与所述取帧器相连接，并且在所述一个或多个计算机的控制下向所述取帧器提供图像；
d.显微镜，其与所述一个或多个计算机相连接并由其控制，所述显微镜向所述照相机提供将要被筛选的样本的图像；
e.玻片供给器，其与所述一个或多个计算机相连接并由其控制以将所述样本移动到所述显微镜可对其成像的位置；以及
f.作用于所述一个或多个计算机的程序，其通过分析所述电子图像进行遗传毒性筛选，从而，促进在利用第一遗传毒性试验方法筛选第一批生物材料之后，利用第二遗传毒性试验方法筛选第二批生物材料，并且不需要对所述照相机、所述显微镜或所述玻片供给器进行手动操作。
2.根据权利要求1所述的系统，进一步包括在与所述一个或多个计算机相连接的显示器上呈现的用户界面，用于允许所述遗传毒性筛选系统的用户选择将要在给定批的生物材料上进行的遗传毒性筛选方法。
3.根据权利要求1所述的系统，所述照相机、所述显微镜和所述玻片供给器包括用于接收来自所述一个或多个计算机的电子信号的物理连接，所述一个或多个计算机控制所述照相机、所述显微镜和所述玻片供给器的操作。
4.一种利用遗传毒性分析系统对生物材料样本进行体内和/或体外遗传毒性试验的方法，所述遗传毒性分析系统包括利用软件控制进行操作的硬件组件，并且能够进行多种遗传毒性试验，在其中利用所述软件分析所述样本的电子图像，所述方法包括如下步骤：
a.准备用于利用第一遗传毒性试验进行处理的第一批生物材料样本；
b.使用所述遗传毒性分析系统对所述第一批生物材料的样本进行第一遗传毒性试验；
c.准备用于利用第二遗传毒性试验进行处理的第二批生物材料样本；
d.使用所述遗传毒性分析系统对所述第二批生物材料的样本进行第二遗传毒性试验；以及
e.在进行所述第一和第二遗传毒性试验之间的时段，通过所述软件操作所述硬件组件的配置，从而允许利用相同的所述硬件组件来进行所述第一和第二遗传毒性试验，
其中，利用所述软件，通过分析所述电子图像进行遗传毒性筛选，从而，促进在利用第一遗传毒性试验方法筛选第一批生物材料之后，利用第二遗传毒性试验方法筛选第二批生物材料，并且不需要对所述硬件组件进行手动操作。
5.一种利用遗传毒性分析系统对各批生物样本进行各种类型的体内和/或体外遗传毒性试验的方法，所述遗传毒性分析系统包括利用软件控制进行操作的硬件组件，所述遗传毒性分析系统分析所述生物样本的电子图像，所述方法包括如下步骤：
a.接收来自所述遗传毒性分析系统的用户的命令，所述命令指定将进行的所述遗传毒性试验的类型；
b.进行所述遗传毒性分析系统的组件的自动配置，从而允许所述遗传毒性分析系统进行在步骤a中指定的所述遗传毒性试验；
c.对一批生物样本通过所述软件同时进行所述指定的遗传毒性试验；
d.记录所述遗传毒性试验的结果；
e.重复步骤a到d。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，从由以下一种或多种试验所组成的组中选择遗传毒性试验的所述类型：体内微核试验、体外微核试验、彗星试验和中期查找。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述软件进一步为所述遗传毒性分析系统的用户提供为每一个所述生物样本提供识别信息的能力。
8.一种进行遗传毒性筛选的方法，其包括如下步骤：
a.准备一批用于遗传毒性筛选的玻片；
b.选择遗传毒性试验；
c.从玻片保持装置自动检索多个包含了生物样本的玻片中的第一个；
d.将检索的玻片自动传送给电子驱动显微镜；
e.对包含于所述检索的玻片上的材料进行自动聚焦；
f.自动记录聚焦图像的视觉表示；
g.将所述聚焦图像的视觉表示自动传送给基于微处理器的计算机；
h.利用适合于在步骤b中选择的所述遗传毒性试验的图像分析软件对所述聚焦图像的视觉表示自动进行图像分析；
i.自动记录从所述聚焦图像的视觉表示分析得到的数据；
j.将在步骤c中检索的玻片自动返回给所述玻片保持装置；
k.自动检索下一个用于分析的玻片；
l.对所述批中的顺次玻片自动重复步骤d到k，直到所述批中的所有玻片被分析；以及
m.重复步骤a到l直到所有期望的玻片都被处理。
9.根据权利要求8所述的方法，包括在所述步骤i之后，手动验证所述步骤i中记录的数据的进一步步骤。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，根据将要进行的所述遗传毒性试验准备所述批中的玻片，从由以下组成的组中选出所述遗传毒性试验：体内微核试验、体外微核试验、彗星试验和中期查找。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，通过从在视频监视器上显示的菜单选择适当的试验来进行所述步骤b。
12.根据权利要求8所述的方法，其中，所述步骤b、j和k由机器人玻片供给器进行。
13.根据权利要求8所述的方法，其中，所述步骤i被连续进行，直到对于当前分析的所述检索的玻片而言，已经计数了给定限定数目的细胞或者达到了将被分析的图像区域的最大数目。
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