CN100413547C - 一种泪管栓塞及其制备方法与应用 - Google Patents

一种泪管栓塞及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种泪管栓塞及其制备方法与应用。本发明的泪管栓塞，制成它的原料是60-100重量份胶原蛋白和下述两种成分中的任意一种或两种：1-20重量份壳聚糖和1-20重量份聚乙烯醇。本发明的泪管栓塞可在泪道作用时间达10-50天，吸水力达10mg/mg左右，体积膨胀率超过10mm3/mm3，在泪道植入前十分坚硬，便于临床操作；植入后10分钟内逐渐吸水，在径向上膨胀成柔软的圆柱体，起到机械堵塞作用。

Description

一种泪管栓塞及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种泪管栓塞及其制备方法与应用。
背景技术
许多眼科疾病与眼睛表面分泌的眼泪的量有关。这些眼科疾病包括干眼、角膜溃疡、结膜炎、睑炎和许多其他眼睛外部疾病。干眼症是临床上最常见的因泪液缺乏引起的眼科疾病，轻者表现为眼部干燥、眼红、烧灼感、异物感或眼酸感，重者出现角膜弥漫性上皮点状或片状染色，长期下去将造成眼睛疼痛并失明。眼前表面泪液和泪膜的正常与否取决于泪液的分泌、泪液蒸发、泪液排出以及泪液成分和层次完整的综合平衡。
干眼症的治疗方法，轻者主要靠人工泪液(即眼药水)或热敷等；重者需要泪点或泪管栓塞术。最初封闭泪点的方法是使用热性泪点烧灼，该方法简单而有效，但是会引起疤痕，而且有疼痛，同时不可逆转。后来人们使用激光封闭泪点，但是据长期随访观察，20％术后泪点重新开启，激光法较热性烧灼法的优点是不会出现泪点疤痕。用于阻塞泪管的栓塞分为可吸收型和不可吸收型。对于干眼症患者，通常先使用前者。当症状改善或消失及患者无异样感时，可进一步使用永久型的后者。前者呈棒状，一周内降解吸收；后者呈顶盖式或喇叭式，不可降解吸收，因磨损3个月后也需更换。经临床试用得知，因国人睑裂较小、上下眼睑较紧、或眼睑较朝眼球，使用美国Medennium或CIBA Vision公司的顶盖式或喇叭式泪管栓就有可能使其顶盖与球结膜摩擦，引起异物感，不适合国人的眼睛结构特点，而且价格昂贵。
发明内容
本发明的目的是提供一种泪管栓塞及其制备方法与应用。
本发明所提供的泪管栓塞，制成它的原料是60-100重量份胶原蛋白和下述两种成分中的任意一种或两种：1-20重量份壳聚糖和1-20重量份聚乙烯醇。
制成所述泪管栓塞的原料可为1-20重量份壳聚糖和99-80重量份胶原蛋白。
制成所述泪管栓塞的原料也可为1-20重量份聚乙烯醇和99-80重量份胶原蛋白。
制成所述泪管栓塞的原料还可为1-20重量份壳聚糖、1-20重量份聚乙烯醇和60-98重量份胶原蛋白。
所述的壳聚糖的脱乙酰度为70-90％，粘均分子量为(1.0-4.0)×105。
所述的聚乙烯醇的聚合度为1500-2000。
所述的胶原蛋白来源广泛，可从商业途径获得，也可按照专利号为01142070.7的专利中公开的方法获得。上述胶原蛋白主要由I型胶原组成，存在胶原特有的三维螺旋结构。
本发明所提供的泪管栓塞的制备方法，包括以下步骤：
1)将壳聚糖溶于质量百分浓度为0.001-1％的酸溶液中制成质量百分浓度为1-4％的壳聚糖溶液；和/或将聚乙烯醇溶于水中配成质量百分浓度为1-4％的聚乙烯醇溶液；将胶原蛋白溶于质量百分浓度为0.001-1％的酸溶液中配成质量百分浓度为1-4％的胶原蛋白溶液；
2)将步骤1)配置的两种或三种溶液按壳聚糖和/或聚乙烯醇与胶原蛋白的重量份数比为上述比例混匀，制成棒状体；棒状体于常温下在碱性蒸汽环境中暴露20-100分钟，然后常温下在醛类物质蒸汽环境中固定20-40分钟得到泪管栓塞。
所述方法中，所述步骤2)中醛类物质为甲醛和/或乙二醛和/或戊二醛。上述醛类物质可以任意的体积比混合。
所述方法中，所述步骤2)中碱性蒸汽环境可为苛性钠(氢氧化钠)和/或苛性钾(氢氧化钾)和/或碳酸钠和/或碳酸氢钠的溶液形成的蒸汽。所述苛性钠(氢氧化钠)和/或苛性钾(氢氧化钾)和/或碳酸钠和/或碳酸氢钠的溶液的pH值为9-13。上述碱性物质可以任意的体积比混合。
所述方法中，所述步骤1)中酸溶液为甲酸、乙酸、丙酸或盐酸溶液。
所述壳聚糖的脱乙酰度为70-90％，粘均分子量为(1.0-4.0)×105。
所述的聚乙烯醇的聚合度为1500-2000。
所述方法还包括将步骤2)得到的泪管栓塞用60Co辐射灭菌。
所述泪管栓塞长度为2mm、直径为0.3-0.8mm。
本发明的泪管栓塞以壳聚糖和/或聚乙烯醇与胶原蛋白为基材，经结构交联改性，泪管栓塞可在泪道作用时间达10-50天，优于市场上现有的可吸收的暂时型产品(1周内吸收)，避免了使用不可吸收的永久型产品对国人眼睑造成的不适感。本发明的泪管栓塞，吸水力达10mg/mg左右，体积膨胀率超过10mm3/mm3。本发明制得的泪管栓塞，泪道植入前十分坚硬，便于临床操作；植入后10分钟内逐渐吸水，在径向上膨胀成柔软的圆柱体，起到机械堵塞作用。
本发明的制备泪管栓塞的方法，栓塞加工过程中使用碱蒸汽中和处理和醛类物质蒸汽处理，改善了泪管栓塞的生物相容性，使产品酸碱度接近中性的人体环境。交联剂蒸汽处理避免了交联剂溶液中的杂质引入到产品中。
具体实施方式
下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。
下述方法中所述的百分含量，如无特别说明，均为质量百分含量。
实施例1、胶原基泪管栓塞的制备
将脱乙酰度80％、粘均分子量2×105的壳聚糖溶于0.01％的盐酸溶液中，制成壳聚糖浓度为2％的溶液。将胶原蛋白(按照专利号为01142070.7的专利的实施例1中步骤1-8的方法制备)溶于0.01％的盐酸溶液中，得到胶原蛋白浓度为2％的溶液。将上述的壳聚糖溶液和胶原溶液，按壳聚糖和胶原蛋白质量比为1∶9比例混合均匀。挤出或注射成棒状体，引入至0.2mol/L碳酸钠溶液形成的碱蒸汽的密闭容器中暴露30分钟，再在甲醛气体中暴露25分钟。得到的胶原基泪管栓塞经纸塑密闭包装，60Co辐射灭菌即成最终产品胶原基泪管栓塞I。
在洁净化学惰性的密闭容器中，加入50根上述的栓塞I和10ml蒸馏水，在37℃浸提72h±2h；浸提液按GB/T 14233.1-1998中5.4方法测得胶原基泪管栓塞I的pH值为7.1。
将精密称重的10根胶原基泪管栓塞I试样(质量为W1)，放入盛有蒸馏水的烧杯中，使水分充分浸入试样，轻轻用玻璃棒挤出试样中的气泡。用眼科镊子轻轻从水中夹出试样，精密称重(质量为W2)。按下式：w＝(W2-W1)/W1测得胶原基泪管栓塞I的吸水力为10.5mg/mg。
取10根胶原基泪管栓塞I试样，用精密卡尺按圆柱体计算出体积(V1)。然后放入盛有蒸馏水的烧杯中，使水分充分浸入试样，轻轻用玻璃棒挤出试样中的气泡。用眼科镊子轻轻从水中夹出试样，在测厚仪上测定浸水试样的直径和长度，由此计算出浸水试样的体积(V2)。按下式：v＝(V2-V1)/V1，测得胶原基泪管栓塞I体积膨胀率为13mm3/mm3。
实施例2、胶原基泪管栓塞的制备
将脱乙酰度80％、粘均分子量2×105的壳聚糖溶于1％的盐酸溶液中，制成壳聚糖浓度为4％的溶液。将胶原蛋白(购自广州合川生物科技有限公司)溶于1％的盐酸溶液中，得到胶原蛋白浓度为4％的溶液。将上述的壳聚糖溶液和胶原溶液，按壳聚糖和胶原蛋白质量比为1∶4比例混合均匀。挤出或注射成棒状体，引入至0.2mol/L碳酸钠溶液形成的碱蒸汽的密闭容器中暴露30分钟，再在甲醛和乙二醛的混合气体(甲醛和乙二醛体积比为1∶1)中暴露25分钟。得到的胶原基泪管栓塞经纸塑密闭包装，60Co辐射灭菌即成最终产品胶原基泪管栓塞II。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞II的pH值为7.2。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞II的吸水力为9.5mg/mg。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞II的体积膨胀率为12mm3/mm3。
实施例3、胶原基泪管栓塞的制备
将脱乙酰度80％、粘均分子量2×105的壳聚糖溶于0.001％的盐酸溶液中，制成壳聚糖浓度为1％的溶液。将胶原蛋白(购自加拿大生物工程开发公司)溶于0.001％的盐酸溶液中，得到胶原蛋白浓度为1％的溶液。将上述的壳聚糖溶液和胶原溶液，按壳聚糖和胶原蛋白质量比为1∶99比例混合均匀。挤出或注射成棒状体，引入至0.2mol/L碳酸钠溶液形成的碱蒸汽的密闭容器中暴露30分钟，再在甲醛气体中暴露25分钟。得到的胶原基泪管栓塞经纸塑密闭包装，60Co辐射灭菌即成最终产品胶原基泪管栓塞III。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞III的pH值为6.8。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞III的吸水力为10.8mg/mg。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞III的体积膨胀率为15mm3/mm3。
实施例4、胶原基泪管栓塞的制备
将聚合度为1800的聚乙烯醇溶于水中，制成聚乙烯醇浓度为2％的溶液。将胶原蛋白溶于0.01％的丙酸中，得到胶原蛋白(按照专利号为01142070.7的专利的实施例1中步骤1-8的方法制备)浓度为2％的溶液。将上述的聚乙烯醇和胶原蛋白溶液，按聚乙烯醇和胶原蛋白的质量比为1∶9比例混合均匀。挤出或注射成棒状体，引入至0.02mol/L苛性钾(氢氧化钾)溶液形成的碱蒸汽的密闭容器中暴露40分钟，再在乙二醛气体中暴露30分钟。得到的胶原基泪管栓塞经纸塑密闭包装，60Co辐射灭菌即成最终产品胶原基泪管栓塞IV。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞IV的pH值为6.9。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞IV的吸水力为10.5mg/mg。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞IV的体积膨胀率为14mm3/mm3。
实施例5、胶原基泪管栓塞的制备
将聚合度为1800的聚乙烯醇溶于水中，制成聚乙烯醇浓度为3％的溶液。将胶原蛋白溶于0.001％的丙酸中，得到胶原蛋白(购自哈尔滨工业大学益康科技有限公司)浓度为2％的溶液。将上述的聚乙烯醇和胶原蛋白溶液，按聚乙烯醇和胶原蛋白的质量比为1∶4比例混合均匀。挤出或注射成棒状体，引入至0.002mol/L苛性钾(氢氧化钾)溶液形成的碱蒸汽的密闭容器中暴露40分钟，再在乙二醛气体中暴露30分钟。得到的胶原基泪管栓塞经纸塑密闭包装，60Co辐射灭菌即成最终产品胶原基泪管栓塞V。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞V的pH值为7.0。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞V的吸水力为10.4mg/mg。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞V的体积膨胀率为11mm3/mm3。
实施例6、胶原基泪管栓塞的制备
将聚合度为1800的聚乙烯醇溶于水中，制成聚乙烯醇浓度为2％的溶液。将胶原蛋白溶于0.01％的丙酸中，得到胶原蛋白(购自上海梦洁生物化工有限公司)浓度为2％的溶液。将上述的聚乙烯醇和胶原蛋白溶液，按聚乙烯醇和胶原蛋白的质量比为1∶99比例混合均匀。挤出或注射成棒状体，引入至苛性钾(0.02mol/L)和氢氧化钠(0.02mol/L)混合溶液形成的碱蒸汽的密闭容器中暴露40分钟，再在乙二醛气体中暴露30分钟。得到的胶原基泪管栓塞经纸塑密闭包装，60Co辐射灭菌即成最终产品胶原基泪管栓塞VI。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞VI的pH值为6.8。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞VI的吸水力为10.7mg/mg。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞VI的体积膨胀率为15mm3/mm3。
实施例7、胶原基泪管栓塞的制备
将脱乙酰度80％、粘均分子量2×105的壳聚糖溶于0.05％的乙酸溶液中，制成壳聚糖浓度为2％的溶液。将聚合度为1500的聚乙烯醇溶于水中，制成聚乙烯醇浓度为2％的溶液。将胶原蛋白(购自上海梦洁生物化工有限公司)溶于0.05％的乙酸溶液中，得到胶原蛋白浓度为2％的溶液。将上述的壳聚糖、聚乙烯醇和胶原蛋白溶液，按壳聚糖、聚乙烯醇和胶原蛋白的质量比为1∶1∶8比例混合均匀。挤出或注射成棒状体，引入至0.1mol/L苛性钠和0.5mol/L碳酸钠混合溶液形成的碱蒸汽的密闭容器中暴露20分钟，再在戊二醛气体中暴露30分钟。得到的胶原基泪管栓塞经纸塑密闭包装，60Co辐射灭菌即成最终产品胶原基泪管栓塞VII。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞VII的pH值为7.0。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞VII的吸水力为10.1mg/mg。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞VII的体积膨胀率为15mm3/mm3。
实施例8、胶原基泪管栓塞的制备
将脱乙酰度75％、粘均分子量4×105的壳聚糖溶于0.01％的盐酸溶液中，制成壳聚糖浓度为3％的溶液。将聚合度1900的聚乙烯醇溶于水中，制成聚乙烯醇浓度为3％的溶液。将胶原蛋白(按照专利号为01142070.7的专利的实施例1中步骤1-8的方法制备)溶于0.01％的盐酸溶液中，得到胶原蛋白浓度为3％的溶液。将上述的壳聚糖、聚乙烯醇和胶原蛋白溶液，按壳聚糖、聚乙烯醇和胶原蛋白质量比为1.5∶1.5∶7比例混合均匀，挤出或注射成棒状体，将棒状体引入至0.5mol/L苛性钠溶液形成的碱蒸汽的密闭容器中暴露20分钟，再在甲醛气体中暴露30分钟。得到的胶原基泪管栓塞经纸塑密闭包装，60Co辐射灭菌即成最终产品胶原基泪管栓塞VIII。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞VIII的pH值为7.2。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞VIII的吸水力为11.3mg/mg。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞VIII的体积膨胀率为14mm3/mm3。
实施例9、胶原基泪管栓塞的制备
将脱乙酰度80％、粘均分子量2×105的壳聚糖溶于0.05％的乙酸溶液中，制成壳聚糖浓度为4％的溶液。将聚合度为1500的聚乙烯醇溶于水中，制成聚乙烯醇浓度为4％的溶液。将胶原蛋白(购自上海梦洁生物化工有限公司)溶于0.05％的乙酸溶液中，得到胶原蛋白浓度为4％的溶液。将上述的壳聚糖、聚乙烯醇和胶原蛋白溶液，按壳聚糖、聚乙烯醇和胶原蛋白的质量比为1∶1∶3比例混合均匀。挤出或注射成棒状体，引入至0.1mol/L苛性钠和0.5mol/L碳酸钠混合溶液形成的碱蒸汽的密闭容器中暴露20分钟，再在戊二醛气体中暴露30分钟。得到的胶原基泪管栓塞经纸塑密闭包装，60Co辐射灭菌即成最终产品胶原基泪管栓塞IX。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞IX的pH值为7.5。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞IX的吸水力为12.3mg/mg。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞IX的体积膨胀率为11mm3/mm3。
实施例10、胶原基泪管栓塞的制备
将脱乙酰度75％、粘均分子量4×105的壳聚糖溶于0.01％的盐酸溶液中，制成壳聚糖浓度为3％的溶液。将聚合度1900的聚乙烯醇溶于水中，制成聚乙烯醇浓度为3％的溶液。将胶原蛋白(购自哈尔滨工业大学益康科技有限公司)溶于0.01％的盐酸溶液中，得到胶原蛋白浓度为3％的溶液。将上述的壳聚糖、聚乙烯醇和胶原蛋白溶液，按壳聚糖、聚乙烯醇和胶原蛋白质量比为1∶1∶98比例混合均匀，挤出或注射成棒状体，将棒状体引入至0.5mol/L苛性钠溶液形成的碱蒸汽的密闭容器中暴露20分钟，再在甲醛气体中暴露30分钟。得到的胶原基泪管栓塞经纸塑密闭包装，60Co辐射灭菌即成最终产品胶原基泪管栓塞X。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞X的pH值为6.9。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞X的吸水力为9.6mg/mg。
同实施例1的方法测得胶原基泪管栓塞X的体积膨胀率为16mm3/mm3。
实施例11、胶原基泪管栓塞的临床效果实验
在裂隙灯显微镜下，用手指轻轻压迫下脸睑内测，暴露下泪点，另一手持眼科镊子夹住胶原栓塞的端部，将其另一端轻轻插入泪道(点)，直至不见。用本发明的胶原基泪管栓塞I-X进行临床实验，结果表明，胶原基泪管栓塞I-X手术10分钟后泪液均在眼球的聚集量增加。
评价胶原基泪管栓塞治疗干眼症的临床效果方法：随机选择确诊为干眼症并排除泪道疾病的患者，分10组，每组6例，年龄20岁-65岁平均50.4±8.9岁。分别用胶原基泪管栓塞I、胶原基泪管栓塞II、胶原基泪管栓塞III、胶原基泪管栓塞IV、胶原基泪管栓塞V、胶原基泪管栓塞VI、胶原基泪管栓塞VII、胶原基泪管栓塞VIII、胶原基泪管栓塞IX、胶原基泪管栓塞X进行手术治疗。结果显示，上述胶原基泪管栓塞I-X在治疗后，石碳酸红线测试、泪膜破裂时间(TBUT)、角结膜荧光素染色检查的泪液量和泪膜稳定性方面均有改善。治疗前后结果如下。经2个月的病例随访观察得知，胶原基泪管栓塞I-X在泪道平均作用时间分别为15，39，45，20，35d，38d，45d，50d，49d，50d。
胶原基泪管栓塞I-X在碳酸红线测试、泪膜破裂时间(TBUT)、角结膜荧光素染色泪液量和泪膜稳定性的结果如表1所示。
表1.胶原基泪管栓塞I-X的效果实验
Figure C20061011269500101
Figure C20061011269500111

Claims (10)

1. 一种泪管栓塞，制成它的原料是60-100重量份胶原蛋白和下述两种成分中的任意一种或两种：1-20重量份壳聚糖和1-20重量份聚乙烯醇。
2. 根据权利要求1所述的泪管栓塞，其特征在于：所述制成泪管栓塞的原料为1-20重量份壳聚糖和99-80重量份胶原蛋白。
3. 根据权利要求1所述的泪管栓塞，其特征在于：所述制成泪管栓塞的原料为1-20重量份聚乙烯醇和99-80重量份胶原蛋白。
4. 根据权利要求1所述的泪管栓塞，其特征在于：所述制成泪管栓塞的原料为1-20重量份壳聚糖、1-20重量份聚乙烯醇和60-98重量份胶原蛋白。
5. 根据权利要求1或4所述的泪管栓塞，其特征在于：所述壳聚糖的脱乙酰度为70-90％，粘均分子量为1.0×105-4.0×105；所述聚乙烯醇的聚合度为1500-2000。
6. 根据权利要求1-4中任一所述的泪管栓塞，其特征在于：所述泪管栓塞的制备方法，包括以下步骤：
1)将壳聚糖溶于质量百分浓度为0.001-1％的酸溶液中制成质量百分浓度为1-4％的溶液；和/或将聚乙烯醇溶于水中配成质量百分浓度为1-4％的溶液；将胶原蛋白溶于质量百分浓度为0.001-1％的酸溶液中配成质量百分浓度为1-4％的溶液；
2)将步骤1)配置的两种或三种溶液按权利要求1或2或3或4中所述的壳聚糖和/或聚乙烯醇与胶原蛋白的重量份数比混匀，制成棒状体；棒状体于常温下在碱性蒸汽环境中暴露20-100分钟，然后常温下在醛类物质蒸汽环境中固定20-40分钟得到泪管栓塞。
7. 根据权利要求6中所述的泪管栓塞，其特征在于：所述泪管栓塞的制备方法中，所述醛类物质为甲醛和/或乙二醛和/或戊二醛；所述碱性蒸汽环境为苛性钠和/或苛性钾和/或碳酸钠和/或碳酸氢钠的溶液形成的蒸汽；所述酸溶液为甲酸、乙酸、丙酸或盐酸溶液。
8. 一种泪管栓塞的制备方法，包括以下步骤：
1)将壳聚糖溶于质量百分浓度为0.001-1％的酸溶液中制成质量百分浓度为1-4％的溶液；和/或将聚乙烯醇溶于水中配成质量百分浓度为1-4％的溶液；将胶原蛋白溶于质量百分浓度为0.001-1％的酸溶液中配成质量百分浓度为1-4％的溶液；
2)将步骤1)配置的两种或三种溶液按权利要求1或2或3或4或5中所述的壳聚糖和/或聚乙烯醇与胶原蛋白的重量份数比混匀，制成棒状体；棒状体于常温下在碱性蒸汽环境中暴露20-100分钟，然后常温下在醛类物质蒸汽环境中固定20-40分钟得到泪管栓塞。
9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述醛类物质为甲醛和/或乙二醛和/或戊二醛；所述碱性蒸汽环境为苛性钠和/或苛性钾和/或碳酸钠和/或碳酸氢钠的溶液形成的蒸汽；所述酸溶液为甲酸、乙酸、丙酸或盐酸溶液；所述壳聚糖的脱乙酰度为70-90％，粘均分子量为1.0×105-4.0×105；所述聚乙烯醇的聚合度为1500-2000。
10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述方法还包括将步骤2)得到的泪管栓塞进行灭菌。
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