CN100409838C - 水飞蓟素滴丸生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明采用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法生产的水飞蓟素滴丸，与现行生产用圆柱状平面型管口滴头生产的水飞蓟素滴丸比较丸重差异和丸粒圆整度合格品率显著提高，与市售益肝灵片或胶囊比较溶散时间显著缩短。采用本发明方法还可以生产30mg～100mg丸重的水飞蓟素滴丸。

Description

水飞蓟素滴丸生产方法
技术领域
本发明涉及水飞蓟素滴丸生产方法，其特征在于它是采用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法生产水飞蓟素滴丸的方法。
背景技术
水飞蓟素滴丸的主要成分为水飞蓟素，水飞蓟素(Silymarin)是由菊科植物水飞蓟Silybum marianum L.果实中提取得到的水难溶性黄酮类化合物。水飞蓟素于20世纪60年代末，以H.Wagner为代表的德国药学家们发现。水飞蓟素由水飞蓟宾(silybin，silibinin)、水飞蓟宁(silidianin)、水飞蓟丁(silichristin)3种同分异构体组成。水飞蓟宾尚有另一种异构体，称异水飞蓟宾(isosilybin，isosilibinin)。这些同分异构体的分子式为C25H22O10，分子量约为482。水飞蓟宾由1分子紫杉叶素(taxifolin，类黄酮组分)和1分子松柏醇(coniferyl alcohol，木酚素组分)构成。因此水飞蓟素又被取名为类黄酮木酚素(flavonolignans)。在水飞蓟素中，水飞蓟宾∶异水飞蓟宾∶水飞蓟宁∶水飞蓟丁≈3∶1∶1∶1，其中水飞蓟宾含量最多，活性也最高。临床应用结果表明，水飞蓟素治疗急性黄疸型肝炎、慢性肝病、初期肝硬化、乙型肝炎、酒精性肝损害、解抗结核药物肝毒性、脂肪肝效果显著。
目前水飞蓟素的制剂主要有片剂、胶囊剂和注射剂。由于水飞蓟素不溶于水，有引湿性，因此水飞蓟素糖衣片或硬胶囊溶出度和溶出速率低，稳定性和生物利用度差。
用水飞蓟素与卵磷脂按1∶2比例制成的软胶囊与硬胶囊相比虽然药代动力学参数有所改善，但其生产工艺较复杂，生产成本提高，稳定性方面仍存在缺陷。
水飞蓟素注射剂采用水飞蓟素的衍生物制成，如葡N-甲胺盐、二乙胺盐、N-二甲基甘氨酸盐、偏琥珀酸钠盐、邻苯二甲酸单酸钠盐等。但生产工艺和生产成本高，使用不方便。
目前国内外采用溶剂法、β-环糊精包合法、2-羟丙基-β-环糊精包合等方法制备固体分散体改善水飞蓟素溶出度和稳定性，但均未获得理想效果。
采用熔融法将水飞蓟素加入熔融的基质中，搅拌混匀，制成水飞蓟素固体分散体，滴制法以二甲硅油为冷却剂制备成水飞蓟素滴丸。研究结果表明，水飞蓟素滴丸与片剂比较溶出度和溶出速率极明显提高，产品质量稳定，既可以吞服也可以含服，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用，依从性好，生产工艺和设备简单，生产成本降低，克服了现有水飞蓟素口服固体制剂溶出度和溶出速率低、稳定性差的缺陷，使水飞蓟素的治疗作用得到充分发挥，社会效益和经济效益良好。
但是，水飞蓟素滴丸在生产过程中，当水飞蓟素加入至聚乙二醇和/或十二烷基硫酸钠混合熔融的基质中制成均匀的药液后，采用目前工业化生产广泛应用的圆柱状平面管口滴头滴丸机生产滴丸时，由于滴管口径、滴管管壁厚度、药液界面张力等因素的影响，使丸重差异和丸粒的圆整度不易控制，合格品率低，而且只能生产丸重在30mg以下的滴丸。
发明目的
本发明针对现行滴丸机滴头存在的问题，采用限径圆柱状凹面型管口滴头，使药液液滴与滴头管口的接触面积增大，增大界面张力，克服目前滴丸机使用的圆柱状平面管口滴头管口与药液液滴接触面积小、界面张力小导致丸重差异和丸粒圆整度不易控制的问题，提高合格品率，还可以增加丸重减少服用量。
发明内容
为达到上述目的，本发明采用以下方法生产水飞蓟素滴丸：取1重量份水飞蓟素加入至3～10重量份聚乙二醇和/或0.2～3重量份十二烷基硫酸钠熔融的基质中，搅匀，制成均匀的药液，在75℃～95℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用40℃～0℃的二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为30℃～45℃、相对湿度为40％～60％条件下干燥30分钟～60分钟，筛丸选丸，检验，分装，即得。
本发明所述的限径圆柱状凹面型管口滴头，如附图所示，包括螺纹丝柱1、棱柱2、滴头柱3、药液料斗4、滴头管5和滴头凹面型管口6，滴头凹面垂直线与水平面的夹角α为0-180°。
本发明生产的水飞蓟素滴丸具有以下有益效果：
1.与现行滴丸机使用的圆柱状平面管口滴头比较，本发明可以有效控制丸重差异和丸粒圆整度，提高合格品率。
2.可以生产30mg～100mg丸重的水飞蓟素滴丸。
3.溶散时限：照中国药典2005年版一部附录IK检测，结果本发明生产的水飞蓟素滴丸与市售益肝灵(水飞蓟素)片或胶囊比较溶散时间显著缩短。
具体实施方式
实施例1
取1重量份水飞蓟素加入至4～10重量份熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，制成均匀的药液，在80℃～90℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用40℃～5℃二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为35℃、相对湿度为55％的条件下干燥60分钟，筛丸选丸，检验，分装，即得。
与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合格品率提高39％，溶散时间为3分钟，而市售益肝灵(水飞蓟素)片溶散时间为46分钟、益肝灵(水飞蓟素)胶囊溶散时间为57分钟。
实施例2
取1重量份水飞蓟素加入至4～6重量份聚乙二醇6000与2～4重量份聚乙二醇4000混合熔融的基质中，搅匀，制成均匀的药液，在75℃～90℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用45℃～0℃二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为30℃、相对湿度为50％的条件下干燥30分钟，筛丸选丸，检验，分装，即得。
与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合格品率提高42％，溶散时间为6分钟，而市售益肝灵(水飞蓟素)片溶散时间为46分钟、益肝灵(水飞蓟素)胶囊溶散时间为57分钟。
实施例3
取1重量份水飞蓟素加入至3～5重量份熔融的聚乙二醇6000、1～3重量份聚乙二醇4000与0.2～3重量份十二烷基硫酸钠混合熔融的基质中，搅匀，制成均匀的药液，在75℃～95℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用40℃～10℃二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为35℃、相对湿度为40％的条件下干燥60分钟，筛丸选丸，检验，分装，即得。
与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合格品率提高33％，溶散时间为4分钟，而市售益肝灵(水飞蓟素)片溶散时间为46分钟、益肝灵(水飞蓟素)胶囊溶散时间为57分钟。

Claims (1)

1. 水飞蓟素滴丸生产方法，其特征在于它是取1重量份水飞蓟素加入至熔融的3～10重量份聚乙二醇和/或0.2～3重量份十二烷基硫酸钠基质中，搅匀，制成均匀的药液，在75℃～95℃保温条件下用包括螺纹丝柱(1)、棱柱(2)、滴头柱(3)、药液料斗(4)、滴头管(5)和滴头凹面型管口(6)、滴头凹面型管口的凹面垂直切线与水平面的夹角α大于0°小于180°的限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用40℃～0℃二甲基硅油梯度冷却，油丸分离，在温度为30℃～45℃、相对湿度为40％～60％条件干燥30分钟～60分钟，筛丸选丸后检验、分装制成水飞蓟素滴丸的方法。
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