CN100450469C

CN100450469C - 淀粉基口服结肠靶向水凝胶及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN100450469C
Application number: CNB2006100370945A
Authority: CN
Inventors: 陈玲; 李晓玺; 李琳; 庞艳生; 李冰
Original assignee: South China University of Technology SCUT
Current assignee: GUANGDONG ZHONGQING FENGTAI BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.
Priority date: 2006-08-17
Filing date: 2006-08-17
Publication date: 2009-01-14
Anticipated expiration: 2026-08-17
Also published as: CN1907259A

Abstract

本发明公开了一种淀粉基口服结肠靶向水凝胶及其制备方法。淀粉基口服结肠靶向水凝胶经含水量为20～40%的淀粉在密炼机中处理后，再用有机溶剂配制成质量浓度为10～30%的预糊化淀粉乳，经三氯氧磷交联而得。本发明还公开了该淀粉基口服结肠靶向水凝胶在口服结肠骨架型靶向控释系统中的应用。本发明首次利用机械混合与有机相交联复合变性的方法成功地制备出淀粉基口服结肠靶向水凝胶载体材料，采用淀粉基材料作为口服结肠靶向水凝胶的骨架材料具有价廉易得，生物相容性好、安全无毒，制备工艺条件温和等优点。

Description

淀粉基口服结肠靶向水凝胶及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种淀粉基口服结肠靶向水凝胶及其制备方法和其在口服结肠骨架型靶向控释系统中的应用。

背景技术

骨架型给药系统是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它形式制剂的给药系统。因具有开发周期短，生产工艺简易适于大生产，释药性能良好，服用方便等特点，愈来愈被医药行业所重视。若将骨架型给药系统用于结肠靶向药物释放必将极大地促进生物大分子药物的发展，而其成功的研制主要取决于载体材料的设计。适合骨架型结肠给药系统的载体材料除了必须具备普通骨架片材料适合的溶胀性能和崩解性能外，还必须具有在人体消化道中胃和小肠不降解的优良抗消化性能和在结肠中良好释药性能。

亲水性凝胶骨架型给药系统是由药物与遇水表面易发生水化作用而形成凝胶的亲水化合物构成的给药体系，也就是以亲水性高分子物质作骨架材料，当与溶出介质接触后，在给药体系的表面产生凝胶层，由凝胶层的致密性或降解特性来控制药物的释放，且还能保护体系内部不受溶媒的影响而发生崩解。随着释药时间的推移，外层凝胶层不断溶解，新的凝胶层不断形成，反复交替至药物完全从给药系统溶出于溶媒中。制备亲水性骨架型给药系统的关键是选择适宜的骨架材料，材料应具有亲水且遇水后发生水化作用形成凝胶的特性，一般为含有多羟基的聚合物。而且理想的骨架材料应无毒、无吸收、性质稳定、有良好的生物相容性、与药物易混合但不影响其释放，最好还要廉价易得，此外还必须有适宜的溶胀性能和崩解性能，溶胀性能影响给药系统凝胶层形成的速度及致密度，崩解性能决定凝胶骨架片的溶蚀性能。目前最常用的亲水性骨架材料有纤维素类衍生物如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、丙烯酸类聚合物如卡波姆，天然高分子类有果胶、琼胶、海藻酸钠盐、黄原胶、瓜耳胶，多糖类如脱乙酰壳多糖。其中羟丙甲基纤维素和脱乙酰壳多糖最常用。

淀粉属于天然高分子多糖化合物，其多羟基结构为作为亲水性凝胶骨架型给药系统载体材料提供了基础骨架结构，但要真正成为口服结肠靶向骨架片的载体材料，还必须具备适宜的溶胀性能、崩解性能和抗消化性能。淀粉其脱水葡萄糖单元上所具有的多羟基为其进行合理的结构修饰改性提供了反应空间，从而得到优良的新材料。

目前，通过利用机械处理与交联制备淀粉基口服结肠靶向水凝胶的方法及其在口服结肠骨架型靶向控释系统中的应用还未见报道。

发明内容

为了解决目前淀粉要作为药物口服结肠靶向骨架片载体材料的难点，本发明的首要目的是提供一种淀粉基口服结肠靶向水凝胶。该淀粉基口服结肠靶向水凝胶价廉易得，生物相容性好、安全无毒。

本发明的另一目的是提供上述淀粉基口服结肠靶向水凝胶的制备方法。

本发明的再一目的是提供上述淀粉基口服结肠靶向水凝胶在口服结肠骨架型靶向控释系统中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案来实现：一种淀粉基口服结肠靶向水凝胶的制备方法，包括如下步骤：将含水量为20～40％的淀粉在密炼机中于温度80～120℃，转速40～100rpm，时间1～4h密炼混合处理后得预糊化淀粉，然后用有机溶剂配制成质量浓度为10～30％的预糊化淀粉乳，再用交联剂三氯氧磷进行交联，交联反应的温度为20～40℃，交联时间为0.5～3h，反应完全后将水凝胶洗涤干净，最后真空干燥，得到淀粉基口服结肠靶向水凝胶。

为了更好地实现本发明，所述密炼混合处理时淀粉的含水量优选为25～35％。

所述预糊化淀粉乳的质量浓度优选为15～20％。

所述交联反应的温度优选为25～35℃，交联时间为0.5～2h。

所述交联反应中三氯氧磷的用量为淀粉干重的5～10％。

所述有机溶剂为乙醇或丙酮等。

所述滴加交联剂三氯氧磷过程中保持反应体系的pH值为10。

一种淀粉基口服结肠靶向水凝胶通过上述方法制备得到。

上述淀粉基口服结肠靶向水凝胶在口服结肠骨架型靶向控释系统中的应用。本发明得到的淀粉基口服结肠靶向水凝胶可作为口服结肠骨架型靶向控释系统中的水凝胶材料，可用作治疗结肠疾病药物以及多肽蛋白类生物大分子药物的口服结肠靶向释放。

本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：

(1)本发明首次利用机械混合与有机相交联复合变性的方法成功地制备出淀粉基口服结肠靶向水凝胶载体材料，采用淀粉基材料作为口服结肠靶向水凝胶的骨架材料具有价廉易得，生物相容性好、本身安全无毒，制备工艺条件温和等。

(2)本发明采用了时滞和酶解触发等结肠靶向定位的技术，可以显著提高药物的结肠靶向性，在胃和小肠内的泄漏量较少，小于10％。同时提高了药物在结肠部位的释放度，并且释放速率快，32h内释药可达到90％以上，提高生物利用度。

附图说明

图1为实施例1中淀粉基口服结肠靶向水凝胶的扫描电镜图。

图2为实施例2中淀粉基口服结肠靶向水凝胶的扫描电镜图。

图3为实施例1和实施例2中载有牛血清白蛋白的淀粉基口服结肠靶向水凝胶骨架片的释放曲线。

具体实施方式

下面结合实施例和附图，对本发明作进一步地详细说明，但本发明实施方式并不仅限于此。

实施例一

称量100克含水量为20％淀粉，快速加入到温度80℃、转速为40rpm的密炼机中反应1小时，反应结束后取出冷却到室温；用乙醇配制成质量浓度为20％的预糊化淀粉乳，于30℃的水浴中滴加占淀粉干重10％的交联剂POCl₃，滴加过程中保持反应体系的pH值为10，反应2h后先用95％乙醇洗涤3次，再用无水乙醇洗涤1次，最后在50℃的真空干燥箱中干燥24小时，得淀粉基口服结肠靶向水凝胶(图1为其扫描电镜照片)。其在人工胃液和人工小肠液中的溶胀率分别为6.21％和7.23％。以牛血清白蛋白为模型药物，将药物与淀粉基口服结肠靶向水凝胶按质量比1∶9的比例混匀后过80目筛，重复混合三次后添加占淀粉干重10％的质量浓度为10％的羟丙甲基纤维素(HPMC)水溶液，制软材，过20目筛造粒，然后于50℃烘箱内干燥10min，再过18目筛整粒，取出冷却至室温后，在15kN的压力下压片制得淀粉基牛血清白蛋白口服结肠靶向水凝胶骨架片剂，其在人工胃液、人工小肠液和人工结肠液中的释放曲线如图3中1#所示，说明该淀粉基水凝胶具有口服结肠靶向控释载药的效果。

实施例二

称量120克含水量为30％淀粉，快速加入到温度100℃、转速为70rpm的密炼机中反应2小时，反应结束后取出冷却到室温。再用乙醇配制成质量浓度为15％的预糊化淀粉乳，于20℃的水浴中滴加占淀粉干重5％的交联剂POCl₃，滴加过程中保持反应体系的pH值为10，反应1.5小时后先用95％乙醇洗涤3次，再用无水乙醇洗涤1次，最后在50℃的真空干燥箱中干燥24小时，得淀粉基口服结肠靶向水凝胶(图2为其扫描电镜照片)。其在人工胃液和人工小肠液中的溶胀率分别为6.91％和7.45％。以5-氨基水杨酸为模型药物，将药物与淀粉基口服结肠靶向水凝胶按1∶9的比例混匀后过80目筛，重复混合三次后添加占淀粉干重10％的质量浓度为10％的羟丙甲基纤维素(HPMC)水溶液，制软材，过20目筛造粒，然后于50℃烘箱内干燥10min，再过18目筛整粒，取出冷却至室温后，在15kN的压力下压片制得淀粉基5-氨基水杨酸口服结肠靶向水凝胶骨架片剂，其在人工胃液、人工小肠液和人工结肠液中的释放曲线如图3中2#所示，说明该淀粉基水凝胶具有口服结肠靶向控释载药的效果。

实施例三

称量200克含水40％淀粉，快速加入到温度120℃、转速为100rpm的密炼机中反应4小时，反应结束后取出冷却到室温。再用丙酮配制成质量浓度为10％的预糊化淀粉乳，于40℃的水浴中滴加占淀粉干重8％的交联剂POCl₃，滴加过程中保持反应体系的pH值为10，反应3小时后先用95％乙醇洗涤3次，再用无水乙醇洗涤1次，最后在50℃的真空干燥箱中干燥24小时，得淀粉基口服结肠靶向水凝胶。其在人工胃液和人工小肠液中的溶胀率分别为7.52％和8.07％。以5-氨基水杨酸为模型药物，将药物与淀粉基口服结肠靶向水凝胶按1∶9的比例混匀后过80目筛，重复混合三次后添加占淀粉干重10％的质量浓度为10％的羟丙甲基纤维素(HPMC)水溶液，制软材，过20目筛造粒，然后于50℃烘箱内干燥10min，再过18目筛整粒，取出冷却至室温后，在15kN的压力下压片制得淀粉基5-氨基水杨酸口服结肠靶向水凝胶骨架片剂，其在人工胃液、人工小肠液和人工结肠液中的释放也说明该淀粉基水凝胶具有口服结肠靶向控释载药的效果。

实施例四

称量150克含水25％淀粉，快速加入到温度100℃、转速为80rpm的密炼机中反应2小时，反应结束后取出冷却到室温。再用丙酮配制成质量浓度为15％的预糊化淀粉乳，于35℃的水浴中滴加占淀粉干重6％的交联剂POCl₃，滴加过程中保持反应体系的pH值为10，反应2小时后先用95％乙醇洗涤3次，再用无水乙醇洗涤1次，最后在50℃的真空干燥箱中干燥24小时，得淀粉基口服结肠靶向水凝胶。其在人工胃液和人工小肠液中的溶胀率分别为7.08％和7.52％。以5-氨基水杨酸为模型药物，将药物与淀粉基口服结肠靶向水凝胶按1∶9的比例混匀后过80目筛，重复混合三次后添加占淀粉干重10％的质量浓度为10％的羟丙甲基纤维素(HPMC)水溶液，制软材，过20目筛造粒，然后于50℃烘箱内干燥10min，再过18目筛整粒，取出冷却至室温后，在15kN的压力下压片制得淀粉基5-氨基水杨酸口服结肠靶向水凝胶骨架片剂，其在人工胃液、人工小肠液的总释放率仅为9.5％，再经人工结肠液后的总释放率达到91％，说明该淀粉基水凝胶具有口服结肠靶向控释载药的效果。

实施例五

称量180克含水35％淀粉，快速加入到温度110℃、转速为90rpm的密炼机中反应1.5小时，反应结束后取出冷却到室温。再用丙酮配制成质量浓度为30％的预糊化淀粉乳，于25℃的水浴中滴加占淀粉干重10％的交联剂POCl₃，滴加过程中保持反应体系的pH值为10，反应0.5小时后先用95％乙醇洗涤3次，再用无水乙醇洗涤1次，最后在50℃的真空干燥箱中干燥24小时，得淀粉基口服结肠靶向水凝胶。其在人工胃液和人工小肠液中的溶胀率分别为7.93％和8.14％。以牛血清白蛋白为模型药物，将药物与淀粉基口服结肠靶向水凝胶按1∶9的比例混匀后过80目筛，重复混合三次后添加添加占淀粉干重10％的质量浓度为10％的羟丙甲基纤维素(HPMC)水溶液，制软材，过20目筛造粒，然后于50℃烘箱内干燥10min，再过18目筛整粒，取出冷却至室温后，在15kN的压力下压片制得淀粉基牛血清白蛋白口服结肠靶向水凝胶骨架片剂，其在人工胃液、人工小肠液的总释放率为8.9％，再经人工结肠液后的总释放率达到93％，说明该淀粉基水凝胶具有口服结肠靶向控释载药的效果。

Claims

1、一种淀粉基口服结肠靶向水凝胶的制备方法，包括如下步骤：将含水量为20～40％的淀粉在密炼机中于温度80～120℃，转速40～100rpm，时间1～4h混合处理后得预糊化淀粉，然后用有机溶剂配制成质量浓度为10～30％的预糊化淀粉乳，再用交联剂三氯氧磷进行交联，交联反应的温度为20～40℃，交联时间0.5～3h，反应完全后将水凝胶洗涤干净，真空干燥后，得到淀粉基口服结肠靶向水凝胶；所述有机溶剂为乙醇或丙酮。

2、根据权利要求1所述的一种淀粉基口服结肠靶向水凝胶的制备方法，其特征在于：所述密炼混合处理时淀粉的含水量为25～35％。

3、根据权利要求1所述的一种淀粉基口服结肠靶向水凝胶的制备方法，其特征在于：所述预糊化淀粉乳的质量浓度为15～20％。

4、根据权利要求1所述的一种淀粉基口服结肠靶向水凝胶的制备方法，其特征在于：所述交联反应的温度为25～35℃，交联时间为0.5～2h。

5、根据权利要求1所述的一种淀粉基口服结肠靶向水凝胶的制备方法，其特征在于：所述交联反应中三氯氧磷的用量为淀粉干重的5～10％。

6、根据权利要求1所述的一种淀粉基口服结肠靶向水凝胶的制备方法，其特征在于：所述滴加交联剂三氯氧磷过程中保持反应体系的pH值为10。

7、一种淀粉基口服结肠靶向水凝胶，是通过权利要求1所述的方法制备得到。

8、权利要求7所述的淀粉基口服结肠靶向水凝胶在制备骨架片剂中的应用。