CN100463910C - 二膦酸盐衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二膦酸盐衍生物的制备方法，用来制备脂溶性二膦酸盐衍生物，其步骤为：将反应物按摩尔比二膦酸盐∶脂肪酸∶缩合剂∶辅助试剂＝1∶1∶1∶1～1∶1∶1.3∶3配料，常温下磁力搅拌反应形成二膦酸盐衍生物。由于制备过程采用缩合剂，所以能够在常温常压下形成二膦酸盐衍生物，由于二膦酸盐衍生物分子中含有较长的脂肪链，故有一定的脂溶性。采用固体物质溶解度的测定方法，测试该衍生物的溶解性，常温下它可以溶解在二氯甲烷中，溶解度为7.96～8.29g/100mL。
Description
技术领域
本发明涉及一种二膦酸盐衍生物的制备方法。
背景技术
文献“公开号为CN1827625的中国专利”公开了一种羟基亚乙基二膦酸的合成方法，以三氯化磷和乙酸为原料，20℃～135℃温度以及小于760mmHg柱(绝对)压力条件下发生乙酰化反应，再将乙酰化的羟基亚乙基二膦酸在80℃～150℃，小于或等于760mmHg柱(绝对)压力条件下水解后得到羟基亚乙基二膦酸产品。
文献所述制备二膦酸盐的方法，所制备的二膦酸盐衍生物是水溶性，而且制备过程需要加热，并且在设定压力下多步骤完成。
发明内容
为了克服现有技术制备过程需要加热，和在设定压力制备的不足，本发明提供一种二膦酸盐衍生物的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案：一种制备式(1)二膦酸盐衍生物的方法
其中：R为长的烷基分子链，C原子数目是C4～C17；
X、Y是H、Na或者是Na、H或者是Na、Na；
n＝2，3；
所述方法包括下述步骤：
(a)将反应物按摩尔比二膦酸盐:脂肪酸:缩合剂:辅助试剂＝1:1:1:1～1:1:1.3:3配料；
(b)将脂肪酸、缩合剂、辅助试剂分别溶解于10～20mL溶剂中，磁力搅拌形成脂肪酸溶液、缩合剂溶液、辅助试剂溶液；
(c)将上述缩合剂溶液、辅助试剂溶液依次加入到脂肪酸溶液中，磁力搅拌，室温反应30～90min，后静置10～30min，过滤除去沉淀得上层澄清液，即为中间活性酯溶液；
(d)将二膦酸盐溶解在50～100mL、pH为7.0～9.0的磷酸缓冲溶液中，室温下磁力搅拌得澄清溶液，即二膦酸盐磷酸缓冲溶液；
(e)把步骤(c)中所得的中间活性酯溶液，按照10～30d/min的滴加速度缓慢滴加到步骤(d)中所得的二膦酸盐磷酸缓冲溶液中，室温反应120～300min；反应过程用薄层色谱跟踪，以伯胺的茚三酮不显色为反应终点，过滤得沉淀物；
(f)将步骤(e)中所得的沉淀物用二次蒸馏水洗、干燥，得到最终二膦酸盐衍生物。
本发明的有益效果是：由于制备过程采用缩合剂，所以能够在常温常压下形成二膦酸盐衍生物；由于二膦酸盐衍生物分子中含有较长的脂肪链，故有一定的脂溶性；采用固体物质溶解度的测定方法，测试该衍生物的溶解性，常温下它可以溶解在二氯甲烷中，溶解度为7.96～8.29g/100mL。
下面结合附图和具体实施方式对本发明作详细说明。
具体实施方式
本发明制备式(1)二膦酸盐衍生物的化学反应是：
其中：R为长的脂肪链，C原子数目是C4～C17；X、Y是H、Na或者是Na、H或者是Na、Na；n＝2，3；
实施例1：将24.76mg N，N-二环己基碳二亚胺溶解于20mL的无水二氯甲烷中，13.81mgN-羟基琥珀酰亚胺溶解于20mL的无水二氯甲烷中，20.03mg的月桂酸溶解于20mL的无水二氯甲烷中，磁力搅拌使其充分溶解，形成N，N-二环己基碳二亚胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺溶液和月桂酸溶液。将制成的N，N-二环己基碳二亚胺溶液和N-羟基琥珀酰亚胺溶液依次加入到月桂酸溶液中，常温搅拌反应90min，后静置10min，过滤除去白色沉淀，取上清液，提纯得中间活性酯25.43mg。将36.91mg浙江天台药业有限公司生产的帕米膦酸钠加入到50mL、pH为7.0磷酸缓冲液中，磁力搅拌直至帕米膦酸钠完全溶解。将中间活性酯溶解在5mL无水二甲基甲酰胺中，按照10d/min的滴加速度缓慢滴加到帕米膦酸钠的磷酸缓冲溶液中，滴加完毕继续搅拌反应300min，反应过程用薄层色谱跟踪，以对茚三酮不显红色为反应终点。过滤得沉淀物，将沉淀物用去离子水洗涤多次，最后干燥得到二膦酸盐衍生物C15H31Na2NO8P237.96mg，产率75.1％。采用固体物质溶解度的测定方法，该衍生物常温下二氯甲烷中的溶解度为7.96g/100mL。
实施例2：将24.76mg N，N-二环己基碳二亚胺溶解于20mL的无水二氯甲烷中，13.81mg N-羟基琥珀酰亚胺溶解于20mL的无水二氯甲烷中，25.64mg的棕榈酸溶解于15mL的无水二氯甲烷中，磁力搅拌使其充分溶解，形成N，N-二环己基碳二亚胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺溶液和棕榈酸溶液。将制成的N，N-二环己基碳二亚胺溶液和N-羟基琥珀酰亚胺溶液依次加入到棕榈酸溶液中，常温搅拌反应30min，后静置30min，过滤除去白色沉淀，取上清液，提纯得中间活性酯25.43mg。将36.91mg浙江天台药业有限公司生产的帕米膦酸钠加入到100mL、pH为9.0磷酸缓冲液中，磁力搅拌直至帕米膦酸钠完全溶解。将中间活性酯溶解在5mL无水二甲基甲酰胺中，按照30d/min的滴加速度缓慢滴加到帕米膦酸钠的磷酸缓冲溶液中，滴加完毕继续搅拌反应120min，反应过程用薄层色谱跟踪，以对茚三酮不显红色为反应终点。过滤得沉淀物，将沉淀物用去离子水洗涤多次，最后干燥得到二膦酸盐衍生物C19H39Na2NO8P240.57mg，产率74.8％。采用固体物质溶解度的测定方法，该衍生物常温下二氯甲烷中的溶解度为8.21g/100mL。
实施例3：将24.76mg N，N-二环己基碳二亚胺溶解于20mL的无水二氯甲烷中，13.81mgN-羟基琥珀酰亚胺溶解于20mL的无水二氯甲烷中，28.25mg的油酸溶解于10mL的无水二氯甲烷中，磁力搅拌使其充分溶解，形成N，N-二环己基碳二亚胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺溶液和油酸溶液。将制成的N，N-二环己基碳二亚胺溶液和N-羟基琥珀酰亚胺溶液依次加入到油酸溶液中，常温搅拌反应60min，后静置20min，过滤除去白色沉淀，取上清液，提纯得中间活性酯25.43mg。将36.91mg浙江天台药业有限公司生产的帕米膦酸钠加入到80mL、pH为8.0磷酸缓冲液中，磁力搅拌直至帕米膦酸钠完全溶解。将中间活性酯溶解在5mL无水二甲基甲酰胺中，按照20d/min的滴加速度缓慢滴加到帕米膦酸钠的磷酸缓冲溶液中，滴加完毕继续搅拌反应210min，反应过程用薄层色谱跟踪，以对茚三酮不显红色为反应终点。过滤得沉淀物，将沉淀物用去离子水洗涤多次，最后干燥得到二膦酸盐衍生物C21H41Na2NO8P244.22mg，产率75.2％。采用固体物质溶解度的测定方法，该衍生物常温下二氯甲烷中的溶解度为8.29g/100mL。
实施例4：将实施例1～3中的帕米膦酸钠，换为32.52mg阿仑膦酸钠，制备方法同例1。实施例1中的帕米膦酸钠换为阿仑膦酸钠，得到二膦酸盐衍生物C16H34NaNO8P246.25mg，产率75.1％；实施例2中的帕米膦酸钠换为阿仑膦酸钠，得到二膦酸盐衍生物C8H18NaNO8P232.60mg，产率69.5％；实施例3中的帕米膦酸钠换为阿仑膦酸钠，得到二膦酸盐衍生物C9H20NaNO8P233.33mg，产率69.0％。
实施例5：将实施例1～4中的N-羟基琥珀酰亚胺，换成20.35mg1-羟基苯并三唑，制备方法同实施例1。实施例1中的N-羟基琥珀酰亚胺换成1-羟基苯并三唑，得到二膦酸盐衍生物C15H31Na2NO8P237.96mg，产率75.1％；实施例2中的N-羟基琥珀酰亚胺换成1-羟基苯并三唑，得到二膦酸盐衍生物C19H39Na2NO8P240.57mg，产率74.8％；实施例3中的N-羟基琥珀酰亚胺换成1-羟基苯并三唑，得到二膦酸盐衍生物C21H41Na2NO8P244.22mg，产率75.2％；实施例4中的N-羟基琥珀酰亚胺换成1-羟基苯并三唑，分别得到二膦酸盐衍生物C16H34NaNO8P246.25mg，产率75.1％、C8H18NaNO8P232.60mg，产率69.5％和C9H20NaNO8P233.33mg，产率69.0％。
为了更好地说明本发明，将各实施例1～5列表说明：
体积单位：mL重量单位：mg
另外，还将实施例1中的月桂酸，换为8.80mg正丁酸，得到二膦酸盐衍生物C7H15Na2NO8P233.4mg，产率70.1％；将实施例1中的月桂酸，换为10.20mg正戊酸，得到二膦酸盐衍生物C8H17Na2NO8P2 33.88mg，产率69.2％；将实施例1中的月桂酸，换为11.6mg正己酸，得到二膦酸盐衍生物C9H19Na2NO8P2 35.59mg，产率70.2％；将实施例1中的月桂酸，换为13.0mg正辛酸，得到二膦酸盐衍生物C10H21Na2NO8P2 36.05mg，产率69.2％；将实施例1中的月桂酸，换为24.4mg正癸酸，得到二膦酸盐衍生物C11H23Na2NO8P238.09mg，产率71.2％；将实施例1中的月桂酸，换为22.8mg十四酸，得到二膦酸盐衍生物C17H35Na2NO8P245.60mg，产率73.9％；将实施例1中的月桂酸，换为22.8mg十八酸，得到二膦酸盐衍生物C21H43Na2NO8P250.19mg，产率74.8％；将实施例1中的月桂酸，换为28.0mg亚油酸，得到二膦酸盐衍生物C21H39Na2NO8P245.60mg，产率73.9％。其制备方法均同实施例1。
实施例6：将36.91mg的帕米膦酸钠搅拌加入到60mL、pH为9.0的磷酸缓冲液中，直至帕米膦酸钠完全溶解。将13.81mg N-羟基琥珀酰亚胺、24.76mg N，N-二环己基碳二亚胺先后加入到10mL无水二甲基甲酰胺，充分溶解，后再加入20.03mg的月桂酸，常温搅拌反应60min，过滤除去白色沉淀，取上清液，将此上清液按照25d/min的滴加速度缓慢滴加到帕米膦酸钠的磷酸缓冲溶液中，滴加完毕继续搅拌反应250min，反应过程用薄层色谱跟踪，以对茚三酮不显红色为反应终点。过滤得沉淀物，将沉淀物用去离子水洗涤多次，最后干燥得到二膦酸盐衍生物C15H31Na2NO8P249.77mg，产率84.5％。
实施例7：将实施例6中的月桂酸，换为8.80mg正丁酸，制备方法同实施例6。得到二膦酸盐衍生物C7H15Na2NO8P2 38.21mg，产率80.1％。
实施例8：将实施例6中的月桂酸，换为10.20mg正戊酸，制备方法同实施例6。得到二膦酸盐衍生物C8H17Na2NO8P2 39.13mg，产率79.7％。
实施例9：将实施例6中的月桂酸，换为11.60mg正己酸，制备方法同实施例6。得到二膦酸盐衍生物C9H19Na2NO8P2 40.50mg，产率80.2％。
实施例10：将实施例6中的月桂酸，换为13.00mg正辛酸，制备方法同实施例6。得到二膦酸盐衍生物C10H21Na2NO8P2 41.83mg，产率80.6％。
实施例11：将实施例6中的月桂酸，换为24.40mg正癸酸，制备方法同实施例6。得到二膦酸盐衍生物C11H23Na2NO8P2 43.23mg，产率81.1％。
实施例12：将实施例6中的月桂酸，换为22.80mg十四酸，制备方法同实施例6。得到二膦酸盐衍生物C17H35Na2NO8P2 52.38mg，产率84.9％。
实施例13：将实施例6中的月桂酸，换为25.64mg棕榈酸，制备方法同例6。得到二膦酸盐衍生物C19H39Na2NO8P255.34mg，产率85.8％。
实施例14：将实施例6中的月桂酸，换为22.80mg十八酸，制备方法同实施例6。得到二膦酸盐衍生物C21H43Na2NO8P2 58.42mg，产率86.8％。
实施例15：将实施例6中的月桂酸，换为28.00mg亚油酸，制备方法同实施例6。得到二膦酸盐衍生物C21H39Na2NO8P2 57.67mg，产率86.2％。
实施例16：将实施例6中的月桂酸，换为28.25mg油酸，制备方法同实施例6。得到二膦酸盐衍生物C21H41Na2NO8P2 57.67mg，产率85.9％。
为了更好地说明本发明，将各实施例6～16列表说明：
体积单位：mL重量单位：mg
| 溶剂/体积 | 脂肪酸/重量 | 缩合剂/重量 | 辅助试剂/重量 | 二膦酸盐/重量 | 产物名称/重量 | |
| 实施例6 | 二甲基甲酰胺/10 | 月桂酸/20.03 | N，N-二环己基碳二亚胺/24.76 | N-羟基琥珀酰亚胺/13.81 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>15</sub>HxNa<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/4977 |
| 实施例7 | 二甲基甲酰胺/10 | 正丁酸/8.80 | N，N-二环己基碳二亚胺/24.76 | N-羟基琥珀酰亚胺/13.81 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>7</sub>H<sub>15</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/38.21 |
| 实施例8 | 二甲基甲酰胺/10 | 正戊酸/10.20 | N，N-二环己基碳二亚胺/24.76 | N-羟基琥珀酰亚胺/13.81 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>8</sub>H<sub>17</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/39.13 |
| 实施例9 | 二甲基甲酰胺/10 | 正己酸/11.60 | N，N-二环己基碳二亚胺/24.76 | N-羟基琥珀酰亚胺/13.81 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>9</sub>H<sub>19</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/40.50 |
| 实施例10 | 二甲基甲酰胺/10 | 正辛酸/13.00 | N，N-二环己基碳二亚胺/24.76 | N-羟基琥珀酰亚胺/13.81 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>10</sub>H<sub>21</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/41.83 |
| 实施例11 | 二甲基甲酰胺/10 | 正癸酸/24.40 | N，N-二环己基碳二亚胺/24.76 | N-羟基琥珀酰亚胺/13.81 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>11</sub>H<sub>23</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/43.23 |
| 实施例12 | 二甲基甲酰胺/10 | 十四酸/22.80 | N，N-二环己基碳二亚胺/24.76 | N-羟基琥珀酰亚胺/13.81 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>17</sub>H<sub>35</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/52.38 |
| 实施例13 | 二甲基甲酰胺/10 | 棕榈酸/25.64 | N，N-二环己基碳二亚胺/24.76 | N-羟基琥珀酰亚胺/13.81 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>19</sub>H<sub>39</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/5534 |
| 实施例14 | 二甲基甲酰胺/10 | 十八酸/22.80 | N，N-二环己基碳二亚胺/24.76 | N-羟基琥珀酰亚胺/13.81 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>21</sub>H<sub>43</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/5842 |
| 实施例15 | 二甲基甲酰胺/10 | 亚油酸/28.00 | N，N-二环己基碳二亚胺/24.76 | N-羟基琥珀酰亚胺/13.81 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>21</sub>H<sub>39</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/57.67 |
| 实施例16 | 二甲基甲酰胺/10 | 亚油酸/28.25 | N，N-二环己基碳二亚胺/24.76 | N-羟基琥珀酰亚胺/13.81 | 帕米膦酸钠/36.91 | C2<sub>1</sub>H<sub>41</sub>Na2NO8P<sub>2</sub>/57.67 |
另外，还分别将实施例6～16中的帕米膦酸钠换为阿仑膦酸钠，制备方法同实施例6。分别得到二膦酸盐衍生物C16H34NaNO8P2 49.44mg，产率85.1％；C8H18NaNO8P2 38.56mg，产率80.5％；C9H20NaNO8P2 38.74mg，产率80.2％；C10H21NaNO8P2 40.37mg，产率81.4％；C11H24NaNO8P2 41.75mg，产率81.7％；C12H26NaNO8P2 43.37mg，产率82.6％；C18H38NaNO8P251.83mg，产率85.1％；C20H42NaNO8P2 55.04mg，产率86.4％；C22H46NaNO8P2 51.54mg，产率87.5％；C22H42NaNO8P2 58.10mg，产率87.9％；C22H44NaNO8P2 57.29mg，产率86.4％。
实施例17：把11.51mg N-羟基硫代琥珀酰亚胺、23.00mg 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸加入20mL的去离子水中，搅拌至其完全溶解。再把20.03mg的月桂酸溶解在10mL二甲基甲酰胺中搅拌下加入，强烈搅拌反应30min。将36.91mg的帕米膦酸钠溶解在50mL磷酸缓冲溶液中搅拌加入，室温搅拌反应120min，过滤得到白色粉末状固体，该固体物用去离子水多次洗涤，干燥得到二膦酸盐衍生物C15H31Na2NO8P2 48.22mg，产率85.2％。
实施例18：将实施例17中的月桂酸，换为8.80mg正丁酸，制备方法同实施例17。得到二膦酸盐衍生物C7H15Na2NO8P2 37.87mg，产率79.4％。
实施例19：将实施例17中的月桂酸，换为10.20mg正戊酸，制备方法同实施例17。得到二膦酸盐衍生物C8H17Na2NO8P2 39.48mg，产率80.4％。
实施例20：将实施例17中的月桂酸，换为11.60mg正己酸，制备方法同实施例17。得到二膦酸盐衍生物C9H19Na2NO8P2 40.49mg，产率80.1％。
实施例21：将实施例17中的月桂酸，换为13.00mg正辛酸，制备方法同实施例17。得到二膦酸盐衍生物C10H21Na2NO8P2 42.51mg，产率81.9％。
实施例22：将实施例17中的月桂酸，换为24.40mg正癸酸，制备方法同实施例17。得到二膦酸盐衍生物C11H23Na2NO8P2 44.13mg，产率82.8％。
实施例23：将实施例17中的月桂酸，换为22.80mg十四酸，制备方法同实施例17。得到二膦酸盐衍生物C17H35Na2NO8P2 53.50mg，产率86.7％。
实施例24：将实施例17中的月桂酸，换为25.64mg棕榈酸，制备方法同实施例17。得到二膦酸盐衍生物C19H39Na2NO8P2 56.82mg，产率88.1％。
实施例25：将实施例17中的月桂酸，换为22.80mg十八酸，制备方法同实施例17。得到二膦酸盐衍生物C21H43Na2NO8P2 60.44mg，产率89.8％。
实施例26：将实施例17中的月桂酸，换为28.00mg亚油酸，制备方法同实施例17。得到二膦酸盐衍生物C21H39Na2NO8P2 59.67mg，产率89.2％。
实施例27：将实施例17中的月桂酸，换为28.25mg油酸，制备方法同实施例17。得到二膦酸盐衍生物C21H41Na2NO8P2 60.52mg，产率90.2％。
为了更好地说明本发明，将各实施例17～27列表说明：
单位：mL重量单位：mg
| 溶剂/体积 | 脂肪酸/重量 | 缩合剂/重量 | 辅助试剂/重量 | 二膦酸盐/重量 | 产物名称/重量 | |
| 实施例17 | 二甲基甲酰胺/10去离子水/20 | 月桂酸/20.03 | EDC/23.00 | N-羟基硫代琥珀酰亚胺/11.51 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>15</sub>H<sub>31</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/48.22 |
| 实施例18 | 二甲基甲酰胺/10去离子水/20 | 正丁酸/8.80 | EDC/23.00 | N-羟基硫代琥珀酰亚胺/11.51 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>7</sub>H<sub>15</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/37.87 |
| 实施例19 | 二甲基甲酰胺/10去离子水/20 | 正戊酸/10.20 | EDC/23.00 | N-羟基硫代琥珀酰亚胺/11.51 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>8</sub>H<sub>17</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/39.48 |
| 实施例20 | 二甲基甲酰胺/10去离子水/20 | 正己酸/11.60 | EDC/23.00 | N-羟基硫代琥珀酰亚胺/11.51 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>9</sub>H<sub>19</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/40.49 |
| 实施例21 | 二甲基甲酰胺/10去离子水/20 | 正辛酸/13.00 | EDC/23.00 | N-羟基硫代琥珀酰亚胺/11.51 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>10</sub>H<sub>21</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/42.51 |
| 实施例22 | 二甲基甲酰胺/10去离子水/20 | 正癸酸/24.40 | EDC/23.00 | N-羟基硫代琥珀酰亚胺/11.51 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>11</sub>H<sub>23</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/44.13 |
| 实施例23 | 二甲基甲酰胺/10去离子水/20 | 十四酸/22.80 | EDC/23.00 | N-羟基硫代琥珀酰亚胺/11.51 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>17</sub>H<sub>35</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/53.50 |
| 实施例24 | 二甲基甲酰胺/10去离子水/20 | 棕榈酸/25.64 | EDC/23.00 | N-羟基硫代琥珀酰亚胺/11.51 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>19</sub>H<sub>39</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/56.82 |
| 实施例25 | 二甲基甲酰胺/10去离子水/20 | 十八酸/22.80 | EDC/23.00 | N-羟基硫代琥珀酰亚胺/11.51 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>21</sub>H<sub>43</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/60.44 |
| 实施例26 | 二甲基甲酰胺/10去离子水/20 | 亚油酸/28.00 | EDC/23.00 | N-羟基硫代琥珀酰亚胺/11.51 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>21</sub>H<sub>39</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/59.67 |
| 实施例27 | 二甲基甲酰胺/10去离子水/20 | 亚油酸/28.25 | EDC/23.00 | N-羟基硫代琥珀酰亚胺/11.51 | 帕米膦酸钠/36.91 | C<sub>21</sub>H<sub>41</sub>Na<sub>2</sub>NO<sub>8</sub>P<sub>2</sub>/60.52 |
表中EDC即1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸。
另外，还分别将实施例17～27中的帕米膦酸钠换为阿仑膦酸钠，制备方法同实施例17。分别得到二膦酸盐衍生物C16H34NaNO8P2 50.08mg，产率86.2％；C8H18NaNO8P2 38.00mg，产率81.0％；C9H20NaNO8P2 39.32mg，产率81.4％；C10H21NaNO8P2 40.38mg，产率81.5％；C11H24NaNO8P2 42.00mg，产率82.2％；C12H26NaNO8P2 43.63mg，产率83.1％；C18H38NaNO8P252.74mg，产率86.6％；C20H42NaNO8P2 55.04mg，产率86.4％；C22H46NaNO8P2 60.18mg，产率90.5％；C22H42NaNO8P2 59.10mg，产率89.4％；C22H44NaNO8P2 60.47mg，产率91.2％。
还对辅助试剂，二膦酸帕米膦酸和阿仑磷酸，无水溶剂四氢呋喃和二甲基亚砜，缩合剂以及脂肪酸的其他组合进行了制备研究。
Claims (7)
1.一种制备式(1)二膦酸盐衍生物的方法
其中：R为长的脂肪链，C原子数目是C4～C17；
X、Y是H、Na或者是Na、H或者是Na、Na；
n＝2，3；
所述方法包括下述步骤：
(a)将反应物按摩尔比二膦酸盐:脂肪酸:缩合剂:辅助试剂＝1:1:1:1～1:1:1.3:3配料；
(b)将脂肪酸、缩合剂、辅助试剂分别溶解于10～20mL溶剂中，磁力搅拌形成脂肪酸溶液、缩合剂溶液、辅助试剂溶液；
(c)将上述缩合剂溶液、辅助试剂溶液依次加入到脂肪酸溶液中，磁力搅拌，室温反应30～90min，后静置10～30min，过滤除去沉淀得上层澄清液，即为中间活性酯溶液；
(d)将二膦酸盐溶解在50～100mL、pH为7.0～9.0的磷酸缓冲溶液中，室温下磁力搅拌得澄清溶液，即二膦酸盐磷酸缓冲溶液；
(e)把步骤(c)中所得的中间活性酯溶液，按照10～30d/min的滴加速度缓慢滴加到步骤(d)中所得的二膦酸盐磷酸缓冲溶液中，室温反应120～300min；反应过程用薄层色谱跟踪，以伯胺的茚三酮不显色为反应终点，过滤得沉淀物；
(f)将步骤(e)中所得的沉淀物用二次蒸馏水洗、干燥，得到最终二膦酸盐衍生物。
2.根据权利要求1所述的制备式(1)二膦酸盐衍生物的方法，其特征在于：所述的脂肪酸是正丁酸、正戊酸、正己酸、正辛酸、正癸酸、月桂酸、十四酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸或亚油酸。
3.根据权利要求1所述的制备式(1)二膦酸盐衍生物的方法，其特征在于：所述的缩合剂是N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的制备式(1)二膦酸盐衍生物的方法，其特征在于：所述的辅助试剂是N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基硫代琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑。
5.根据权利要求1所述的制备式(1)二膦酸盐衍生物的方法，其特征在于：所述的二膦酸盐是帕米膦酸钠。
6.根据权利要求1所述的制备式(1)二膦酸盐衍生物的方法，其特征在于：所述的溶剂是无水溶剂或去离子水。
7.根据权利要求6所述的制备式(1)二膦酸盐衍生物的方法，其特征在于：所述的无水溶剂是二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
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