CN100438929C - 具有纤维增强和/或增加的流动性的骨粘固粉组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一般涉及可植入组合物，和制备它的方法，该组合物包含含钙盐的组分，任选地包含去矿质骨，包含大量不连续的纤维，任选地包含流动添加剂，和任选地包含连续增强纤维或网状形式的组织化纤维排列。有利地，不连续的纤维具有约50∶1至约1000∶1的特定长径比(长度/直径)。少量不连续纤维和/或连续增强纤维或纤维网的加入导致某些机械性能包括弯曲强度、弯曲韧度和/或螺栓拉出强度的急剧增加。
Description
本申请要求2003年9月5日提交的美国临时申请No.60/500,346和2004年5月25日提交的美国临时申请No.60/574,532的权益，本文全文引入上述申请每一个的全部公开内容作为参考。
发明领域
本发明一般涉及可植入组合物和制备它的方法，组合物包含含钙盐的组分、大量不连续纤维(discrete fibers)、任选去矿质骨(demineralized bone)、任选流动添加剂和任选连续增强纤维或网状形式的组织化纤维排列(array oforganized fibers)。有利地，不连续纤维具有从约50∶1至约1000∶1的特定长径比(长度/直径)。少量不连续纤维和/或连续增强纤维或纤维网的加入可导致某些机械性能包括弯曲强度、弯曲韧度和/或螺栓拉出强度(screw pulloutstrength)的急剧增加。
发明背景
关于骨粘固粉或磷酸钙组合物所关心的一个特定领域集中于加入粘度调节剂以使组合物似液体或可流动。流动性是一个考虑因素，尤其当骨粘固粉或磷酸钙组合物被用作助剂以填充骨中的空隙、治疗骨缺损或增加体内其它可植入器械的稳定性时。在没有足够流动性的情况下，一般用手成形骨粘固粉(bone cement)以适合特定的骨空隙或缺损。但是，当需要或希望填充比外科医生可进入孔、空隙或缺损的面积大的骨中的孔、空隙或缺损时，不能使用非流动的骨粘固粉(cement)。另外，非流动的骨粘固粉不能被容易地原位产生以填充特定的孔、空隙或缺损，而是必须被预先制造。如果模制的骨粘固粉不适合或不能通过外科医生一次相对适当的外部压力强迫这样做，则它不产生促进愈合和/或骨再生长的足够的可植入构造。
关于骨粘固粉或磷酸钙组合物所关心的另一特定领域集中于用纤维通常是较长的纤维或纤维网增强它的骨粘固粉。可植入复合材料(compositematerials)的大部分现有技术集中于用增强填充料颗粒、须或网充满的强的有弹性的基质。陶瓷骨粘固粉往往足够强，但易碎，不足以抵抗严重破坏(例如从上到下开裂)以起到基质材料的作用。聚合物，通常是可再吸收的，通常完成这种增强功能。与传统的不可再吸收的金属或复合材料相比，可再吸收的植入材料如聚交酯和聚乙交酯例如具有生物相容、经过一段时间后可生物降解而且不需要除去的优势，例如在骨固定或修复应用中。这些性质对于被设计作为暂时性放置填充物(和有时使组分稳定)用于例如骨空隙或缺损的愈合和/或再生长的植入基质尤其重要。
另外，对于大多数复合材料(composites)，增强材料不同于基质材料，希望可放大来自各组分的最有益性质集合，同时优选减少各组分不太希望有的特征。因此，使用的纤维通常本质上为陶瓷或具有不同化学性质的(共)聚合物组合物。但是，很少有提出在陶瓷基质中包含可再吸收或可生物降解纤维的可植入材料的现有技术。可在Xu等人在J.Biomed.Mater.Res.，2000，第52卷，107-114页中的题为“Reinforcement of a Self-Setting Calcium PhosphateCement with Different Fibers”的论文(“Xu论文”)中找到纤维增强的陶瓷基质的一个例子。
Xu论文公开了用芳族聚酰胺(KEVLAR)纤维、碳、E-型玻璃和POLYGLACTIN增强的水基磷酸钙骨粘固粉。它公开了3mm、8mm、25mm、75mm和200mm的纤维长度，CPC粉末中的纤维体积分数填充量为1.9％-9.5％，其包含磷酸四钙和无水磷酸二钙的混合物，其在水相环境中反应形成羟基磷灰石。Xu论文中的POLYGLACTIN纤维为乙交酯/丙交酯的90/10共聚物，并具有约200微米的测量直径。
因此，希望得到一种纤维增强的和/或可流动的含钙盐的植入用复合材料，其由于成分性质的特定组合而显示出关键机械性能的改善，尤其是纤维长度、纤维直径或宽度、纤维长径比、流动添加剂掺入、连续纤维/支撑架(stent)/网结合等，或多个变量的组合。
发明概述
本发明的一个方面涉及一种可植入组合物，包括：(a)含钙盐的组分，优选含磷酸钙的组分，包括无定形磷酸钙、结晶磷酸钙、CaHPO4、CaHPO4·H2O、α-Ca3(PO4)2、α-bar-Ca3(PO4)2、β-Ca3(PO4)2、γ-Ca3(PO4)2、Ca5(PO4)3OH、Ca10(PO4)6(OH)2、Ca4O(PO4)2、CaP4O11、α-Ca2P2O7、β-Ca2P2O7、γ-Ca2P2O7、Ca(H2PO4)2·nH2O，其中n为0至5的实数，Ca8H2(PO4)6·5H2O，或焦磷酸钙；硫酸钙，包括Ca(SO4)2、α-Ca(SO4)2·1/2H2O、β-Ca(SO4)2·1/2H2O；或它们的任意组合；和(b)为可再吸收均聚物或共聚物(具体从约1wt％至约5wt％)、长径比为约50∶1至约1000∶1和纤维长度为约15mm或以下的不连续纤维。在一种实施方案中，可植入组合物还包含去矿质骨。在另一实施方案中，组合物可包含连续的增强纤维。有利地，根据本发明的组合物还包含流动添加剂，包括但不限于透明质酸、透明质酸盐、钠磷酸盐(sodium phosphate salt)或它们的组合(任选地还包含连续的增强纤维)。
在另一实施方案中，含钙盐的组分基本由作为固体组分的骨粘固粉和作为液体组分的约0.01至约0.2mol/kg的磷酸钠盐溶液组成，其中骨粘固粉包括磷酸一钙一水合物、α-磷酸三钙和碳酸钙。在这种实施方案的一种优选情况下，磷酸一钙一水合物的存在量为固体组分的约3.3wt％，α-磷酸三钙的存在量为固体组分的约84.4wt％，碳酸钙的存在量为固体组分的约12.3wt％。在另一实施方案中，磷酸钠盐的存在量可为约0.15mol/kg溶液，液体组分对固体组分的比可为约0.48至约0.65，约0.52至约0.60，或约0.56。在另一实施方案中，磷酸钠盐的存在量可为约0.075mol/kg溶液，液体组分对固体组分的比可为约0.41至约0.55，约0.47至约0.53，或约0.50。
在另一实施方案中，含钙盐的组分基本由骨粘固粉和约0.01至约0.2mol/kg的磷酸钠盐组成，其中骨粘固粉包含磷酸一钙一水合物、α-磷酸三钙、碳酸钙、硫酸钡。在这种实施方案的一种优选情况下，磷酸一钙一水合物的存在量为固体组分的约2.9wt％，α-磷酸三钙的存在量为固体组分的约73.4wt％，碳酸钙的存在量为固体组分的约10.7wt％，和硫酸钡的存在量为固体组分的约13wt％。在这种实施方案的另一情况下，磷酸钠盐的存在量可为约0.075mol/kg溶液，液体组分对固体组分的比可为约0.41至约0.55，优选约0.50，或约0.42至约0.47，优选约0.45。
在另一实施方案中，组合物整体在弯曲强度方面显示出比单独含钙盐组分和流动添加剂组分约50％至约900％的增加，在螺栓拉出强度(screw pulloutstrength)方面约75％至约800％的增加，在弯曲韧度方面至少约35倍的增加，或在它们的一些组合方面的增加。另外或者另一方面，组合物作为整体在弯曲强度方面显示出比单独含钙盐组分和流动添加剂组分约200％至约700％的增加。另外或者另一方面，组合物作为整体在螺栓拉出强度方面显示出比单独含钙盐组分和流动添加剂组分约150％至约600％的增加。另外或者另一方面，组合物作为整体在弯曲韧度方面显示出比单独含钙盐组分和流动添加剂组分至少50倍的增加。
在另一实施方案中，本发明涉及一种可植入组合物，包含以下形式的固体和液体组分：(a)含钙盐的组分，包括无定形磷酸钙、结晶磷酸钙、CaHPO4、CaHPO4·H2O、α-Ca3(PO4)2、α-bar-Ca3(PO4)2、β-Ca3(PO4)2、γ-Ca3(PO4)2、Ca5(PO4)3OH、Ca10(PO4)6(OH)2、Ca4O(PO4)2、CaP4O11、α-Ca2P2O7、β-Ca2P2O7、γ-Ca2P2O7、Ca(H2PO4)2·nH2O，其中n为0至5的实数，Ca8H2(PO4)6·5H2O，或焦磷酸钙；硫酸钙，包括Ca(SO4)2、α-Ca(SO4)2·1/2H2O或β-Ca(SO4)2·1/2H2O；或它们的任意组合；和(b)纤维长度不超过约15mm的大量不连续的可再吸收均聚物或共聚物纤维。在一种实施方案中，可植入组合物还包含去矿质骨。有利地，可植入组合物中液体组分对固体组分的比可为约0.41至约0.55，和可植入组合物在弯曲强度方面显示出比含钙盐组分和任选的流动添加剂约50％至约900％的增加，在螺栓拉出强度方面约75％至约800％的增加，在弯曲韧度方面至少约35倍的增加，或在它们的一些组合方面的增加。
在另一实施方案中，本发明涉及一种可植入组合物，包含以下形式的固体和液体组分：(a)含钙盐的组分，包括无定形磷酸钙、结晶磷酸钙、CaHPO4、CaHPO4·H2O、α-Ca3(PO4)2、α-bar-Ca3(PO4)2、β-Ca3(PO4)2、γ-Ca3(PO4)2、Ca5(PO4)3OH、Ca10(PO4)6(OH)2、Ca4O(PO4)2、CaP4O11、α-Ca2P2O7、β-Ca2P2O7、γ-Ca2P2O7、Ca(H2PO4)2·nH2O，其中n为0至5的实数，Ca8H2(PO4)6·5H2O，或焦磷酸钙；硫酸钙，包括Ca(SO4)2、α-Ca(SO4)2·1/2H2O或β-Ca(SO4)2·1/2H2O；或它们的任意组合；和(b)大量不连续的可再吸收均聚物或共聚物纤维；和(c)包括可再吸收均聚物或共聚物纤维的束或网的连续增强纤维。在另一实施方案中，可植入组合物还包含去矿质骨。有利地，可植入组合物中液体组分对固体组分的比可为约0.41至约0.55，和可植入组合物在弯曲强度方面显示出比没有大量不连续纤维的可植入组合物约50％至约900％的增加，在螺栓拉出强度方面约75％至约800％的增加，在弯曲韧度方面至少约35倍的增加，或在它们的一些组合方面的增加。
本发明的另一方面涉及一种可植入组合物，包含：(a)含钙盐的组分，包括无定形磷酸钙、结晶磷酸钙、CaHPO4、CaHPO4·H2O、α-Ca3(PO4)2、α-bar-Ca3(PO4)2、β-Ca3(PO4)2、γ-Ca3(PO4)2、Ca5(PO4)3OH、Ca10(PO4)6(OH)2、Ca4O(PO4)2、CaP4O11、α-Ca2P2O7、β-Ca2P2O7、γ-Ca2P2O7、Ca(H2PO4)2·nH2O，其中n为0至5的实数，Ca8H2(PO4)6·5H2O，或焦磷酸钙；硫酸钙，包括Ca(SO4)2、α-Ca(SO4)2·1/2H2O或β-Ca(SO4)2·1/2H2O；或它们的任意组合；和(b)长径比为约50∶1至约500∶1的大量不连续的可再吸收均聚物或共聚物纤维或它们的组合，其中纤维的末端被修饰形成珠、球、狗骨(dogbone)形状或哑铃形状，纤维被织构化(textured)以增加拉出阻力(例如纽结或卷曲纤维)。在另一实施方案中，可植入组合物还包含去矿质骨。有利地，组合物还包含连续的增强纤维。在另一实施方案中，根据本发明的组合物还包含流动添加剂，包括透明质酸、透明质酸盐、钠磷酸盐或它们的组合；和任选地包含连续的增强纤维。
在另一实施方案中，本发明涉及一种可植入组合物，包含以下形式的固体和液体组分：基本由包含磷酸一钙一水合物、α-磷酸三钙、碳酸钙的骨粘固粉组成的含钙盐的组分；去矿质骨，和约0.01至约0.2mol/kg的钠磷酸盐；和包括透明质酸、透明质酸盐、钠磷酸盐或它们的组合的足量流动添加剂，以使可植入组合物利用不超过约40磅的最大注射压力流过约12号至约18号的注射器针头，其中可植入组合物中液体组分对固体组分的比为约0.41至约0.55。在一种实施方案中，组合物还包含连续的增强纤维。有利地，根据本发明的组合物还包含大量纤维长度不超过约15mm、长径比为约50∶1至约1000∶1的大量不连续的可再吸收均聚物或共聚物纤维或两者(并任选地还包含连续的增强纤维)。
本发明的另一方面涉及制备至少部分可生物降解、至少部分可再吸收、至少部分可生物相容或具有这些组合的可植入组合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)混合流动添加剂和含钙盐的组分形成可流动的含钙盐的组合物，该组合物可利用不超过约40磅的最大注射压力通过约12号或更大的注射器针头被注入；和(b)混合大量不连续的纤维和可流动的含磷酸钙的组合物形成纤维增强的含钙盐的组分。在一种实施方案中，可流动的含钙盐的组合物还可包含去矿质骨。有利地，大量不连续的纤维可为长径比为约50∶1至约1000∶1和纤维长度不超过约15mm的可再吸收均聚物或共聚物。
本发明的另一方面涉及提供至少部分可生物降解、至少部分可再吸收、至少部分可生物相容或具有这些组合的可植入组合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)混合大量不连续的纤维和含钙盐的组分或可流动的含钙盐的组合物形成纤维增强的含钙盐的组分；和(b)将纤维增强的含钙盐的组分引入到骨空隙和/或骨缺损的内部、上面和/或附近，以便至少部分涂敷和/或填充骨空隙和/或骨缺损，从而形成可植入的纤维增强的复合材料。在一种实施方案中，去矿质骨被掺入到纤维增强的含钙盐的组分中。有利地，大量不连续的纤维可为长径比为约50∶1至约1000∶1和同时纤维长度不超过约15mm的可再吸收均聚物或共聚物。
还有利地，可植入的纤维增强的复合材料可在弯曲强度方面显示出比可流动的含磷酸钙的组合物约50％至约900％的增加，在螺栓拉出强度方面约75％至约800％的增加，在弯曲韧度方面至少约35倍的增加，或在它们的一些组合方面的增加；或两者。
在一种实施方案中，方法还包括研磨含钙盐的组分。另外或者另一方面，方法还包括混合流动添加剂和含钙盐的组分形成可流动的含磷酸钙的组合物，该组合物可利用不超过约40磅的注射压力通过约12号或更大的注射器针头被注入。另外或者另一方面，方法还包括处理骨空隙、骨缺损、靠近其的体内区域或它们的一些组合以接受可植入组合物。另外或者另一方面，方法还包括在骨空隙、骨缺损、靠近其的体内区域或它们的一些组合附近、周围和/或内部定位和/或固定连续的增强纤维。另外或者另一方面，方法还包括处理至少部分涂敷和/或填充的包含可植入的纤维增强复合材料的骨空隙和/或骨缺损和/或靠近其的体内区域以形成生物相容和/或半透性表面。
本发明的另一方面涉及提供至少部分可生物降解、至少部分可再吸收、至少部分可生物相容或具有这些组合的可植入组合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)混合流动添加剂和含钙盐的组分形成可流动的含钙盐的组合物，该组合物可利用不超过约40磅的最大注射压力通过约12号或更大的注射器针头被注入；(b)混合大量不连续的纤维和可流动的含磷酸钙的组合物形成纤维增强的含钙盐的组分；和(c)将可流动的含磷酸钙的组合物或纤维增强的含钙盐的组分引入到骨空隙和/或骨缺损的内部、上面和/或附近，以便至少部分涂敷和/或填充骨空隙和/或骨缺损，从而形成可植入的复合材料。在一种实施方案中，可流动的含钙盐的组合物还可包含去矿质骨。有利地，大量不连续的纤维可为长径比为约50∶1至约1000∶1和纤维长度不超过约15mm的可再吸收均聚物或共聚物。还有利地，可植入的复合材料可在弯曲强度方面显示出比可流动的含磷酸钙的组合物约50％至约900％的增加，在螺栓拉出强度方面约75％至约800％的增加在弯曲韧度方面至少约35倍的增加，或在它们的一些组合方面的增加；或两者。
在一种实施方案中，方法还包括研磨含钙盐的组分。另外或者另一方面，方法还包括处理骨空隙、骨缺损、靠近其的体内区域或它们的一些组合以接受可植入组合物。另外或者另一方面，方法还包括在骨空隙、骨缺损、靠近其的体内区域或它们的一些组合附近、周围和/或内部定位和/或固定连续的增强纤维。另外或者另一方面，方法还包括处理至少部分涂敷和/或填充的包含可植入的纤维增强复合材料的骨空隙和/或骨缺损和/或靠近其的体内区域以形成生物相容和/或半透性表面。在一种实施方案中，可植入组合物还可包含去矿质骨。
优选实施方案详述
本发明的一个方面涉及在众多应用中的任何一种中用作纤维增强的骨粘固粉的组合物，其包含含钙盐的组分(即骨粘固粉)和大量不连续的纤维和任选的连续的增强纤维或纤维网。在本发明的另一个方面，组合物还包含去矿质骨。
根据本发明的组合物一般意味着用于可生物吸收和/或可再吸收应用、可植入的医疗装置等。具体地，这种应用或装置可包括但不局限于(骨)空隙填充物、骨折稳定辅助物、髓内固定装置、销、锚、“可注入钉”(例如用于骨的干骺端和/或骨干区域)、“可注入螺栓”等，代替和/或与一种或多种其它的常规装置结合，常规装置可包括但不局限于骨固定板(例如颅面的、上颌面的、矫形的、骨骼的等)、螺栓、钉、夹子、卡钉、钉、销或杆、锚(例如用于缝、骨等)、支架、支撑架、网(例如刚性的、可膨胀的机织织物、针织物、编织物等)、海绵状物、用于细胞包裹或组织工程的植入物、或以下面讨论的方式用于药物或治疗物质递送的植入物(例如载体、骨向内生长诱导催化剂如骨形态形成的蛋白质、生长因子、肽等，抗病毒素、抗生素等)、单丝或复丝结构、片、包衣、膜(例如多孔、微孔、可再吸收的等)、泡沫(例如开室或闭室)、螺栓加强物、颅骨重构和/或它们的组合。
可植入组合物可被模制(例如粘合或接合)或注入。本发明的可植入组合物硬化成可使用标准矫形工具机械加工的固体。例如，硬化组合物可被钻孔以接受螺栓或销，或可使用标准矫形磨具或刀具成形。可在没有碎片的情况下通过如机械加工和钻孔处理组合物。
含钙盐的组分一般为骨粘固粉，但可有利地包含一种或多种以下磷酸钙化合物：CaHPO4(这种化合物通常被称为三斜磷钙石或无水磷酸二钙)、CaHPO4·H2O、Ca3(PO4)2(例如α-、α-bar-、β-或γ-结晶形式)、Ca5(PO4)3OH、Ca10(PO4)6(OH)2、Ca4O(PO4)2、CaP4O11、Ca2P2O7、Ca8H2(PO4)6·5H2O、Ca(H2PO4)2·nH2O(例如当n＝1时，这种化合物通常被称为磷酸一钙一水合物；当n＝0时，这种化合物通常被称为无水磷酸一钙)、焦磷酸钙等。在一些实施方案中，在含钙盐的组分中，Ca可部分地被至少一种其它元素代替，元素包括但不限于Sr、Ba、Mg、Fe、Al、Y、Li、Na、K、Ag、Pd、Zn、Pb、Cd、H、Co、Ni、Mn或其它稀土金属。在一些其它实施方案中，(PO4)部分可另外或者另一方面地全部或部分被至少一种其它部分代替，这种其它部分包括但不限于PO3、VO4、BO3、SO4、CO3、SiO4等，或它们的组合。在还有的实施方案中，(OH)部分，如果存在的话，可另外或者另一方面地部分被至少一种其它部分代替，这种其它部分包括但不限于F、Cl、O、CO3、I、Br等或它们的组合。含钙盐的组分可包括或为均匀固溶体、取代固溶体(substitutional solid solution)、间隙固溶体、一般结晶产物、无定形产物等或其组合的形式，并可另外或另一方面地包括非化学计量缺陷。
在另一实施方案中，含钙盐的组分可包括含非磷酸钙的组分，其包括但不限于亚磷酸氢钙；碳酸钙；硫酸钙，如Ca(SO4)2、α-Ca(SO4)2·1/2H2O或β-Ca(SO4)2·1/2H2O；硅酸钙；方解石；氢化方解石；文石等或它们的组合。
在一种优选实施方案中，含钙盐的组分为β-磷酸三钙基骨粘固粉组合物。在另一优选实施方案中，含钙盐的组分为基于α-磷酸三钙的骨粘固粉组合物。在又一优选实施方案中，含钙盐的组分为基于羟基磷灰石的骨粘固粉组合物。在还一优选实施方案中，含钙盐的组分为基于结晶CaHPO4的骨粘固粉组合物。在另一实施方案中，含钙盐的组分为基于无定形磷酸钙的骨粘固粉组合物。在另一实施方案中，含钙盐的组分不包含磷酸四钙。在又一实施方案中，含钙盐的组分不包含无水磷酸二钙。在还一实施方案中，含钙盐的组分不包含磷酸四钙合无水磷酸二钙的组合。
在更优选的实施方案中，含钙盐的组分为如下面美国专利的任何一个中所描述的骨粘固粉组合物：4,503,157；4,880,610；5,047,031；5,053,212；5,129,905；5,164,187；5,178,845；5,279,831；5,336,264；5,496,399；5,569,442；5,571,493；5,580,623；5,683,496；5,683,667；5,697,981；5,709,742；5,782,971；5,820,632；5,846,312；5,885,540；5,900,254；5,952,010；5,962,028；5,964,932；5,968,253；6,002,065；6,005,162；6,053,970；6,334,891；或它们的一些组合，本文特意引入它们的全部内容作为参考。
在另一优选实施方案中，含钙盐的组分为包含磷酸一钙一水合物或Ca(H2PO4)2·H2O、α-磷酸三钙或Ca3(PO4)2、和/或碳酸钙或CaCO3、以及包括钠磷酸盐和/或缓冲剂的凝固(setting)溶液(例如盐和/或缓冲剂组分具有约0.01至约0.2mol/kg的浓度)的骨粘固粉。
除非本文另外定义，术语“钠磷酸盐”是指Na3HPO4、Na2HPO4、NaH2PO4或它们的任意组合。
在一种实施方案中，含钙盐的组分还包含钡磷灰石(Ba5(OH)(PO4)3)。
如上所述，本发明的可植入组合物可包含如下所述的液体组分。液体组分对含钙盐的组分和去矿质骨(当使用时)的比可变化。在一种实施方案中，按基于可植入组合物重量的重量计，液体对含钙盐的组分和去矿质骨(当使用时)的比为约0.4至约0.75；在另一实施方案中为0.45至约0.65，优选约0.50；和在另一实施方案中为约0.55至约0.65。
含钙盐的组分的pH通常为中性(或只是非常温和酸性)或碱性。在一种实施方案中，含钙盐的组分的pH可为约6.5至约10.5。在另一实施方案中，含钙盐的组分的pH可为约6.8至约10，约7至约9.5，或约7.2至约9.5。
尽管在骨粘固粉中不总是需要酸性组分，但根据本发明的含钙盐的组分可任选地包含较少量的无机和/或有机酸，优选有机酸。在这种情况下，可使用任何有机酸，其具体例子包括但不限于乙酸、己二酸、抗坏血酸、苯甲酸、丁酸、柠檬酸、肉桂酸、甲酸、富马酸、没食子酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、甘油酸、羟基乙酸、葡糖酸、羟基肉桂酸、异丁酸、间苯二甲酸、乳酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、萘酸、草酸、邻苯二甲酸、甲基吡啶酸、丙酸、水杨酸、癸二酸、丁二酸、酒石酸、对苯二甲酸等或它们的组合。优选的有机酸可包括但不限于α-羟基酸如羟基乙酸、乳酸等、乙酸、抗坏血酸和它们的组合。在一种实施方案中，酸性组分包含柠檬酸。在另一实施方案中，酸性组分不包含柠檬酸。可另外或除了有机酸以外使用的无机酸的例子包括但不限于硝酸、亚硝酸、盐酸、硫酸、单独电离的硫酸如NaHSO4、KHSO4、Ca(HSO4)2等、磷酸、单独或双重电离的磷酸如NaH2PO4、KH2PO4、LiH2PO4、Li2HPO4、Na2HPO4、K2HPO4、MgHPO4等、膦酸、上述酸的氨化形式(例如硝酸铵、氯化铵、硫酸二铵、硫酸氢铵、磷酸三铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵等)等或它们的组合。当存在时，骨粘固粉中的酸性组分通常小于含钙盐的组分或骨粘固粉的约5wt％，优选小于约4wt％，例如从约0.2wt％至约1.5wt％，从约2wt％至约4wt％，从约2.5wt％约3.5wt％，或从约0.1wt％至约1wt％。
在一种实施方案中，组合物中含钙盐的组分的浓度大于约30％，例如大于约40％，大于约41％，大于约45％，或大于约50％。在另一实施方案中，组合物中含钙盐的组分的浓度小于约80％，例如小于约70％，或小于约60％。在另一实施方案中，组合物中含钙盐的组分的浓度可为约40％至约60％，或者从约47％至约53％，从约42％至约47％，从约52％至约57％，或从约45％至约50％。在还一实施方案中，组合物中含钙盐的组分的浓度可为约48％至约58％，从约42％至约50％，或优选约50％。
如上所述，在一些实施方案中，可植入组合物可包含去矿质骨。本文使用的术语“去矿质骨”是指小于其原始矿物含量约8wt％的骨。
去矿质骨可从Grafton Osteotech，Eatontown，New Jersey或Musculoskeletal Transplant Foundation，Edison，New Jersey得到；或可通过用稀无机酸如例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸；螯合剂；或络合物形成酸如柠檬酸、乳酸或次磷酸处理骨来制备。参见Thiele等人的美国专利4,172,128；和Lane等人的4,990,333。去矿质骨可来源于任何动物。在一种实施方案中，去矿质骨来源于牛或人骨。在另一实施方案中，去矿质骨来源于人骨。
在一种实施方案中，去矿质骨来源于患者自己的骨(自身骨)。
在另一实施方案中，去矿质骨来源于同样物种的不同动物(包括尸体)(同种异体移植骨)。
在一种实施方案中，可植入组合物包含去矿质骨和含钙盐的组分的混合物。当可植入组合物包含去矿质骨和含钙盐的组分的混合物时，去矿质骨的数量可变化。在一种实施方案中，以去矿质骨和含钙盐的组分的总量计，去矿质骨的量为约0.05wt％至约30wt％；在另一实施方案中，以去矿质骨和含钙盐的组分的总量计，去矿质骨的量为约1wt％至约20wt％；和在另一实施方案中，以去矿质骨和含钙盐的组分的总量计，去矿质骨的量为约1wt％至约10wt％。
可使用任何合适粒径的去矿质骨的。例如，去矿质骨的粒径一般为约50至约850微米。在另一实施方案中，去矿质骨的粒径一般为约210至约600微米。可通过已知的方法如磨碎和筛分得到具有所需粒径的去矿质骨(参见Perry’s Chemical Engineering Handbook，21章，12-19页(Don W.Green，ed.1984))。
在另一实施方案中，可植入组合物还可包含不透射线的试剂以提供不透射线的骨粘固粉。不透射线的试剂的非限制性例子包括硫酸钡、钡磷灰石和碘。在一种实施方案中，可植入组合物包含硫酸钡。
根据本发明的纤维可为在体内可再吸收的或不可再吸收的(但仍然一般至少生物相容)。
在另一实施方案中，纤维的长径比可为从约50∶1至约950∶1，从约50∶1至约750∶1，从约50∶1至约500∶1，从约50∶1至约250∶1；或从约50∶1至约100∶1。
在另一实施方案中，纤维的长度可不超过约8.5mm。在另一实施方案中，纤维的长度可为至少约2.5mm。在另一实施方案中，纤维的长度可为从约2.5mm至约8.5mm。在另一实施方案中，纤维的长度可为从约0.5mm至约1.5mm。在另一实施方案中，纤维的长度为约1.0mm或更少。
在另一实施方案中，纤维的直径或宽度为例如不超过约500微米，不超过约50微米，或不超过约25微米。在还一实施方案中，纤维的直径或宽度可为约10微米至约25微米或约15微米至约20微米。
在另一实施方案中，可再吸收的纤维可包括选自以下的单体的均聚物或共聚物：L-丙交酯；L-乳酸；D-丙交酯；D-乳酸；D，L-丙交酯；乙交酯；α-羟丁酸；α-羟戊酸；α-羟基乙酸；α-羟基己酸；α-羟基庚酸；α-羟基癸酸；α-羟基豆蔻酸；α-羟基辛酸；α-羟基硬脂酸；羟基丁酸酯；羟基戊酸酯；β-propiolactide；β-propiolactic acid；γ-己内酯；β-己内酯；γ-丁内酯；新戊内酯；四甲基乙交酯；四甲基羟基乙酸；二甲基羟基乙酸；碳酸亚丙酯；二氧杂环己酮(dioxanone)；形成液晶(共)聚合物的那些单体；形成纤维素的那些单体；形成醋酸纤维素的那些单体；形成羧甲基纤维素的那些单体；形成羟丙基甲基纤维素的那些单体；聚氨酯前体，包括选自聚己酸内酯、聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(己二酸乙二酯)、聚(环氧丁烷)和它们的混合物的大分子二醇类，选自己二异氰酸酯、异氟尔酮二异氰酸酯(isophoronediisocyanate)、环己烷二异氰酸酯、氢化亚甲基二苯撑二异氰酸酯和它们的混合物的异氰酸酯官能化合物，和选自乙二胺、1，4-丁二醇、1，2-丁二醇、2-氨基-1-丁醇、硫代二乙二醇(thiodiethylene diol)、2-巯基乙醚、3-己炔-2，5-二醇、柠檬酸和它们的混合物的增链剂；胶原、海藻酸盐(例如海藻酸钠或钙)、多糖如壳多糖和壳聚糖、聚(富马酸丙二酯)；和它们的任何混合物。
在又一实施方案中，可再吸收纤维包括聚(L-丙交酯)(共)聚合物、聚(D，L-丙交酯)(共)聚合物、聚乙交酯(共)聚合物、聚己酸内酯(共)聚合物、聚(四甲基羟基乙酸)(共)聚合物、聚二氧杂环己酮(共)聚合物、聚羟基丁酸酯(共)聚合物、聚羟基戊酸酯(共)聚合物、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物、聚(乙交酯-共-碳酸亚丙酯)共聚物、聚(乙交酯-共-己内酯)共聚物、聚(乙交酯-共-二氧杂环己酮-共-碳酸亚丙酯)共聚物、聚(四甲基羟基乙酸-共-二氧杂环己酮-共-碳酸亚丙酯)共聚物、聚(乙交酯-共-己内酯-共-L-丙交酯-共-碳酸亚丙酯)共聚物、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)共聚物、液晶(共)聚合物、它们的组合物或它们的共聚物。优选地，可再吸收纤维包括聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。
在一种实施方案中，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物包括至少约15％的乙交酯重复单元和至少约15％的L-乳酸重复单元。在另一实施方案中，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物包括约82％的乙交酯重复单元和约18％的L-乳酸重复单元。在另一实施方案中，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物包括约18％的乙交酯重复单元和约82％的L-乳酸重复单元。
在一种优选实施方案中，可再吸收纤维可包括或由聚-L-丙交酯(例如PLLA)均聚物、聚乙交酯(PGA)均聚物或它们彼此的共聚物或与一种或多种其它可生物降解或生物相容单体的共聚物组成。例如，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物在共聚物中包含：L-丙交酯二聚物或L-乳酸单体重复单元；和乙交酯二聚物或羟基乙酸重复单元。虽然重复单元对于由单体或二聚物形成的聚合物类似，但(共)聚合物名称通常取决于用于形成这些共聚物的聚合方法。但是，本文使用的对例如丙交酯、乙交酯或丙交酯-共-乙交酯的(共)聚合物的引用应被理解为是指具有基本重复单元结构的(共)聚合物，与形成它们的化合物(单体或二聚物)的性质无关。聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物为根据本发明的优选可再吸收纤维。
当聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物纤维用于根据本发明的组合物时，优选共聚物包含至少11％的每种的L-丙交酯和乙交酯组分重复单元，优选至少约13％，更优选至少约15％，例如至少约17％。因此，根据本发明的优选聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物纤维可包含11％至89％的L-丙交酯重复单元和89％至11％的乙交酯单元，优选约13％至约87％的L-丙交酯重复单元和约87％至约13％的乙交酯单元，更优选约15％至约85％的L-丙交酯重复单元和约85％至约15％的乙交酯单元，例如约17％至约83％的L-丙交酯重复单元和约83％至约17％的乙交酯单元。在一种实施方案中，上述的百分比表示组分重复单元的重量百分比。在另一实施方案中，上述的百分比表示组分重复单元的摩尔百分比。在一种优选实施方案中，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物纤维包含约82wt％的丙交酯组分和约18wt％的乙交酯组分。
在另一优选实施方案中，当聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物纤维用于根据本发明的组合物时，共聚物可包含约2％至约40％的L-丙交酯组分重复单元或约2％至约40％的乙交酯组分重复单元，例如约5％至约30％的L-丙交酯组分重复单元或约5％至约30％的乙交酯组分重复单元。在另一优选实施方案中，当聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物纤维用于根据本发明的组合物时，共聚物可包含约40％至约60％的每种L-丙交酯和乙交酯组分重复单元中的。在一种实施方案中，上述的百分比表示组分重复单元的重量百分比。在另一实施方案中，上述的百分比表示组分重复单元的摩尔百分比。
在一种实施方案中，根据本发明的可植入组合物包含具有相同的基本化学组成或具有各种不同的化学组成的共聚物纤维组合物的分布，这可有利地容许与骨空隙/缺损治愈/再生相关的生物学性质和/或应答的修整，例如血管生成、骨向内生长、骨重构、胶原形成、体内降解、体内机械性能的损失等或它们的组合。
在另一实施方案中，第三种重复单元可存在于根据本发明的聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物中，例如D-丙交酯二聚物、D，L-丙交酯(或内消旋丙交酯)二聚物、ε-己内酯(或亚戊基羧酸酯)单体的开环结构或D-乳酸单体，同样取决于用于形成这些共聚物的聚合方法。
或者，还有其它类型的可再吸收、可生物降解和/或生物相容单体或二聚物可任选地作为重复单元存在于根据本发明的共聚物中。这种合适的其它单体或二聚物包括例如但不限于α-羟基酸，如α-羟丁酸、α-羟戊酸、α-羟基乙酸、α-羟基己酸、α-羟基庚酸、α-羟基癸酸、α-羟基豆蔻酸、α-羟基辛酸、α-羟基硬脂酸等，它们的加成物(例如羟基丁酸酯、羟基戊酸酯等)，它们的脱水产物二聚物，或它们的衍生物，或它们的混合物；丙交酯或乳酸加成物或衍生物，如β-propiolactide或β-propiolactic acid，或它们的混合物；其它环状、直链或支链酯，如γ-己内酯、β-己内酯、γ-丁内酯、新戊内酯等，乙交酯或羟基乙酸加成物或衍生物，如四甲基乙交酯、四甲基羟基乙酸、二甲基羟基乙酸等，或它们的混合物；碳酸酯如碳酸亚丙酯；纤维素重复单元，包括但不限于例如纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；聚氨酯前体，包括选自聚己酸内酯、聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(己二酸乙二酯)、聚(环氧丁烷)和它们的混合物的大分子二醇类，选自二异氰酸己二酯、异氟尔酮二异氰酸酯、环己烷二异氰酸酯、氢化亚甲基二亚苯二异氰酸酯和它们的混合物的异氰酸酯官能化合物，和选自乙二胺、1，4-丁二醇、1，2-丁二醇、2-氨基-1-丁醇、硫代二乙二醇、2-巯基乙醚、3-己炔-2，5-二醇、柠檬酸和它们的混合物的增链剂；胶原、海藻酸盐(例如海藻酸钠或钙)、壳多糖、壳聚糖、聚(富马酸亚丙基醇酯)；或它们的组合或混合物。
当存在时，在一种实施方案中，基于单体单元的总量，第三和/或其它类型任选的可再吸收和/或生物相容单体或二聚物在根据本发明的聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物纤维中的量可小于约5mol％，例如小于约2mol％，或者从约0.1mol％至约1.5mol％或从约1mol％至5mol％。在另一实施方案中，基于单体单元的总量，第三和/或其它类型任选的可再吸收和/或生物相容单体或二聚物在根据本发明的聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物纤维中的量可为约5mol％至约20mol％。
另外或另一方面，根据本发明的纤维可包含或由上述单体/二聚物的任意一种或多种的可再吸收均聚物或共聚物形成。例如，根据本发明的聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物优选表现出尽可能接近单体或二聚物重复单元的统计上的随机分布，考虑各种单体或二聚物之间竞聚率差异的可能影响。尽管一般希望两种或多种可再吸收和/或生物相容单体的共聚物是无规的，但在根据本发明的共聚物纤维的重复单元排列中可存在源于这种竞聚率差异的一些交替、嵌段、立构规整度或其它非无规(non random)特征。在另一实施方案中，共聚物可包括嵌段共聚物、多嵌段共聚物、交替共聚物等，或它们的组合。
在另一实施方案中，纤维组分可为不可再吸收和/或但仍多少可生物降解的(例如仍然在没有严重细胞毒性的情况下；即至少充分生物相容的)。合适的不可再吸收和/或仍多少可生物降解的纤维材料的例子可包括但不限于聚酯纤维，如聚己酸内酯、聚(对苯二甲酸亚乙基醇酯)、聚(对苯二甲酸亚丁基醇酯)等，以及它们的组合或共聚物；生物活性玻璃纤维；芳族聚酰胺纤维，例如芳族聚酰胺纤维，如可在市场上以商品名KEVLAR买到的那些；脂肪族酰胺纤维，如尼龙6，6、尼龙6，9、尼龙6，10、尼龙6，12、尼龙6等，以及它们的组合或共聚物；聚氨酯纤维，例如聚氨酯脲，如聚醚氨基甲酸乙酯脲、聚酯氨基甲酸乙酯脲、聚碳酸酯氨基甲酸乙酯脲等，聚醚氨基甲酸乙酯、聚酯氨基甲酸乙酯、聚碳酸酯氨基甲酸乙酯、聚酯氨基甲酸乙酯酰胺等，以及它们的组合或共聚物；聚醚纤维，例如聚(环氧烷)或聚(亚烷基二醇))如聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)等，以及它们的组合或共聚物；聚(醚醚酮)等，以及它们的组合或共聚物；聚碳酸酯纤维；聚酰亚胺纤维；聚(乙烯亚胺)纤维；聚二氧杂环己酮纤维；液晶(共)聚合物，如可在市场上从Celanese以商品名VECTRAN买到的那些；等等；以及具有上列的任何一种前述聚合物或共聚物纤维的重复单元的共聚物纤维。不可再吸收纤维的其它替代类型可包括但不限于碳纤维；玻璃丝纤维；金属纤维如不锈钢纤维、钛纤维、金属合金纤维等和它们的任意组合；等等；和它们的组合。
可组成本发明的纤维的可再吸收(共)聚合物可有利地通过聚合各种形式的酸二聚物(例如L-丙交酯、乙交酯或其它任选的脱水产物酸二聚物如D-丙交酯、D，L-丙交酯等或它们的组合)以及任何所需的环酯单体(如果存在的话)制备。或者，可再吸收(共)聚合物可通过聚合上述的生物相容酸(例如L-乳酸、羟基乙酸或其它任选的酸单体如D-乳酸等，或它们的组合))的仅仅单体形式和所需环酯单体(如果存在的话)制备。在又一个可选实施方案中，可再吸收(共)聚合物可由单体的一些混合物(例如L-乳酸、羟基乙酸或其它任选的酸单体如D-乳酸等或它们的组合)和上述可再吸收组分的二聚形式(例如L-丙交酯、乙交酯或其它任选的脱水产物酸二聚物如D-丙交酯、D，L-丙交酯等，或它们的组合)和所需环状和/或二聚酯(如果存在的话)制备。
例如，任何能够形成聚交酯或聚乙交酯共聚物的聚合方法都可被用于制备聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，尤其是任何能够形成共聚物使得生物降解或可再吸收性和机械性能(例如在植入前和过程中)足以满足使用共聚物的应用的要求的方法。例如，一种这种聚合方法可在美国专利6,096,855中找到，本文引入其全部公开内容作为参考。美国专利4,157,437和国际公布号WO97/36553中公开了用于生产可再吸收材料的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)和其它无规共聚物的共聚方法，本文也引入其全部公开内容作为参考。
有利地，可形成根据本发明的纤维的(共)聚合物不管它们的聚合方法如何，都必须具有能在所需应用中进行(例如机械地)的足够分子量。通常，可通过聚合基本上全部(即优选至少约98mol％，更优选至少约99mol％，最优选至少约99.5mol％)的单体和/或二聚共聚物取代基得到足够高分子量。本文使用的术语“分子量”应被理解为是指聚合程度，或共聚物链中单体或二聚物单元的数均或重均值。本文使用的分子量可通过大量已知的方法估计，如通过凝胶渗透或筛析色谱法(GPC或SEC)，通过特性或本征粘度分析(I.V.)，或通过可对估计共聚物分子量作出关联的等价科学技术。
当相对于聚苯乙烯标准通过GPC或SEC测量时，在一种实施方案中，根据本发明的(共)聚合物(在被加工或制造成为纤维以前)可表现出至少约75,000克/摩尔的数均分子量，例如从约150,000克/摩尔至约1,000,000克/摩尔或从约250,000克/摩尔至约900,000克/摩尔。在另一实施方案中，这种测量还产生至少约125,000克/摩尔的重均分子量，例如至少约250,000克/摩尔或从约400,000克/摩尔到约2,500,000克/摩尔。或者，在一些实施方案中，数均分子量可在约16,000克/摩尔和约75,000克/摩尔之间或在约18,000克/摩尔和约50,000克/摩尔之间，数均分子量可在约50,000克摩尔和约150,000克/摩尔之间或在约60,000克/摩尔和约120,000克/摩尔之间。在另一实施方案中，这种测量还可以显示出约1.3至约3.5的多分散性(即重均分子量对数均分子量的比例)，例如从约1.6至约2.8或从约1.85至约2.5。但是，使用纤维的所需应用应通常决定分子量值的可接受范围，例如，用于药物递送、颔面移植或增强的生物降解性或可再吸收性极其重要的其它应用的共聚物可优选具有在上述范围下部区域或甚至更低的数均和/或重均分子量，而在销、杆、锚、钉或其它机械加强和/或承重应用中使用的共聚物可优选具有在上述范围的中部或上部区域或甚至更高的数均和/或重均分子量。
当在氯仿中以约0.1％w/v的浓度测量I.V.时，在一种实施方案中，根据本发明的(共)聚合物(被加工或制造成纤维前)可表现出至少约1.0dL/g的特性粘度，例如从约2.5dL/g至约8dL/g，从约3dL/g至约7dL/g，或从约4dL/g至约6.5dL/g。在另一实施方案中，本发明的聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物的特性粘度可大于约4.5dL/g。但是，使用纤维的所需应用应通常决定特性粘度值的可接受范围，例如，用于药物递送、颔面移植或增强的生物降解性或可再吸收性极其重要的其它应用的共聚物可优选具有比上述范围低的特性或本征粘度，而在用于销、杆、锚、钉或其它机械加强和/或承重应用的复合材料中使用的纤维可优选具有在上述范围内或甚至以上的特性或本征粘度。
根据本发明的纤维可具有低水分(或水)含量(即在与含钙盐的组分混合前)，例如不超过约1.5wt％或不超过约1wt％。在一种实施方案中，水分或水含量可不超过约500ppm，例如不超过约250ppm，或不超过约150ppm。在另一实施方案中，根据本发明的纤维的水分或水含量可不超过约200ppm，或不超过约100ppm。
在一些情况下，根据本发明的纤维可经过干燥和/或挥发性有机化合物(VOC)除去步骤，以便除去在(共)聚合物纤维中存在的水、有机溶剂、未反应的单体/二聚物或其它低分子量和/或挥发性杂质或化合物。这种干燥/除去步骤可包括但不限于引入较干的惰性气体(例如干氮气、氩气等或包含这类气体的混合物)，应用真空(例如使得压力不超过约10Torr，例如不超过约5Torr，或不超过约1Torr)，应用提高的温度(例如至少约50℃，例如至少约65℃，如从约70℃至约120℃，而且优选地，如果共聚物至少部分结晶，则提高的温度不大于其熔点下约5℃，例如不大于其熔点下约10℃)，或它们的任意组合。这种干燥/除去步骤通常进行足以使水分含量在可接受或优选界限内的一段时间。当进行时，步骤可有利地包括应用提高的温度和应用真空的组合，并进行至少约4小时，例如至少约12小时，或者不超过约24小时，或从约16小时至约20小时。
根据本发明的(共)聚合物纤维可表现出宽范围的结晶度，优选值取决于使用它们的所需应用。在一种实施方案中，本发明的纤维为半结晶，并可表现出约15％至约30％的结晶度，例如约20％至约30％，如约20％至约26％。在另一实施方案中，本发明的纤维可表现出小于约15％的结晶度。在另一实施方案中，本发明的纤维可表现出约15％至约50％的结晶度。在又一实施方案中，本发明的纤维可表现出小于约10％、小于约5％、小于约1％的结晶度，或可表现出基本无结晶度(即小于约0.5％，优选小于约0.1％，或至少通过一种或多种实验方法不能定量检测到)。可通过大量熟知的实验技术测量“结晶度”，当在本文中使用该术语时，反映与纤维的非结晶或无定形区域相比的体积、结晶区域横截面或穿过样品的线形路径的相对比例。测量结晶度的合适实验技术包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、x-射线散射或衍射方法(例如XRD、WAXD、WAXS等)等。
根据本发明的(共)聚合物纤维还可表现出宽范围的结晶完整度(或结晶不完整度)，优选值同样取决于使用它们的所需应用。可通过例如DSC或其它熟知的实验技术测量结晶完整度或不完整度，并在熔化热(ΔHf)方面在本文中被提及，其代表在熔化或去晶化共聚物晶体所需每单位材料的能量(例如为焦耳每克，J/g，或毫焦每毫克，mJ/mg)方面的共聚物晶体的相对完整度或不完整度。在一种实施方案中，本发明的纤维为半结晶，并可表现出小于约50J/g的熔化热。例如小于约30J/g或小于约25J/g。在另一实施方案中，本发明的纤维可表现出约50J/g至约70J/g的熔化热。在另一实施方案中，本发明的纤维可表现出约0.5J/g至约15J/g、约0.1J/g至约10J/g、约15J/g至约25J/g的熔化热，或可表现出基本没有熔化热(即小于约0.1J/g，或至少通过一种或多种实验方法不能定量检测到)。
根据本发明的(共)聚合物纤维的熔点和玻璃转化温度也可宽泛地变化，优选值取决于使用它们的所需应用。可通过例如DSC或其它熟知的实验技术测量熔点和玻璃转化温度，并通常依赖于温度升高或降低的速度。利用速度为约5℃/min至约20℃/min、尤其约10℃/min的温度变化进行标准DSC测试。当存在时，在一种实施方案中，通过标准DSC测试测量的本发明纤维的熔点可在约90℃和约165℃之间，例如约110℃至约155℃，或约130℃至约150℃。在另一实施方案中，通过标准DSC测试测量的本发明纤维的玻璃转化温度可在约30℃和约100℃之间，例如在约40℃和约60℃之间。
尽管优选值可宽泛地变化，但尤其取决于使用它们的所需应用和为所述应用将它们形成为制品或装置的方法，在一种实施方案中，根据本发明的(共)聚合物纤维可表现出按如下变化的机械性能：
机械性能 值范围
弯曲模量 约3至约14GPa
弯曲强度 约100至约200MPa
拉伸模量(0.2％应变下正割) 约5至约9GPa
抗拉强度 约50至约175MPa
剪切强度 约90至约175MPa
由于根据本发明的纤维和/或组合物在植入和体内应用中使用，因此可能需要对这类纤维和/或组合物灭菌以减少例如因感染、异物排斥等引起的体内反应。由于本发明的可再吸收纤维在水存在下可降解，因此不同于高压灭菌的灭菌方法是尤其适宜的。这类灭菌方法可包括但不限于暴露于环氧乙烷、暴露于γ-辐射，暴露于电子束源，暴露于冷(或至少低温)等离子源，或它们的组合。取决于暴露剂量和持续时间的杀菌方法可能为一种对本发明的共聚物纤维引入分枝、接枝或交联的可行方法。取决于暴露剂量和持续时间的灭菌方法可另外或另一方面地改变表面化学性质和/或电子结构，这可提高或降低纤维和基质之间的相容性(例如通过纤维润湿、反应粘接等)。
这些灭菌方式的单或多剂量以足以防止、抑制或减少体内反应的数量在根据本发明的共聚物、制品或器件上进行。在一种优选实施方案中，灭菌包括单剂量暴露于γ-辐射或环氧乙烷。在另一优选实施方案中，灭菌包括单剂量暴露根据本发明的聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物或装置至25kGy的γ-辐射。
包含它们的(共)聚合物纤维和/或组合物往往表现出约1个月至约2.5年例如约2个月至约2年的完全体内或体外再吸收。本文使用的“完全再吸收”是指在目视检查时植入部位没有(共)聚合物材料的迹象或在分析降解聚合物植入部位的样品时没有由数均分子量超过约1000克/摩尔或不超过约500克/摩尔的(共)聚合物的降解产生的低聚物材料的情况。在另一实施方案中，根据本发明的纤维和/或组合物在植入体内后或在约37℃(±1℃)的温度下暴露于pH为约7.4(±0.2)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液后一般应保留至少一部分它们的机械性质。
纤维材料的尺寸例如长径比也是重要的考虑因素。本文使用的术语“长径比”，至少关于根据本发明的纤维，应被理解为是优先指相对圆柱状纤维(相对圆形横截面)的长度对直径，或者棱柱状、不规则或其它非圆柱状纤维(主要具有非圆形横截面)的长度对最长宽度。
根据本发明的纤维的长径比可有利地为约50∶1至约1000∶1，约50∶1至约950∶1，约50∶1至约750∶1，约50∶1至约600∶1，约50∶1至约350∶1，约50∶1至约200∶1，约50∶1至约100∶1，或约50∶1至约75∶1。在一种较优选实施方案中，长径比为约62∶1。
在一种实施方案中，根据本发明的可植入组合物包含纤维长径比的分布，或者完全在所述范围内或者部分在所述范围内和部分在所述范围外(以上和/或以下)，这可有利地允许调整与骨空隙/缺损愈合/再生例如血管生成、骨向内生长、骨重构、胶原形成、体内降解、机械性能体内损失等或其组合相关的生物性质和/或应答。
用于本发明的组合物的纤维通常具有约0.1mm至约15mm、优选约0.1mm至约8.5mm的长度。申请人发现较短长度的纤维抗相分离(例如纤维在含水介质中沉降)，并被优选用于可注入组合物。当用于可注入组合物时，纤维优选具有约0.1mm至约15mm的长度，更优选约0.25mm至约1.25mm，最优选约1mm。
纤维的直径或宽度通常为至少约5微米至约500微米，约10微米至约500微米，约10微米至约100微米，约10微米至约25微米，或约15微米至约25微米。在一种优选实施方案中，纤维的宽度为约16微米。不受理论约束，认为具有比这宽的直径或宽度的纤维可能在与含钙盐的组分混合方面和/或纤维在含钙盐的组分基质中的分散均匀性方面产生困难。但是，当使用较长纤维(同样，上面描述了纤维长径比对复合材料性质的影响)时，具有较大直径或宽度的纤维也可能是有效的或可克服混合中的困难。
在一种实施方案中，可通过例如聚集、编织、捆扎等(下文中为了方便用捆扎，但没有过度限制的意图)将具有较小直径或宽度的纤维制成纤维束来形成具有较大直径或宽度的纤维。例如，可加入较大直径纤维或纤维编织束来增加多孔(cellular)向内生长和加速降解时间。当使用时，纤维束可为约100微米至约500微米。
在一种实施方案中，根据本发明的可植入组合物包含纤维长度和/或直径/宽度的分布，这可有利地允许调整与骨空隙/缺损愈合/再生例如血管生成、骨向内生长、骨重构、胶原形成、体内降解、机械性能体内损失等或其组合相关的生物性质和/或应答。
根据本发明的(共)聚合物纤维(例如可再吸收纤维，如聚(L-丙交酯-共-乙交酯))一般为直链的或仅仅轻微分枝、接枝或交联(例如，至少约98％、优选至少约99％的单体或二聚物位于直链聚合物骨架上，而不是在支链或接枝侧链中或在交联连接链中)。
纤维末端的几何形状也对复合材料的性能有重要影响。通常，由于经常通过连续方法制造纤维，因此必需切断连续纤维以得到所需长度的纤维(例如根据本文描述的长径比限制剪切至其直径)。在这种情况下，纤维末端一般被切割、折断等，并被认为是基本平的和/或无特征的。但是，在末端上具有特征的纤维可对根据本发明的组合物中的纤维性能具有有利的影响。例如，可通过例如加热纤维的一个或多个末端使得末端熔化或燃烧并因此(各自)形成半球形末端珠在纤维末端或纤维组上形成珠或球。例如，纤维直径为约15至约20微米并以2-3-2排列(即中间有一个纤维的六角形排列)非常紧密地接近原纤丛(multifibrillar)圆柱体集合的约七个圆柱状聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，被加热到至少约55℃的温度，例如至少约75℃，或至少约100℃，在各自末端上球或珠，从而结合七个纤维构造形成有效直径为约45至约60微米的原纤丛纤维，同时保持类似的长度。还可以实现纤维末端的其它变化形式，例如形成狗骨形短纤维，如在Zhu等人的论文“Bone-ShapedShort Fiber Composites-An Overview”，Mat.Sci.& Eng.，2002，A326，208-227中所述，本文特意引入其全部公开内容作为参考。
当纤维末端被改变或具有不同于基本平的和/或无特征的(这对大多数短纤维是常见的)形状时，上述长径比限制可放宽，尤其处于比例的下端。因此，在纤维末端已被改变或具有不同于基本平的和/或无特征的形状时，长径比范围可保留相同或有利地变为约50∶1至约500∶1，例如约75∶1至约500∶1，如约100∶1至约250∶1。在纤维末端已被改变或具有不同于基本平的和/或无特征的形状的情况下，可使用远离末端的纤维直径或宽度计算长径比。
同样，当纤维被织构化以增加拉出阻力(例如纽结或卷曲纤维)时，可使用伸长形式的纤维的直径或宽度计算长径比。
无论它们的末端是否被改变，都可任选地处理根据本发明的纤维的表面以改变它们的化学结构、它们的物理结构、它们的机械结构、它们的电子结构、它们的磁路结构、它们的粘着性质，或它们的一些组合。这种处理的例子可包括但不限于在纤维表面上放置规则的或不规则的肋线(ribs)(例如以钢筋为基础)、扭结或卷曲纤维、以化学方法附着钙离子或组分至纤维表面形成富钙表面、以化学方法处理纤维(例如用强酸或强碱)、以物理方法处理纤维(例如电晕放电或等离子放电)、用电子学方法改变纤维表面上的电荷等，或它们的组合。
当被注入时，本发明的组合物有利地包括流动添加剂。不受理论约束，申请人认为流动添加剂提高了可注入组合物的粘度，阻止或延迟了相分离，并增强了利用不超过约40磅的最大注射压力使可注入组合物通过例如约12号至约18号的注射器针头的流动性。在优选实施方案中，可注入组合物的粘度为约1cPs至约500cPs，优选约1cPs至约300cPs。
当使用时，按组合物的固体组分重量计，流动添加剂的存在量一般为约0.05％至约5％，约0.1％至约2.5％，或约0.25％至约1％。在一种实施方案中，当使用时，按组合物的固体组分和液体组分的重量计，流动添加剂的存在量为约0.22％。
有用的流动添加剂的非限制性例子包括透明质酸、透明质酸盐、钠磷酸盐或它们的组合。在一种优选实施方案中，流动添加剂包括透明质酸钠并优选基本上由透明质酸钠组成。
以固体组分的重量为基准，根据本发明的组合物中包含的纤维量可有利地为约0.1wt％至约20wt％，优选约1％至约10％，例如约1％至约8％，约1％至约5％，约1％至约3％，或约1％至约2.5％。尽管小于约1％的纤维载量可能对组合物的性质有一定影响，但通常为了最佳效果需要具有约1wt％或更高的纤维载量，以获得超过单独含钙盐组分的最佳复合材料性质改进。在优选实施方案中，以固体组分的重量为基准，组合物包含约3wt％的纤维。在另一实施方案中，以固体组分和液体组分的重量为基准，组合物包含约3wt％的纤维。
与单独的含钙盐组分的相同机械性能相比，根据本发明的组合物中纤维与含钙盐组分的组合可有利地引起组合物某些机械性能(弯曲强度、螺栓拉出强度、弯曲韧度、断裂韧度、弯曲疲劳寿命、应变至断裂、断裂应力、极限抗拉强度、抗拉强度、抗拉模量、抗拉韧度等，和它们的组合)的增加。在一种实施方案中，复合材料中纤维的存在导致至少约10％的弯曲强度增加，优选至少约20％，更优选至少约50％，例如至少约100％，至少约200％，或至少约350％。在这种实施方案中，复合材料中纤维的存在通常导致小于约1000％的弯曲强度增加，一般小于约900％，例如不超过约800％，或不超过约700％。可有利地按照ASTM C-1161标准测试方法进行弯曲强度的测试。在另一实施方案中，复合材料中纤维的存在导致至少约25倍的弯曲韧度(本文使用的“弯曲韧度”被定义为在弯曲强度试验例如按照ASTM C-1161标准测试方法进行的试验中的弯曲载荷/应力对位移/应变曲线下的面积)增加，优选至少约35倍，例如至少约50倍，至少约60倍，至少约75倍，或至少约100倍。在又一实施方案中，复合材料中纤维的存在导致至少约50％的螺栓拉出强度增加，优选至少约75％，例如至少约100％，至少约125％，至少约150％，或至少约200％。在这种实施方案中，复合材料中纤维的存在通常导致小于约900％的螺栓拉出强度增加，一般小于约800％，例如不超过约700％，或不超过约600％。通过测量从6×8×50mm成型制品的8×50mm矩形面中部的钻制螺纹孔中以垂直于该表面约30至约45度的角度拉出受拉的25mm#3螺杆或3mm长螺杆需要的最大载荷来有利地进行螺栓拉出试验，使用在约0.5in/min头速度下具有100-1000N的最大容量的测压元件。
在一些实施方案中，优选因纤维引入产生的某些机械性能的有利增加不伴有对根据本发明的组合物在其(体内)应用中的表现至关紧要的其它机械性能(例如压缩强度、弯曲强度、断裂弯曲功(flexural work of fracture)等)大的降低。在一种实施方案中，复合材料中纤维的存在通常导致小于约20％的压缩强度降低，有时小于约10％，例如不超过约8％或不超过约5％。通过在约0.1英寸/分钟的十字头速度下INSTRON测试横截面直径为约6mm和长度为约12mm的圆柱状样品可有利地进行压缩试验。
在一种实施方案中，没有连续纤维增强的纤维增强组合物的压缩强度为至少约15MPa；在另一实施方案中，至少约35MPa。在一种实施方案中，没有连续纤维增强的纤维增强组合物的压缩强度为约15至约80MPa；在另一实施方案中，约20至约60MPa；和在另一实施方案中，约35-40MPa。
在一种实施方案中，没有连续纤维增强的纤维增强组合物的弯曲强度为至少约6MPa；在另一实施方案中，至少约8MPa。在一种实施方案中，没有连续纤维增强的纤维增强组合物的弯曲强度为约6至约12MPa；在另一实施方案中，约7至约10MPa；和在另一实施方案中，约8MPa。
在一种实施方案中，没有连续纤维增强的纤维增强组合物的断裂弯曲功为至少约400J/m2；在另一实施方案中，至少约900J/m2。在一种实施方案中，没有连续纤维增强的纤维增强组合物的断裂弯曲功为约400至约2400J/m2；在另一实施方案中，约750至约1500J/m2；和在另一实施方案中，约900至约1200J/m2。断裂弯曲功为韧度的度量，其可通过本领域技术人员已知的任何所需方法测量。
除了大部分机械性能外，与非纤维增强的含磷酸钙的组合物相比，使用根据本发明的纤维增强组合物的另一优点在于它们降低的脆度，尤其在颅面应用中，和它们增加的粘弹性稳定性和机械/结构完整性，主要在抵抗或消除突变的植入失败(catastrophic implant failure)方面，但也在领域如抵抗或消除裂纹扩展、抵抗或消除裂纹形成、抵抗或消除空隙形成等或它们的组合方面，所有的都可由于例如硬脑膜移动尤其是微移动或博动而发生。在含钙盐的组分一般提供小的机械强度/稳定性时，这些移动和/或微移动在凝固过程中尤其显著。由于这些增强的物理性能，本发明的植入物可按照需要被钻孔或机械加工。
为了具有用手成形或被注射成统一形状用于植入或其它应用的能力，根据本发明的组合物还可任选地包含流动添加剂以增强组合物的流动特性或可成形性/变形性。这种流动添加剂在通过常规粘弹性液体成形或液体凝固方式(例如通过流过孔如注射孔或通过自由流动如灌注、用手成形等或它们的组合)成形为应用形状的本发明组合物中一般是必需的。这种流动添加剂在通过常规固体机械成形方式(例如通过填充或固体成形技术如用手成形、机器压缩、机器成形等或它们的组合)成形为应用形状的本发明组合物中是任选的。在一种实施方案中，流动添加剂可任选地存在于具有含钙盐的组分和没有纤维组分的组合物中。
根据本发明的流动添加剂可包括但不限于小分子有机化合物、聚合物/低聚物材料和它们的溶液，当加入到组合物(或仅仅加入到含钙盐的组分中)中时，充分改变其粘度以允许流过例如约8-号或更大的注射器针头(较大数字号的注射器针头具有较小的直径，因而需要它们可流过的较低阈粘度)，优选约12-号或更大，例如约14-号或更大，约15-号或更大，或约18-号或更大。依据注射器针头，认为充分流动能产生不超过50磅的注入力，优选不超过40磅。在一种实施方案中，流动添加剂调节加入其的组合物(或仅仅是含钙盐的组分)的粘度，使得组合物能流过号大小为约8至约18的注射器针头，或者约8至约15，约12至约18，或约12至约15。
当存在时，加入到组合物(或仅仅加入到含钙盐的组分)的流动添加剂的量可为组合物重量的(或者以流动添加剂与含钙盐的组分和任选地还有纤维组分组合的重量计)约0.01％至约1.5％，约0.1％至约1％，或约0.05％至约1％。在另一实施方案中，流动添加剂的量可为组合物重量的(或者以流动添加剂与含钙盐的组分和任选地还有纤维组分组合的重量计)约1.5％至约5％。在一种优选实施方案中，当使用时，流动添加剂的存在量为组合物重量的(或者以流动添加剂与含钙盐的组分和任选地还有纤维组分组合的重量计)约0.5％。
流动添加剂的合适例子可包括但决不限于：透明质酸；透明质酸盐如钠、钾、锂等，或它们的组合；海藻酸盐如钠、钾、锂等；淀粉化合物，其可以天然形式(例如从一种或多种植物中提取，或通过任何方法纯化)、变性形式或以许多化学改性衍生形式(例如烷氧基化衍生物、酯化衍生物、电离改性淀粉、氧化淀粉、接枝淀粉、交联淀粉等或它们的混合物)存在；饱和的、单不饱和的和/或多不饱和的油类，如从植物和/或动物源中提取或分离的那些，植物和/或动物源例如包括但不限于葵花、红花、花生、蓖麻子、芝麻、椰子、大豆、玉米、菜籽、橄榄、蔬菜、棕榈精、硬脂、油酸甘油酯等或它们的衍生物或组合物，并为天然提取的、合成的、或在某些方面改性或加工的形式，例如部分或完全氢化、部分或完全脱氢、部分或完全皂化、部分或完全酸化、部分卤化等；蜡，包括但不限于碳氢化合物蜡(例如聚烯烃蜡，如聚乙烯蜡、聚丙烯蜡等或它们的共聚物)、低酯蜡、单酯蜡、低醚蜡、单醚蜡等，或它们的组合，并为天然提取的、合成的、或在某些方面改性或加工的形式，例如部分或完全氢化、部分或完全脱氢、部分或完全皂化、部分或完全酸化、部分卤化等；纤维素化合物，例如包括但不限于：天然或合成纤维素、棉、再生纤维素(例如人造丝、玻璃纸等)、醋酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸-丙酸纤维素、纤维素醋酸丁酸酯、纤维素丙酸丁酸酯、硝酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、纤维素盐和它们的组合或共聚物，并为天然提取的、合成的、或在某些方面改性或加工的形式，例如部分或完全酯化、部分或完全硝化、部分或完全再生、部分或完全醚化、部分或完全酸化、部分或完全酸中和等，或它们的组合；表面活性生物分子或(共)聚合物；聚(乙二醇)和/或聚(环氧乙烷)低聚物、均聚物或共聚物；自体物质比如自体骨髓吸出物、自体血物质等或它们的组合；异源物质如异源的骨髓吸出物、异体的骨髓吸出物、异源的血物质、异体的血物质等或它们的组合；等，或它们的组合。在一种优选实施方案中、流动添加剂包括透明质酸和/或透明质酸盐。在另一优选实施方案中，流动添加剂包括透明质酸钠。在又一实施方案中，流动添加剂可包括软骨素、葡糖胺、透明质酸、它们的盐或它们的混合物。
当流动添加剂包括透明质酸或透明质酸盐时，透明质酸或透明质酸盐可从任何合适的源中获得，例如包括但不限于细菌发酵；从动物流体(例如关节流体等)、组织、骨等或它们的组合中提取和/或分离；在体外完全或部分以化学方法合成；等；或它们的组合。从不同源中获得的透明质酸或透明质酸盐的性质(例如分子量)可大大地不同。在一种实施方案中、透明质酸或透明质酸盐的数均分子量(例如通过GPC或SEC相对于合适的标准如聚环氧乙烷标准测得)可有利地为至少约1000克/摩尔，优选至少约5000g/mol。在另一实施方案中，透明质酸或透明质酸盐的数均分子量可为约10000克/摩尔至约5000000克/摩尔，例如约50000克/摩尔至约3000000克/摩尔，约10000克/摩尔至约1000000克/摩尔，或约150000克/摩尔至约2000000克/摩尔。在另一实施方案中，这种测量还可得到至少约1500克/摩尔的重均分子量，优选至少约8000克/摩尔。在又一实施方案中，这种测量还可得到约15000克/摩尔至约25000000克/摩尔的重均分子量，例如约75000克/摩尔至约10000000克/摩尔，约15000克/摩尔至约5000000克/摩尔，或约250000克/摩尔至约4000000克/摩尔。在还一实施方案中，这种测量可显示约1.3至约10的多分散性(即重均分子量对数均分子量的比例)，例如约1.6至约8，约1.5至约4，约2至约7，约4至约9，或约1.8至约2.5。
当使用低聚物或(共)聚合物流动添加剂时，可单独使用或与含水溶液一起使用，含水溶液可有利地包含溶解盐、pH缓冲剂等或它们的组合。溶解盐可包括但不限于：一元酸的单取代盐、二元酸的单取代盐、二元酸的二取代盐、三元酸的单取代盐、三元酸的二取代盐、三元酸的三取代盐、四元酸的单取代盐、四元酸的二取代盐、四元酸的三取代盐、四元酸的四取代盐等或它们的组合。盐取代基可为金属元素离子、有机离子如铵离子、烷基铵离子、二烷基铵离子、三烷基铵离子、四烷基铵离子、有机铵离子、金属配体络合物等或它们的组合。合适的溶解盐的例子包括但不限于：部分或完全取代的碳酸盐、部分或完全取代的磷酸盐、部分或完全取代的硅酸盐、氢氧化物盐、亚磷酸盐、部分或完全取代膦酸盐、硝酸盐、部分或完全取代的硫酸盐、部分或完全取代的亚硫酸盐、卤化物盐如氯化物盐、部分或完全取代的有机或无机酸的盐(例如本文列出的)、铵盐、碱金属盐如钠或钾盐、碱土金属盐如钙盐、过渡金属盐等或它们的组合。pH缓冲剂可包括但不限于本文列出的任何一种或多种溶解盐，以及上述酸的任何一种或多种，例如对应于盐的酸。
在一种优选实施方案中，流动添加剂包括含有钠磷酸盐优选Na2HPO4的含水溶液，例如基本由蒸馏水和Na2HPO4的溶液组成。在另一优选实施方案中，流动添加剂包括含有Na2HPO4和NaH2PO4的含水溶液，例如基本由蒸馏水、Na2HPO4和NaH2PO4的溶液组成。在另一实施方案中，流动添加剂包括含有氯化钠的含水溶液，并优选基本由盐水组成。当含水溶液含有盐或缓冲剂组分时，这种组分在溶液中的浓度可一般为约0.005m至约0.5m，优选约0.01m至约0.25m，例如约0.01m至约0.1m，约0.05m至约0.2m，约0.075m至约0.25m，或约0.15m至约0.25m，“m”代表用摩尔每千克溶液表示的克分子浓度。
如上所述，植入组合物可还包括药物或治疗物质(例如载体、骨向内生长诱导催化剂如骨形态形成蛋白质、生长因子、肽等，抗病毒药、抗生素等)、单丝或复丝结构、片、涂层、膜(例如多孔、微孔、可再吸收的等)、泡沫(例如开室或闭室)、螺栓增强物、颅骨重构和/或它们的组合。
根据本发明的组合物中可包括治疗物质。例如，这些治疗物质可存在于含钙盐的组分中，存在于纤维组分中或其上，或两者中。治疗物质可被加入到各自的组分中，在纤维内浸渍，粘着到纤维表面，和/或作为控释制剂包括在一种或多种组分内。治疗物质可包括但决不限于抗生素、化疗药物、生长因子(尤其是骨诱导生长因子)如骨形态形成蛋白质、内皮生长因子、胰岛素生长因子等或它们的组合。
当治疗物质为抗微生物剂时，在植入组合物中可存在一种和通常不超过三种，通常不超过二种抗微生物剂。有用的抗微生物剂的非限制性例子包括：抗阿米巴药，例如胂噻醇、比拉米可、卡巴胂、吐根酚碱、氯倍他胺、氯喹、克痢酰胺、金霉素、去氢依米丁、二溴普罗帕脒、二氯尼特、双苯他胂、依米丁、烟曲霉素、格劳卡甙、甘铋胂、8-羟基-7-碘代-5-喹啉磺酸、氯碘喹啉、双碘喹啉、巴龙霉素、泛喹酮、聚苯胂酸、普罗帕脒、喹法米特、scenidazole、磺胺苯胂、替克洛生、四环素、硫柳脲苯胂、硫卡巴胂、替硝唑；抗生素类，例如氨基糖苷类(如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、丁酰苷菌素、地贝卡星、双氢链霉素、阿司米星、庆大霉素、异帕米星、Kaniamycin、小诺米星、新霉素、十一碳烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素)、Amphenicols(叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜氯霉素)、安莎霉素类(利福米特、利福平、利福霉素、利福喷丁、利福昔明)、β-内酰胺类(碳头孢烯类、氯碳头孢、碳青霉烯类(比阿培南、伊米配能、美洛培南、帕尼培南)、头孢菌素(氯头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲松、头孢西酮、头孢唑啉、cefcapene povoxil、头孢克定、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、cefinenoxine、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢呋辛、头孢唑南、头孢赛曲钠、头孢氨苄、头孢来星、头孢利定、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林钠、头孢拉定、pivcefalexin)、头霉素类(头孢布宗、头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦、头孢噻吩)、单环β-内酰胺类(氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南)、oxacephens(氟氧头孢、拉氧头孢)、青霉素(氮卓脒青霉素、氮卓脒青霉素酯、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴卡西林、青霉素、青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、双氯甲氧苄青霉素、氯唑西林、环己西林、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨苄西林、美坦西林、甲氧西林钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、苯明青霉素G、苄星青霉素G、二苯甲胺青霉素G、青霉素G钙、penicillin G hydrabamine、青霉素G钾、青霉素G普鲁卡因、青霉素N、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、penicillin V hydrabamine、青哌环素、苯氧乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)、利替培南)、林可胺类(克林霉素、林可霉素)、大环内酯类(阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋硬脂红霉素、依托红霉素、葡萄糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、丙酸红霉素、硬脂酸红霉素、交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、米卡霉素、竹桃霉素、普利霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)、多肽(安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩多霉素、恩维霉素、夫沙芬净、短杆菌肽S、短杆菌肽、米卡霉素、多粘菌素、普那霉素、利托菌素、替考拉宁、硫链丝菌肽、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、维吉霉素、锌杆菌肽)、四环素类(阿哌环素、金霉素、氯莫环素、地美环素、多西环素、胍甲环素、赖甲环素、甲氯环素、美他环素、米诺环素、土霉素、青哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、四环素)、环丝氨酸、莫匹罗星、马铃薯球蛋白(Tuberin)；合成抗菌剂、例如2，4-二氨基嘧啶类(溴莫普林、textroxoprim、甲氧苄啶)、硝基呋喃类(呋喃他酮、呋唑氯铵、硝呋拉定、硝呋太尔、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、nitrofirantoin)、喹诺酮类和类似物(西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、nadilixic acid、norflaxacin、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星)、磺胺药物(乙酰基磺胺甲氧基吡嗪、苄磺胺、氟胺-B、氯胺-T、二氯胺T、N2-甲酰磺胺索嘧啶、N4-β-葡糖基磺胺、磺胺米隆、4’-(甲基氨磺酰)磺胺酰替苯胺、诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀酰磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙基噻二唑、磺胺脒、磺胺二甲噁唑脒、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺柯衣定、磺胺噁唑、磺胺、4-磺胺水杨酸、N4-磺胺酰磺胺、磺胺脲、N-磺胺酰-3，4-丙谷胺、磺胺硝苯、磺胺异甲基嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺丙氧苯酰、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺异二甲嘧啶、磺胺异噁唑)、砜类(醋氨苯砜、氨苯砜乙酸、乙酰砜钠、氨苯砜、地百里砜、葡糖砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、磺胺酸、对磺胺酰苄胺、亚磺氨苯砜钠、噻唑砜)、氯福克酚、海克西定、乌洛托品、脱水亚甲基柠檬酸乌洛托品、马尿酸乌洛托品、杏仁酸乌洛托品、磺基水杨酸乌洛托品、硝羟喹啉、牛磺罗定、希波酚(xibomol)；抑制麻风菌的抗菌药、如醋氨苯砜、乙酰砜钠、氯法齐明、氨苯砜、地百里砜、葡糖砜钠、次大风子油酸、苯丙砜、琥珀氨苯砜、亚磺氨苯砜钠、抗真菌剂、如烯丙胺布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、咪唑类(例如联苯苄唑、布康唑、cholordantoin、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯(tolcilate、托林达酯、托萘酯)、三唑类(氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑)、吖啶琐辛、阿莫罗芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘油醚、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特(coparaffinate)、二盐酸地马唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈洛克酮、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、巯氧吡啶、水杨酰替苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋汀、苄硫噻二嗪乙酸、十一碳烯酸、丙酸锌；等等。
在本发明中有用的其它抗菌剂包括对β-内酰胺酶抑制剂(例如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦)；氯霉素类(例如叠氮氯霉素、氯霉素、thiaphenicol)；梭链孢酸；合成药剂如甲氧苄啶，任选地与磺胺药物结合)和硝基咪唑类(例如甲硝唑、替硝唑、尼莫唑)；抗分支杆菌的药剂(例如卷曲霉素、氯法齐明、氨苯砜、乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福布汀、利福平、链霉素、硫代酰胺)；抗病毒药(例如acryclovir、金刚烷胺、齐多夫定、更昔洛韦、碘苷、利巴韦林、三氟尿苷、阿糖腺苷)；干扰素(例如干扰素α、干扰素β)；和消毒剂(例如氯己啶、甲紫、奥替尼啶、聚维酮碘、季铵化合物、磺胺密啶银、三氯生)。
抗菌剂可包括能治疗起因于革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌的疾病的药物。优选的抗菌剂包括但不限于氨丁卡霉素、庆大霉素、妥布霉素、万古霉素和它们的盐。
治疗物质还可包括生物学治疗物质，如蛋白质。可加入骨相关蛋白质以改变组合物的物理性能，增强再吸收、血管生成、细胞输入(cell entry)和增殖、矿化、骨形成、破骨细胞和/或成骨细胞的生长等。特别关心的蛋白质为各种胶原，尤其是I型。其它蛋白质包括骨连接素(osteonectin)、骨唾液蛋白(Bsp)、α-2HS-糖蛋白、骨Gla-蛋白(Bgp)、基质Gla-蛋白、骨磷糖蛋白、骨磷蛋白、骨蛋白多糖、protolipids、骨形态生成蛋白(例如BMP-1，-2A，-2B，-3，-3b，-4，-5，6，-7，-8，-8b，-9，-10，-11，-12，-13，-14，-15)、软骨诱导因子、血小板衍生生长因子(PDGF-，-2)、内皮细胞生长因子((ECGF-1，-2a，-2b)、骨骼生长因子(SKF＝IGF-2)、胰岛素类生长因子(IGF-1，IGF-2)、成纤维细胞生长因子(ODGF-1，-2，-3，-4，-5，-6，-7，-8，-9，-10，-11，-12，-13，-14，-15，-16，-17，-18，-19，-20，-21，-22，-23)、集落刺激因子、转化生长因子((例如TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)、生长/分化因子(GDF-1，-3，-5，-6，-7，-8，-9，-9B，-10，-11，-15，-16)、成骨蛋白(OP-1＝BMP-7，OP-2＝BMP-8，OP-3＝BMP-8b)、褐色生长激素(brown growthhormone)、甲状旁腺激素(PTH)、胰岛素、降钙素等。蛋白质还可以包括与软骨有关的蛋白，如软骨钙素(chondrocalcining)蛋白；与牙本质有关的蛋白，如磷蛋白、糖蛋白和Gla蛋白质；或与釉质有关的蛋白质，如amelognin和釉蛋白(enamelin)。所关心的结构蛋白质包括纤维蛋白、纤维蛋白原、角蛋白、微管蛋白、弹性蛋白等。可在血浆或血清中单独或共同使用血蛋白，例如血清白蛋白。
治疗物质还可包括非蛋白生长因子如前列腺素和他汀类药物(例如辛伐他汀、洛伐他汀)。
在一种实施方案中，治疗物质为一种生长因子，如但不限于骨形态形成蛋白、内皮细胞生长因子、胰岛素类生长因子等或它们的组合。
可使用任何合适量的治疗物质。例如，组合物中存在的抗微生物剂的量可为与对照相比足以提供在产品区域中至少降低微生物生长速度的产品的量。在许多实施方案中，抗生素的量将足以提供直径为至少约10mm、通常至少约15mm的抑制区域，其按Poser等人的美国专利5,968,253所述通过抗生素活性分析测量，本文特意引入其全文内容作为参考。组合物中使用的治疗物质的量可随因素如修复位点、患者年龄和健康状况等变化，并可由本领域的技术人员确定。
包括治疗物质的植入组合物还用于局部递送这种物质到例如所关心的生理学部位。例如，包括抗微生物剂的植入组合物用于需要在延长时间内(extended period of time)释放抗微生物剂到局部环境里的方法，其中时间段通常为至少约5天、通常至少约10天、和更通常至少约20天，其中植入组合物可释放抗微生物剂到它们的局部环境里40天长或更长，取决于制备产品的具体组合物。因此，包括抗微生物剂的组合物用作延长的抗微生物剂递送载体，即作为抗微生物剂储库，其中需要局部递送抗微生物剂延长的时间。主题组合物具体用作骨组织尤其是松质骨组织的局部抗菌剂递送载体。
为了获得进一步提高的机械性能(例如刚性/模量、韧度、压缩强度、剪切强度、抗拉强度、弯曲强度、应变至断裂、断裂应力、极限抗拉强度、抗拉强度、抗拉模量、抗拉韧度等或它们的组合)用于植入或其它尤其高负荷或高应力应用，根据本发明的组合物可任选地包含组织化纤维排列，例如构成网、连续增强纤维等(在下文中只是为了方便起见通常称为“连续增强纤维”，不限制可被用作组织化纤维排列的物质)，以增强机械稳定性或提供或增强组合物的某些原位机械特性。当用于本文组合物时，在确定其它组分相对于组合物的浓度、百分比或比例时应不使用连续增强纤维的含量和/或重量。
根据本发明的合适的连续增强纤维可为可生物降解的、可再吸收和/或生物相容的，并可包括但不限于金属、金属合金、陶瓷、聚合物、共聚物等或它们的复合材料(composite)或混合物的可膨胀的和/或不可膨胀的网；包含金属、金属合金、陶瓷、聚合物、共聚物等或它们的复合材料或混合物的可膨胀的和/或不可膨胀的袋或气球；机织织物；针织物；金属、金属合金、陶瓷、聚合物、共聚物等或它们的复合材料或混合物的笼；由金属、金属合金、陶瓷、聚合物、共聚物等或它们的复合材料或混合物制成的模制多孔形式；泡沫，例如聚合物泡沫、共聚物泡沫或复合材料泡沫；等等；或它们的复合材料或组合。或者，连续增强纤维可为不可再吸收的。根据本发明的连续增强纤维的例子可包括但不限于：编织的尼龙纤维(网)、机织棉纤维、针织棉纤维、棉干酪包布、聚交酯(共)聚合物粗绳网、编织和/或包衣的可再吸收医用缝合线、复丝聚合物可再吸收线轴(被制成网)、Synthes Maxillofacial of Paoli，PA出售的那些可再吸收和/或生物相容的模制网、不锈钢丝网、钛笼、机织网袋如在市场上可从Spinology(Minn.)以商品名OPTIMESH买到的那些。等等，或它们的组合。
与单独的组合物(或单独的含钙盐组分)的相同机械性能相比，根据本发明的组合物中连续增强纤维的加入可有利地引起组合物某些机械性能(例如弯曲强度、螺栓拉出强度、弯曲韧度、断裂韧度、弯曲疲劳寿命、应变至断裂、断裂应力、极限抗拉强度、抗拉强度、抗拉模量、抗拉韧度等，和它们的组合)的增加。在一种实施方案中，复合材料中连续增强纤维的存在导致至少约10％的弯曲强度增加，优选至少约20％，更优选至少约50％，例如至少约100％，至少约200％，或至少约350％。在这种实施方案中，复合材料中连续增强纤维的存在通常导致小于约1000％的弯曲强度增加，一般小于约900％，例如不超过约800％，或不超过约700％。在另一实施方案中，复合材料中连续增强纤维的存在导致至少约50％的螺栓拉出强度增加，优选至少约75％，例如至少约100％，至少约125％，至少约150％。在这种实施方案中，复合材料中连续增强纤维的存在通常导致小于约900％的螺栓拉出强度增加，一般小于约800％，例如不超过约700％，或不超过约600％。在又一实施方案中，复合材料中连续增强纤维的存在导致至少约25倍的弯曲韧度(本文使用的“弯曲韧度”被定义为在弯曲强度试验例如按照ASTM C-1161标准测试方法进行的试验中的弯曲载荷/应力对位移/应变曲线下的面积)增加，优选至少约35倍，例如至少约50倍，至少约60倍，至少约75倍，或至少约100倍。
在一些实施方案中，当加入连续增强纤维时，优选因连续增强纤维引入产生的某些机械性能的有利增加不伴有对根据本发明的组合物在其(体内)应用中的表现至关紧要的其它物理和/或机械性能(例如压缩强度、压入强度、可成形性/可注射性、凝固时间等和它们的组合)大的降低。在一种实施方案中，复合材料中连续增强纤维的存在通常导致小于约20％的压缩强度降低，一般小于约10％，例如不超过约8％或不超过约5％。
在另一实施方案中，当使用常规粘弹性液体成形或液体凝固方式(例如通过流过孔如注射孔或通过自由流动如灌注、用手成形等或它们的组合)处理根据本发明的组合物时，可利用连续增强纤维引导成分流到骨空隙/缺损内、上、内部和/或附近的能力。在这种实施方案中，当连续增强纤维材料相对均匀地可膨胀或不可膨胀时，流向可主要通过和/或远离连续增强纤维材料，或者，连续增强纤维选择性地在一个或多个位置/区域中相对较膨胀和在另外位置/区域中相对不太或不膨胀，则流向可有利地(和次要地)远离相对不太或不膨胀位置/区域，并因此朝向相对较膨胀的位置/区域。
当在根据本发明的组合物中使用一种或多种连续增强纤维时，一般将相对于被填充/处理的空隙和/或缺损的尺寸确定连续增强纤维的尺寸。或者或另外地，确定连续增强纤维尺寸的其它因素可包括但不限于：空隙和/或缺损的尺寸、用于填充/处理空隙和/或缺损的组合物量、空隙和/或缺损的位置、空隙和/或缺损中植入物需要的机械稳定性水平等，或它们的一些组合。
为了具有形成整体形状用于植入或其它应用的能力，根据本发明的组合物一般具有液体组分(其不仅包括液体还包括在液体中能溶解或易溶解的那些粘性和/或颗粒固体，例如凝固溶液(setting liquid)，包含在其中的盐，流动添加剂等，如果存在的话，)和固体组分(其包括那些在液体中不溶解或不易溶解的固体材料，例如上面限定的含磷酸钙的化合物，其它相对不溶解的钙盐，其它相对不溶解的磷酸盐，纤维等，但不包括任何连续增强纤维，如果存在的话)。这两种组分的比例被称为复合材料的液/固或L/S比。有利地，组合物的L/S比应使得组合物能被成形(例如用手，通过常规固体机械成形方式，通过常规粘弹性/凝固液体成形方式等等，或它们的一些混合变形)成所需应用的可用形状并使得组合物能基本保持形状直到发生充分的凝固。在一种实施方案中，L/S比大于约0.3，优选大于约0.4，例如大于约0.41，大于约0.45，或大于约0.50。在另一实施方案中，L/S比小于约0.8，优选小于约0.7，例如小于约0.60。在一种优选实施方案中，L/S比可为约0.41至约0.55，或者约0.47至约0.53，约0.42至约0.47，或约0.41至约0.45。在另一优选实施方案中，L/S比可为约0.48，或者约0.42，约0.45，或约0.52。在另一实施方案中，L/S比可大于0.50至约0.60或大于0.50至约0.55。在另一实施方案中，L/S比可为大于0.45至小于0.50或约0.46至小于0.50。在一种优选实施方案中，L/S比为约0.50。
本发明的另一方面涉及制备和植入组合物的方法，其中组合物包括含钙盐的组分(例如骨粘固粉)、大量不连续纤维、任选地包括流动添加剂和任选地包括连续增强纤维或纤维网，该组合物可有利地为至少部分可生物降解、至少部分可再吸收、和/或至少部分生物相容。这种方法可具有以下步骤，但应认识到下面的顺序可变化：
任选地研磨含钙盐的组分，尤其当需要较小粒径的该组分时；
任选地掺入上述流动添加剂，尤其对于使用常规粘弹性液体成形或液体凝固方式(例如通过流过孔如注射孔或通过自由流动如灌注、用手成形等或它们的组合)处理的组合物；
任选地掺入去矿质骨(例如用手、使用旋转混合器或使用气动混合器)形成含钙盐/去矿质骨的组分；
掺入大量不连续的纤维(例如用手、使用旋转混合器或使用气动混合器)形成纤维增强的含钙盐的组分；
任选地处理空隙和/或缺损(例如在骨中)，和/或靠近其的体内区域，用于接受根据本发明的组合物；
任选地在空隙和/或缺损附近、周围和/或内部定位和/或锚定连续增强纤维，尤其对于使用常规粘弹性液体成形或液体凝固方式(例如通过流过孔如注射孔或通过自由流动如灌注、用手成形等或它们的组合)处理的组合物；
引入纤维增强的组分到空隙和/或缺损的内部、上面和/或附近，以便至少部分地涂敷和/或填充空隙和/或缺损，从而形成可植入的纤维增强的复合材料；和
任选地处理包含可植入的纤维增强复合材料的至少部分涂敷和/或填充的空隙和/或缺损和/或靠近其的体内区域，以形成生物相容和/或半透过表面(例如，通过暴露可用表面到催化和/或活性化合物以在化学上改变可用表面；凝固(set)或加速可用表面处组合物的凝固；保护可用表面和任选地保护全部可植入的纤维增强复合材料免受不希望有的免疫响应的应答；在可用表面处和/或任选地在全部可植入的纤维增强复合材料内部诱导增加的免疫应答；建立只有某些所需的生物化合物可通过和/或进入，同时拒绝接纳某些其它不想要的生物化合物的半透过层；等等；或它们的一些组合)。
在另一实施方案中，根据本发明的方法可具有以下步骤，但应认识到下面的顺序可变化：
任选地研磨含钙盐的组分，尤其当需要较小粒径的该组分时；
掺入上述流动添加剂形成可流动的组合物，任选地具有去矿质骨，尤其对于使用常规粘弹性液体成形或液体凝固方式(例如通过流过孔如注射孔或通过自由流动如灌注、用手成形等或它们的组合)处理的组合物；
任选地掺入去矿质骨(例如用手、使用旋转混合器或使用气动混合器)形成含钙盐/去矿质骨的组分；
任选地掺入大量上述不连续的纤维(例如用手、使用旋转混合器或使用气动混合器)；
任选地处理空隙和/或缺损(例如在骨中)，和/或靠近其的体内区域，用于接受根据本发明的组合物；
任选地在空隙和/或缺损附近、周围和/或内部定位和/或锚定连续增强纤维，尤其对于使用常规粘弹性液体成形或液体凝固方式(例如通过流过孔如注射孔或通过自由流动如灌注、用手成形等或它们的组合)处理的组合物；
引入可流动的组分到空隙和/或缺损的内部、上面和/或附近，以便至少部分地涂敷和/或填充空隙和/或缺损，从而形成可植入的复合材料；和
任选地处理包含可植入的复合材料的至少部分涂敷和/或填充的空隙和/或缺损和/或靠近其的体内区域，以形成生物相容和/或半透过表面(例如，通过暴露可用表面到催化和/或活性化合物以在化学上改变可用表面；凝固或加速可用表面处组合物的凝固；保护可用表面和任选地保护全部可植入的复合材料免受不希望有的免疫应答的影响；在可用表面处和/或任选地在全部可植入的复合材料内部诱导增加的免疫应答；建立只有某些所需的生物化合物可通过和/或进入，同时拒绝接纳某些其它不想要的生物化合物的半透过层；等等；或它们的一些组合)。
本发明的另一方面涉及通过提供根据本发明的可植入组合物来处理骨缺损或填充骨空隙的方法，其中可植入组合物可有利地为至少部分可生物降解、至少部分可再吸收、和/或至少部分生物相容。这种方法可具有以下步骤，但应认识到下面的顺序可变化：
任选地研磨含钙盐的组分，尤其当需要较小粒径的该组分时；
任选地掺入上述流动添加剂，任选地具有去矿质骨，尤其对于使用常规粘弹性液体成形或液体凝固方式(例如通过流过孔如注射孔或通过自由流动如灌注、用手成形等或它们的组合)处理的组合物；
任选地掺入去矿质骨(例如用手、使用旋转混合器或使用气动混合器)形成含钙盐/去矿质骨的组分；
掺入大量不连续的纤维(例如用手、使用旋转混合器或使用气动混合器)形成纤维增强的含钙盐的组分；
任选地预处理空隙和/或缺损(例如在骨中)，和/或靠近其的体内区域，用于接受根据本发明的组合物；
任选地在空隙和/或缺损附近、周围和/或内部定位和/或锚连续增强纤维，尤其对于使用常规粘弹性液体成形或液体凝固方式(例如通过流过孔如注射孔或通过自由流动如灌注、用手成形等或它们的组合)处理的组合物；
引入纤维增强的含钙盐的组分到空隙和/或缺损的内部、上面和/或附近，以便至少部分地涂敷和/或填充空隙和/或缺损，从而形成可植入的纤维增强的复合材料；和
任选地后处理包含可植入的纤维增强复合材料的至少部分涂敷和/或填充的空隙和/或缺损和/或靠近其的体内区域，以形成生物相容和/或半透过表面(例如，通过暴露可用表面到催化和/或活性化合物以在化学上改变可用表面；凝固或加速可用表面处组合物的凝固；保护可用表面和任选地保护全部可植入的纤维增强复合材料免受不希望有的免疫应答的影响；在可用表面处和/或任选地在全部可植入的纤维增强复合材料内部诱导增加的免疫应答；建立只有某些所需的生物化合物可通过和/或进入，同时拒绝接纳某些其它不想要的生物化合物的半透过层；等等；或它们的一些组合)。
在另一实施方案中，根据本发明的处理骨缺损或填充骨空隙的方法可具有以下步骤，但应认识到下面的顺序可变化：
任选地研磨含钙盐的组分，尤其当需要较小粒径的该组分时；
掺入上述流动添加剂形成可流动的含磷酸钙的组合物，尤其对于使用常规粘弹性液体成形或液体凝固方式(例如通过流过孔如注射孔或通过自由流动如灌注、用手成形等或它们的组合)处理的组合物；
任选地掺入去矿质骨(例如用手、使用旋转混合器或使用气动混合器)形成含钙盐/去矿质骨的组分；
任选地掺入大量上述不连续的纤维(例如用手、使用旋转混合器或使用气动混合器)；
任选地预处理空隙和/或缺损(例如在骨中)，和/或靠近其的体内区域，用于接受根据本发明的组合物；
任选地在空隙和/或缺损附近、周围和/或内部定位和/或锚定连续增强纤维，尤其对于使用常规粘弹性液体成形或液体凝固方式(例如通过流过孔如注射孔或通过自由流动如灌注、用手成形等或它们的组合)处理的组合物；
引入可流动的含钙盐的组分到空隙和/或缺损的内部、上面和/或附近，以便至少部分地涂敷和/或填充空隙和/或缺损，从而形成可植入的复合材料；和
任选地后处理包含可植入的复合材料的至少部分涂敷和/或填充的空隙和/或缺损和/或靠近其的体内区域，以形成生物相容和/或半透过表面(例如，通过暴露可用表面到催化和/或活性化合物以在化学上改变可用表面；凝固或加速可用表面处组合物的凝固；保护可用表面和任选地保护全部可植入的复合材料免受不希望有的免疫应答的影响；在可用表面处和/或任选地在全部可植入的复合材料内部诱导增加的免疫应答；建立只有某些所需的生物化合物可通过和/或进入，同时拒绝接纳某些其它不想要的生物化合物的半透过层；等等；或它们的一些组合)。
本发明的另一方面涉及用于贮存、制备、混合和/或给药根据本发明的组合物的试剂盒或包装系统。有利地，试剂盒或包装系统可在至少两个独立的隔室内包含复合材料组分。在这种实施方案中，根据本发明的含钙盐的组分的固体部分(例如骨粘固粉)可存在于一个隔室中，其还任选地包含纤维组分以形成固体或“干”组分隔室，而根据本发明的含钙盐的组分的液体部分(例如凝固溶液)可存在于另一个隔室中，其还任选地包含流动添加剂组分以形成液体或“湿”组分隔室。两隔室试剂盒的一个非限制性例子描述在美国专利6,149,655中，本文特意引入其全部内容作为参考。
本发明的组合物可任选地包括一种或多种洗涤剂或表面活性剂以提高骨粘固粉的混合性能和稠度(consistency)。当使用时，以组合物的液体和干组分的总重量计，洗涤剂或表面活性剂的存在量为约0.01wt％至约2.5wt％。
有用的表面活性剂和清洁剂的非限制性例子包括阴离子表面活性剂，如例如多库酯钠、十二烷基硫酸钠和月桂基硫酸钠；非离子型表面活性剂，如例如硬脂酸、溴化十六烷基三甲铵、单油酸甘油酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(4)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇甘油单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧化乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯、聚氧化乙烯(5)失水山梨醇单油酸酯、聚氧化乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯、聚氧化乙烯(20)失水山梨醇单异硬脂酸酯、聚乙烯醇、失水山梨醇二异硬脂酸酯、失水山梨醇二油酸酯、失水山梨醇单异硬脂酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇倍半异硬脂酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇倍半硬脂酸酯、失水山梨醇三异硬脂酸酯失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、单油酸甘油酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯(isopropyl palpitate)、羊毛脂、羊毛脂醇、含水的羊毛脂(hydrous lanolin)、卵磷脂、甘油三酯、单乙醇胺、油酸、聚乙二醇、聚乙二醇单鲸蜡醚、聚乙二醇单硬脂醚、聚乙二醇单月桂醚、聚乙二醇单油醚、聚乙氧基化蓖麻油、聚丙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、三乙醇胺、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物如PLURONIC
表面活性剂(可以从BASF，Mount Olive New Jersey获得)；和阳离子表面活性剂，如例如氯化烷基二甲基(苯甲基)铵和氯化苄乙氧铵；和它们的组合。
混合后，本发明的骨粘固粉被施加到骨空隙和/或骨缺损处，并使其在足以形成硬化骨粘固粉的温度下静置一端时间。骨粘固粉硬化需要的时间随例如骨粘固粉的组成如水含量、pH、添加剂的存在、纤维的量和类型和温度而变化。典型地，骨粘固粉足以硬化的时间为约5分钟至约60分钟，优选约5分钟至约20分钟。骨粘固粉足以硬化的温度一般为约0℃至约45℃，更优选约20℃至约40℃，最优选约正常生理学温度，即37℃。
如果需要，可通过加入促进剂加速(缩短)硬化时间。例如，可通过使用具有高浓度的添加水溶性盐如琥珀酸钠、乳酸钠、醋酸钠和氯化钠的液体组分加速骨粘固粉的硬化时间(参见Hirano等人的美国专利5,152,836)。例如，当液体组分包含添加盐加速骨粘固粉的硬化时间时，以液体组分的重量计，添加盐的存在量不超过约30wt％。
另外或者另一方面，根据本发明的试剂盒或系统可包括美国专利6,083,229和6,149,655中描述的那些试剂盒和/或系统的内容，本文特意引入它们的全部内容作为参考。
上述机械性能或上述分子量的百分率保留值(percent retention)在本文中被表达为基于预混合的未使用纤维的性质或基于应用时没有加入任何纤维的组合物(例如纯的可植入的含钙盐的组分或骨粘固粉)的性质的比例。
实施例
将通过参考下面的实施例说明本发明的优选实施方案和对比实施方案，包括它们用于说明但决不限制本发明的范围。
对比实施例1：现有技术骨粘固粉组合物
下面表1中列出了本文用于对比的具体骨粘固粉组合物。
对比实施例# Ca(H2PO4)2·H2O α-Ca3(PO4)2 CaCO3 BaSO4 Na2HPO4溶液
1A 3.3 84.4 12.4 - 0.075m，L/S＝0.48
1B 2.9 73.4 10.7 13 0.075m，L/S＝0.45
1C 3.3 84.4 12.4 - 0.075m，L/S＝0.52
对比实施例1A由在市场上以商品名NORLAN SRS从Norian Corp.ofChester，PA得到的骨粘固粉改造成。对比实施例1B为在市场上以商品名NORIAN XRTM从Norian Corp.of West Chester，PA得到的不透射线骨粘固粉。对比实施例1C为由在市场上以NORLAN CRS从Norian Corp.ofChester，PA得到的快凝固骨粘固粉通过改变Na2HPO4含量从约0.15m到约0.075m和通过改变L/S比从约0.56到约0.52改造成。
实施例1：根据本发明的包含可再吸收纤维的可植入组合物
下面表2中列出了具体的纤维增强的组合物。
表2
| 实施例# | 磷酸钙组合物 | 可再吸收纤维 |
| 1D | 对比实施例1A | 1％(3mm×16-20μm)L6纤维 |
| 1E | 对比实施例1A | 2％(3mm×16-20μm)L6纤维 |
| 1F | 对比实施例1A | 2％(6mm×16-20μm)L6纤维 |
| 1G | 对比实施例1A | 1％(8mm×16-20μm)L6纤维 |
| 1H | 对比实施例1A | 2％(8mm×16-20μm)L6纤维 |
| 1J | 对比实施例1A | 2％(8mm×16-20μm)L6狗骨纤维 |
| 1K | 对比实施例1A | 1％(3mm×16-20μm)LACTOMER纤维 |
| 1L | 对比实施例1A | 2％(3mm×16-20μm)LACTOMER纤维 |
| 1M | 对比实施例1A | 2％(3mm长)LACTOMER 9-1纤维 |
L6纤维为82％乙交酯和18％丙交酯(wt∶wt)的短共聚物纤维，并在市场上可从U.S.Surgical of New Haven，CT买到。L6狗骨纤维具有改变了的纤维末端，因此纤维为狗骨或哑铃形状。LACTOMER纤维为乙交酯-L-丙交酯共聚物纤维，并在市场上可从U.S.Surgical of New Haven，CT买到。LACTOMER 9-1纤维为短的复丝(即≥5-纤维)线轴。
通过混合对比实施例1A的骨粘固粉的固体组分与相应数量和种类的可再吸收纤维，用研钵和研杵研磨混合物，加入对比实施例1A的骨粘固粉的液体组分，将得到的料浆成形为标准形状(用于随后的试验)，并允许成形的料浆凝固(set for)至少24小时，形成上面实施例1D-1M的组合物。
实施例2：根据本发明的包含连续增强纤维的可植入组合物
下面表3列出了具体的连续纤维或纤维网增强的组合物。
表3
| 实施例# | 磷酸钙组合物 | 连续纤维或纤维网 |
| 2A | 对比实施例1A | LACTOMER线缆网 |
| 2B | 对比实施例1A | 棉干酪包布 |
LACTOMER线缆网包含缠绕和编织的乙交酯-L-丙交酯共聚物纤维，并在市场上可从U.S.Surgical of New Haven CT买到。
通过用研钵和研杵研磨对比实施例1A的骨粘固粉的固体组分，加入对比实施例1A的骨粘固粉的液体组分，将得到的料浆成形为标准形状(用于随后的试验)，环绕成形料浆的外部放置连续增强纤维或纤维网，施加轻微压力将连续增强纤维或纤维网嵌入其中，并允许该连续纤维增强的成形体凝固至少24小时，形成上面实施例2A-2B的组合物。
实施例3：根据本发明的包含流动添加剂的可植入组合物
下面的表4列出了具体的可流动/可注射组合物。
表4
| 实施例# | 磷酸钙组合物 | 流动添加剂<sup>1</sup> | Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>溶液 |
| 3A | 对比实施例1A | 0.3wt％透明质酸钠 | 0.15m，L/S＝0.48 |
| 3B | 对比实施例1B | 0.3wt％透明质酸钠 | 0.075m，L/S＝0.42 |
| 3C | 对比实施例1B | 0.6wt％透明质酸钠 | 0.075m，L/S＝0.42 |
| 3D | 对比实施例1B | 0.6wt％透明质酸钠 | 0.075m，L/S＝0.52 |
| 3E | 对比实施例1B | 1.4wt％透明质酸钠 | 0.075m，L/S＝0.42 |
1基于不包括Na2HPO4溶液的重量。
通过用研钵和研杵研磨对比实施例1A或1B的骨粘固粉的固体组分，加入透明质酸钠-磷酸钠溶液和对比实施例1A或1B的骨粘固粉的液体组分，将该可流动/可注射的组合物注射成标准形状(用于随后的试验)，并使该成形形式凝固至少24小时，形成上面实施例3A-3E的可流动/可注射组合物。
实施例4：根据本发明的包含可再吸收纤维和流动添加剂的可植入组合物
下面表5中列出了一种具体的可流动/可注射的纤维增强的组合物。
表5
| 实施例 | 磷酸钙组合物 | 流动添加剂<sup>1</sup> | 可再吸收纤维<sup>2</sup> |
| 4A | 对比实施例1A | 0.3wt％透明质酸钠 | 1％(3mm×16-20μm)LACTOMER纤维 |
1基于不包括Na2HPO4溶液的重量。
2LACTOMER纤维为乙交酯-L-丙交酯共聚物纤维，并在市场上可从U.S.Surgical of New Haven，CT买到。
通过混合对比实施例1A的骨粘固粉的固体组分与可再吸收纤维，用研钵和研杵研磨混合物，加入流动添加剂和对比实施例1A的骨粘固粉的液体组分，将该可流动/可注射的纤维增强的组合物注射成标准形状(用于随后的试验)，并使该成形浆液凝固至少24小时，形成上面实施例4A的可流动/可注射的纤维增强的组合物。
实施例5：根据本发明的包含可再吸收纤维和连续增强纤维的可植入组合物
下面的表6列出了一种具体的纤维增强和网增强的组合物。
表6
| 实施例 | 磷酸钙组合物 | 不可再吸收纤维<sup>1</sup> | 支撑架或纤维网 |
| 5A | 对比实施例1A | 1％(3mm×16-20μm)LACTOMER纤维 | LACTOMER线缆网 |
1LACTOMER纤维为乙交酯-L-丙交酯共聚物纤维，并在市场上可从U.S.Surgical of New Haven，CT买到。LACTOMER线缆网包含缠绕和编织的乙交酯-L-丙交酯共聚物纤维。
通过混合对比实施例1A的骨粘固粉的固体组分与相应数量和种类的可再吸收纤维，用研钵和研杵研磨混合物，加入对比实施例1A的骨粘固粉的液体组分，将得到的料浆成形为标准形状(用于随后的试验)，环绕成形料浆的外部放置连续增强纤维或纤维网，施加轻微压力将连续增强纤维或纤维网嵌入其中，并允许该连续纤维增强的形式凝固至少24小时，形成上面实施例5A的组合物。
实施例6：根据本发明的包含不可再吸收纤维的可植入组合物
下面的表7列出了一种具体的纤维增强和网增强的组合物。
表7
| 实施例 | 磷酸钙组合物 | 可再吸收纤维<sup>1</sup> |
| 6A | 对比实施例1A | 2％(6-10mm×20μm)玻璃纤维 |
1玻璃纤维为短的E-玻璃纤维，可在市场上从Owens-Corning of Ohio得到。
通过混合对比实施例1A的骨粘固粉的固体组分与不可再吸收纤维，用研钵和研杵研磨混合物，加入对比实施例1A的骨粘固粉的液体组分，将得到的料浆成形为标准形状(用于随后的试验)，并使该成形浆液凝固至少24小时，形成上面实施例6A的组合物
实施例7：根据本发明的可植入组合物的弯曲强度的比较
比较了实施例1D-1J、2A-2B、5A和6A的组合物的弯曲强度和对比实施例1A(作为对照)的弯曲强度，结果显示在下面的表8中。
表8
| 实施例# | 增强组分 | 弯曲强度(ASTMC-1161) |
| 1A | 无 | ～5MPa |
| 1D | 1％(3mm×16-20μm)L6纤维 | 5.9MPa |
| 1E | 2％(3mm×16-20μm)L6纤维 | 10MPa |
| 1F | 2％(6mm×16-20μm)L6纤维 | 12.4MPa |
| 1G | 1％(8mm×16-20μm)L6纤维 | 6.9MPa |
| 1H | 2％(8mm×16-20μm)L6纤维 | 9.4MPa |
| 1J | 2％(8mm×16-20μm)L6狗骨纤维 | 8.8MPa |
| 2A | LACTOMER线缆网 | 14.4MPa |
| 2B | 棉干酪包布(cotton cheesecloth) | 8.4MPa |
| 5A | 1％(3mm×16-20μm)LACTOMER纤维和LACTOMER线缆网 | 15.8MPa |
| 6A | 2％(6-10mm×20μm)玻璃纤维 | 8.9MPa |
实施例1D-1J、2A-2B、5A和6A的组合物由于它们的增强剂而都显示出提高的弯曲强度值，对于可再吸收纤维和可再吸收网“支撑架”的组合，显示出比对比实施例1A的基础骨粘固粉的最大提高(增加约216％)。
实施例8：根据本发明的可植入组合物的螺栓拉出强度的比较
比较了实施例1K、2A和5A的组合物的螺栓拉出强度和对比实施例1A(作为对照)的螺栓拉出强度，结果显示在下面的表9中。
表9
| 实施例# | 增强组分<sup>1，2</sup> | 螺栓拉出强度 |
| 1A | 无 | ～9.9磅力 |
| 1K | 1％(3mm×16-20μm)LACTOMER纤维 | 27.1磅力 |
| 2A | LACTOMER线缆网 | 33.6磅力 |
| 5A | 1％(3mm×16-20μm)LACTOMER纤维和LACTOMER线缆网 | 61磅力 |
1基于不包括Na2HPO4溶液的重量。
2LACTOMER纤维为乙交酯-L-丙交酯共聚物纤维，并在市场上可从U.S.Surgical of New Haven，CT买到。
实施例1K、2A和5A的组合物由于它们的增强剂而都显示出螺栓拉出强度值的显著增加，对于可再吸收纤维和可再吸收网“支撑架”的组合，具有比对比实施例1A的基础骨粘固粉的最大提高(增加约516％)。
实施例9：根据本发明的可植入组合物的弯曲韧度的比较
比较了实施例5A的组合物的弯曲韧度与对比实施例1A(作为对照)的弯曲韧度，弯曲韧度由按照ASTM C-1161完成的载荷对伸长弯曲强度曲线下的面积收集(glean)得到。结果显示在下面的表10中。
表10
| 实施例# | 增强组分<sup>1，2</sup> | 弯曲韧度(曲线面积/实施例1A曲线面积) |
| 1A | 无 | 1.0 |
| 5A | 1％(3mm×16-20μm)LACTOMER纤维和LACTOMER线缆网 | ～88 |
1基于不包括Na2HPO4溶液的重量。
2LACTOMER纤维为乙交酯-L-丙交酯共聚物纤维，并在市场上可从U.S.Surgical of New Haven，CT买到。
实施例5A的组合物由于它们的增强剂而显示出弯曲韧度值的显著增加，对于可再吸收纤维和可再吸收连续增强纤维网的组合，具有比对比实施例1A的基础骨粘固粉的约88倍增加。
实施例10：根据本发明的可植入组合物的压缩强度的比较
比较了实施例1K、3A和4A的组合物的压缩强度和对比实施例1A(作为对照)的压缩强度。结果显示在下面的表11中。
表11
| 实施例# | 非骨粘固粉组分<sup>1，2</sup> | 压缩强度 |
| 1A | 无(L/S＝0.48) | 53.4MPa |
| 1K | 1％(3mm×16-20μm)LACTOMER纤维(L/S＝0.48) | 51MPa |
| 3A | 0.3wt％透明质酸钠(L/S＝0.48) | 46.1MPa |
| 4A | 1％(3mm×16-20μm)LACTOMER纤维和0.3wt％透明质酸钠(L/S＝0.48) | 48.1MPa |
1基于不包括Na2HPO4溶液的重量。
2LACTOMER纤维为乙交酯-L-丙交酯共聚物纤维，并在市场上可从U.S.Surgical of New Haven，CT买到。
实施例1K、3A和4A的组合物由于它们较低数量的添加组分而全部显示出较低的压缩强度减弱。仅仅0.3wt％的单独流动剂的存在降低复合材料的压缩强度显著的量(与对比实施例1A相比降低约14％)，1wt％载量的单独可再吸收纤维的存在降低复合材料的压缩强度小得多的量(与对比实施例1A相比只降低约4.5％)，但纤维-流动添加剂组合似乎提供了中等的压缩强度损失(与对比实施例1A相比只有约9.9％损失)，尽管有1.3wt％的较高总组分载量。因此说明了实施例4A中的纤维和流动添加剂的协同作用。
实施例11：包含去矿质骨和含钙骨粘固粉的组合物的制备
向包含55重量份的0.075m Na2HPO4的陶瓷研钵中加入透明质酸(0.30重量份)。向得到的水溶液中加入7重量份去矿质骨粉末(MusculoskeletalTransplant Foundation，Edison，NJ)，得到的混合物在25℃下静置3分钟，并加入93重量份的NORIAN SRS(可从Norian Corp.，Paoli，PA得到的商业钙骨粘固粉)。用研杵在25℃下研磨得到的混合物2分钟，得到去矿质骨/钙钙骨粘固粉复合材料(composite)。
实施例12：包含去矿质骨和含钙骨粘固粉的纤维增强的组合物的制备
可使用下面的方法制备包含去矿质骨和钙盐的纤维增强的组合物。
用研钵和研杵将NORIAN SRS(93重量份)和1％(3mm×16-20μm)LACTOMER纤维(可从U.S.Surgical，New Haven，CT得到的乙交酯-L-丙交酯共聚物纤维)研磨到一起，形成钙盐/纤维糊料，干燥混合物形成钙盐/纤维混合物。在另一个研钵中，向含有55重量份的0.075mNa2HPO4的陶瓷研钵中加入透明质酸(0.30重量份)。向得到的水溶液中加入7重量份去矿质骨粉末(Musculoskeletal Transplant Foundation，Edison，NJ)，得到的混合物在25℃下静置3分钟，并加入钙盐/纤维混合物。用研杵在25℃下研磨得到的混合物2分钟，得到纤维增强的去矿质骨/钙钙骨粘固粉复合材料。
实施例13：纤维增强的含钙骨粘固粉的制备
用研钵和研杵将NORIAN SRS(97重量份)和3重量份LACTOMER纤维(可从U.S.Surgical，New Haven，CT得到的乙交酯-L-丙交酯，82∶18(wt∶wt)共聚物纤维)(1mm×16μm)研磨到一起，形成钙盐/纤维糊料，干燥混合物形成钙盐/纤维混合物。分开地，向包含Na2HPO4·7H2O(0.58重量份)和NaH2PO4·H2O(0.20重量份)的水(48.9重量份)溶液的陶瓷研钵加入透明质酸钠(0.25重量份)。使得到的混合物在25℃下静置3分钟，并加入钙盐/纤维混合物。用研杵在25℃下研磨得到的混合物2分钟，得到纤维增强的钙骨粘固粉复合材料，其液固比为0.5，粘度为50cPs。实施例13的骨粘固粉的机械试验的结果显示在下面的表12中
表12
| 试验 | 结果 |
| 弯曲强度 | 8MPa |
| 弯曲模量 | 5-7GPa |
| 断裂弯曲功 | 900-1200J/m<sup>2</sup> |
| 压缩强度 | 35-40MPa |
| 压缩模量 | 2-3GPa |
尽管参考一些优选实施方案描述了本发明，但在不脱离本发明的范围尤其是附加权利要求限定的范围的情况下，本领域的那些技术人员显然可作出改变和变化。
Claims (45)
1.一种可植入组合物，包括：
(a)含钙盐的组分，其中含钙盐的组分为无定形磷酸钙、结晶磷酸钙、CaHPO4、CaHPO4·H2O、α-Ca3(PO4)2、α-bar-Ca3(PO4)2、β-Ca3(PO4)2、γ-Ca3(PO4)2、Ca5(PO4)3OH、Ca10(PO4)6(OH)2、Ca4O(PO4)2、CaP4O11、α-Ca2P2O7、β-Ca2P2O7，γ-Ca2P2O7、Ca(H2PO4)2·nH2O、其中n为0至5的实数，Ca8H2(PO4)6·5H2O.或焦磷酸钙；Ca(SO4)2、α-Ca(SO4)2·1/2H2O，或β-Ca(SO4)2·1/2H2O；或它们的任意组合；
(b)流动添加剂；和
(c)1wt％至5wt％的不连续纤维，其为可再吸收均聚物或共聚物，长径比为50∶1至1000∶1，并具有0.5mm至1.5mm的纤维长度。
2.权利要求1的组合物，其中纤维的长径比为50∶1至500∶1。
3.权利要求1的组合物，其中纤维的长径比为50∶1至250∶1。
4.权利要求1的组合物，其中纤维的直径或宽度不超过500微米。
5.权利要求4的组合物，其中纤维的直径或宽度不超过50微米。
6.权利要求5的组合物，其中纤维的直径或宽度为10微米至25微米。
7.权利要求6的组合物，其中纤维的直径或宽度为15微米至20微米。
8.权利要求1的组合物，其中可再吸收纤维包括聚(L-丙交酯)聚合物、聚(D，L-丙交酯)聚合物、聚乙交酯聚合物、聚己内酯聚合物、聚(四甲基羟基乙酸)聚合物、聚对二氧杂环己酮聚合物、聚羟基丁酸酯聚合物、聚羟基戊酸酯聚合物、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物、聚(乙交酯-共-碳酸亚丙酯)共聚物、聚(乙交酯-共-己内酯)共聚物、聚(乙交酯-共-对二氧杂环己酮-共-碳酸亚丙酯)共聚物、聚(四甲基羟基乙酸-共-对二氧杂环己酮-共-碳酸亚丙酯)共聚物、聚(乙交酯-共-己内酯-共-L-丙交酯-共-碳酸亚丙酯)共聚物、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)共聚物、液晶聚合物、它们的组合或它们的共聚物。
9.权利要求8的组合物，其中可再吸收纤维包括聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。
10.权利要求9的组合物，其中聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物包括至少15wt％的乙交酯重复单元和至少15wt％的L-乳酸重复单元。
11.权利要求1的组合物，其中可再吸收纤维的存在量为组合物重量的1％至3％
12.权利要求11的组合物，其中可再吸收纤维的存在量为组合物重量的1％至2.5％。
13.权利要求12的组合物，其中可再吸收纤维的存在量为组合物重量的2％。
14.权利要求1的组合物，还包括碳酸钙，其中含钙盐的组分基本上由作为固体组分的磷酸一钙一水合物、α-磷酸三钙和碳酸钙的组合与作为液体组分的0.01至0.2mol/kg的磷酸钠盐溶液组成。
15.权利要求14的组合物，其中磷酸钠盐的存在量为0.15mol/kg溶液，并且其中液体组分与固体组分的比为0.48至0.65。
16.权利要求14的组合物，其中磷酸钠盐的存在量为0.075mol/kg溶液，并且其中液体组分与固体组分的比为0.41至0.55。
17.权利要求16的组合物，其中液体组分与固体组分的比为0.47至0.53。
18.权利要求17的组合物，其中液体组分与固体组分的比为0.50。
19.权利要求14的组合物，还包括流动添加剂，流动添加剂包括透明质酸、透明质酸盐、钠磷酸盐或它们的组合。
20.权利要求19的组合物，其中流动添加剂包括透明质酸钠。
21.权利要求19的组合物，其中流动添加剂基本由透明质酸钠组成。
22.权利要求19的组合物，其中组合物具有1cPs至500cPs的粘度。
23.权利要求19的组合物，其中流动添加剂的存在量为组合物固体组分重量的0.1％至1％。
24.权利要求23的组合物，其中流动添加剂的存在量为组合物固体组分重量的0.05％至0.5％。
25.权利要求1的组合物，还包括去矿质骨。
26.权利要求1的组合物，还包括抗微生物剂。
27.权利要求1的组合物，还包括连续增强纤维。
28.权利要求1的组合物，还包括连续增强纤维网。
29.权利要求19的组合物，其显示出比单独含钙盐的组分和流动添加剂组分的增加：弯曲强度50％至900％，螺栓拉出强度75％至800％，弯曲韧度至少35倍，或它们的一些组合
30.权利要求19的组合物.其显示出比单独含钙盐的组分和流动添加剂组分的200％至700％的弯曲强度增加。
31.权利要求19的组合物，其显示出比单独含钙盐的组分和流动添加剂组分的150％至600％的螺栓拉出强度增加。
32.权利要求19的组合物，其显示出比单独含钙盐的组分和流动添加剂组分的至少50倍的弯曲韧度增加
33.权利要求32的组合物，其显示出比单独含钙盐的组分和流动添加剂组分的200％至700％的弯曲强度增加。
34.权利要求33的组合物，其显示出比单独含钙盐的组分和流动添加剂组分的150％至600％的螺栓拉出强度增加。
35.权利要求34的组合物，其显示出比单独含钙盐的组分和流动添加剂组分的150％至600％的螺栓拉出强度增加。
36.权利要求1的组合物，其中没有连续纤维增强的含钙盐的组分和不连续纤维的压缩强度为15至80MPa。
37.权利要求1的组合物，其中没有连续纤维增强的含钙盐的组分和不连续纤维的弯曲强度为6至12MPa。
38.权利要求1的组合物，其中没有连续纤维增强的含钙盐的组分和不连续纤维的折断弯曲功为400至2400J/m2。
39.一种可植入组合物，包括以下形式的固体和液体组分：
基本由包括磷酸一钙一水合物、α-磷酸三钙、碳酸钙的骨粘固粉组成的含钙盐的组分；和0.01至0.2mol/kg的磷酸盐钠；和
流动添加剂，其中流动添加剂的存在量足以使可植入组合物在不超过40磅的最大注射压力下流过12号至18号的注射器针头，并且其中流动添加剂为透明质酸、透明质酸盐、钠磷酸盐或它们的组合，
其中可植入组合物中液体组分和固体组分的比为0.41至0.55，
该组合物中还包括纤维长度不超过1.5mm和长径比为50∶1至1000∶1的不连续的可再吸收均聚物或共聚物纤维。
40.权利要求39的组合物，还包括去矿质骨。
41.权利要求39的组合物，还包括抗微生物剂。
42.权利要求39的组合物，其中该组合物其显示出比单独含钙盐的组分和流动添加剂组分的增加：弯曲强度50％至900％，螺栓拉出强度75％至800％，弯曲韧度至少35倍，或它们的一些组合。
43.一种制备可植入组合物的方法，该可植入组合物为至少部分可生物降解的、至少部分可再吸收的、至少部分生物相容的或它们的组合，该方法包括以下步骤：
(a)混合流动添加剂和含钙盐的组分形成可流动的含钙盐的组合物，该组合物在不超过40磅的最大注射压力通过12号或更大的注射器针头被注入；和
(b)混合不连续纤维和可流动的含磷酸钙的组合物形成纤维增强的含钙盐的组分，其中不连续纤维为长径比为50∶1至1000∶1和纤维长度不超过1.5mm的可再吸收均聚物或共聚物。
44.权利要求43的方法，其中含钙盐的组合物还包括去矿质骨。
45.权利要求43的方法，其中含钙盐的组分其显示出比单独含钙盐的组分和流动添加剂组分的增加：弯曲强度50％至900％，螺栓拉出强度75％至800％，弯曲韧度至少35倍，或它们的一些组合。
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