CN100381418C - 胶凝剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型胶凝剂、所述胶凝剂的制备方法、所述胶凝剂在制备凝胶中的应用以及由此所制得的凝胶。本发明的胶凝剂或增稠剂包含一个母核，其通过酰胺或脲键与三个氨基酸衍生基团连接。其可用于多种溶剂的胶凝或增稠。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型胶凝剂、所述胶凝剂的制备方法、所述胶凝剂在制备凝胶中的应用以及由此制得的凝胶。
背景技术
利用低分子量化合物对有机溶剂或水进行热逆变胶凝或增稠对于溅出的流体和食用油的硬化、油漆、化妆品的增稠以及其他一些技术应用领域具有特别重要的意义。这些胶凝剂/增稠剂分子通过非共价相互作用如疏水性相互作用、π-π相互作用、电子相互作用、氢键或这些作用的组合实现自组装。虽然在上个十年间已经发现了一些胶凝剂/增稠剂，但是对于可以通过便宜、可再生原料容易地合成，并且能够对宽范围溶剂进行胶凝或增稠的稳定胶凝剂/增稠剂仍存在着需求。
本发明的目的是提出一种新型胶凝剂/增稠剂。本发明的一个目的是提出基于易得和经济的起始原料的胶凝剂或增稠剂。本发明的另一个目的是提出能够胶凝或增稠宽范围溶剂的胶凝剂或增稠剂，使得胶凝剂或增稠剂适用于多种应用中。在以下的发明讨论和实施方案中将阐明本发明的其他目的。
发明内容
出人意料地，已经发现通过氨基酸、寡肽或其衍生物制备胶凝剂或增稠剂可以实现上述目的。本发明的胶凝剂或增稠剂包含一个母核，通过酰胺或脲键与三个氨基酸衍生基团连接。这些基团可以相同或不同，优选为三个基团相同。
因此本发明涉及结构式如下的胶凝剂：
其中：
Z代表环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
X1、X2和X3相互独立地选自-NH、C(O)-和-NH-C(O)-；
Am1、Am2和Am3相互独立地为基于一个氨基酸或其衍生物、或多个氨基酸或其衍生物的基团；
如果相应的X(X1对应于Y1，X2对应于Y2，X3对应于Y3)为-C(O)-或-NH-C(O)-并且n＝1，则Y1、Y2和Y3相互独立地选自-OR、-N(OH)R和-NR2；如果相应的X(X1对应于Y1，X2对应于Y2，X3对应于Y3)为-NH-并且n＝1或2，则Y1、Y2和Y3相互独立地选自-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R；其中R相互独立地选自H，或取代或未取代的支链、环状或直链烷基、烯基或炔基，这些基团可能含有芳香基、酯基或醚基或一个或多个杂原子，并且可含有1至40个碳原子；以及
n＝1或2。
具体实施方式
现已发现本发明的胶凝剂或增稠剂不仅可用于有机溶剂或水的胶凝或增稠，也可以用作手性识别色谱基质或其前体(用于分离对映异构体，参见，如G.Gubitz等，Biopharm.DrugDipos.22(2001)291-336)以及用于催化剂的固定化。
Ranganathan等人在文献Biopolymers，54(2000)289-295中公开了基于苯核的多肽树状聚合物的晶体信息，其中寡肽分枝结构连接于苯核之上。该文献所公开的化合物中寡肽中仅含有谷氨酰胺。值得注意的是三级树状聚合物不结晶，而是形成凝胶，然而更低级的树状聚合物可以结晶。
国际专利申请00/35998中公开了可基于氨基酸的、用于二氧化碳的胶凝剂。对于其他介质的胶凝在该专利中未提及。所公开的化合物为高度氟化的，使得它们不适于极性介质、特别是水性介质的胶凝或增稠。
JP 2000 072736中公开了苯三甲酰胺及其作为废油、内燃机燃料、润滑油等的固化剂的应用。苯基的取代基中含有与氨基酸残基连接的-NHR，其中R为含8至22个碳原子的烷基。这些基团极性相对弱并且体积大，使得所公开的苯三甲酰胺不适于极性介质、特别是水性介质的胶凝或增稠。
在本专利中，环烷基被定义为含有4至18个碳原子的饱和或不饱和环烷基。优选为含有5或6元环的环烷基，即环戊基、环戊二烯基或环己基。值得注意的是多环系统也被包含到术语环烷基中。实例有十氢萘、十二氢phenalene和十六氢芘。
杂环烷基被定义为环中含有一个或多个杂原子(即非碳原子)的饱和或不饱和环烷基。杂环烷基优选包含一个或多个稠合或偶联的4至16元环，更优选为5至6元环。处于环中的杂原子优选为氧、硫和氮。优选为环中含有一个或二个杂原子。它们可以相同或不同。值得注意的是多环系统也被包含到术语杂环烷基中。实例有四氢吡喃、四氢噻喃、二氧六环、反-六氢-异苯并二氢吡喃和反-氢-异二氢苯并噻喃。
芳基被定义为具有芳香性的含有6至18个碳原子的环状基团，其中环中仅含有碳原子。值得注意的是稠合或偶联的多环系统也被包含到术语芳基中。实例有苯基、萘基、蒽基和芘。
杂芳基为环中一个或多个碳原子被杂原子置换的芳基。处于环中的杂原子优选为氧、硫和氮。优选为环中含有一个或二个杂原子。它们可以相同或不同。值得注意的是稠合或偶联的多环系统也被包含到术语杂芳基中。实例有呋喃、吡啶、吡嗪、喹啉和噻吩。
Z优选为环己基或苯基。优选地，环己基或苯基被X-Am-Y基团在1，3，5-取代。在更优选的实施方案中，Z为1，3，5-取代的环己基。
X1、X2和X3为基团-NH-、-C(O)-或-NH-C(O)-。相应地，Am1、Am2和Am3基团可各自独立地通过基团C＝O或NH与Z连接。基团X1、X2和X3的选择依赖于相应基团Am1、Am2和Am3是否连接于其-NH2端或-COOH端上。如果氨基酸或寡肽通过-NH2端连接，则X1、X2或X3具体为-C(O)-或-NH-C(O)-。类似地，如果氨基酸或寡肽通过-COOH端连接，则X1、X2或X3为-NH-。优选地，X1、X2或X3相同。
基团Am1、Am2和Am3各自基于氨基酸及其衍生物。优选地，Am1、Am2和Am3基于1至12个、优选为1至3个氨基酸。原则上讲，任何包含至少一个-NH-或-NH2和至少一个-COOH的基团均可被看作是氨基酸。应该认识到Am1、Am2和Am3不代表完整氨基酸。这些氨基酸通过其-NH2端与相应的X基团连接，通过-COOH端与相应的Y基团连接，或者与之相反。各连接均通过酰胺键。因此，-NH2端中的H以及-COOH端中的-OH不存在于整体结构中。
这些基团也可能基于一个以上的氨基酸及其衍生物，因此，其包含二肽、三肽或寡肽。优选地，每个寡肽含最高12个氨基酸，优选为包含2至5个氨基酸，各氨基酸头尾相连构成线性肽链。氨基酸可以选自所有的天然氨基酸或非天然氨基酸(合成氨基酸，如β-氨基酸或α-烷基化氨基酸)。优选地，氨基酸为α、β或γ-氨基酸，d-型和l-型异构体均可。特别优选为α-氨基酸。适用氨基酸的实例有亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、组氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和精氨酸。在本发明中，氨基酸衍生物包括酯或酰胺(如天冬氨酸、赖氨酸或或谷氨酸的酯或酰胺)以及(硫)醚(如丝氨酸、酪氨酸或半胱氨酸的(硫)醚)。
所有氨基酸可以被取代基所取代，其中各取代基为取代或未取代的支链、环状或直链烷基或烯基，其中可能包含芳香基、酯或醚片断或一个或多个选自N、S、O、P和B的杂原子。优选地，各取代基含碳原子不超过12个。优选地，Am1、Am2和Am3含0或1个取代基。优选地，Am1、Am2和Am3相同。
端基Y1、Y2和Y3各自独立，其选择依赖于相应的X(X1对应于Y1，X2对应于Y2，X3对应于Y3)和n的取值。例如，如果X1为-C(O)-或-NH-C(O)-并且n＝1，则Y1可以为-OR、-N(OH)R和-NR2，如果X2为-NH-并且n＝2，Y2可以为-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R，在后一种情况下，两个Y1，Y2或Y3基团通过非H的R基相互连接。其中R相互独立，选自H和取代或未取代、支链、环状或直链烷基、烯基或炔基，这些基团可能含有芳香基、酯基或醚基或一个或多个杂原子，并且含有1至40个碳原子；但优选含有不超过8个碳原子。优选地，R基团含有一个或多个选自O、N、S、P和B的杂原子。
优选地，Y1＝Y2＝Y3＝-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-NH2、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-NHOH、-NHCH3、-NH-CH2-p-C6H4-B(OH)2或-NHCH2CH2OH。
在一个实施方案中，R含有反应性端基，如烯基。通过选择适当的反应性端基，本发明的胶凝剂或增稠剂可用于生成可进行下一步反应的凝胶。例如，含有烯基(C＝C)端基的胶凝剂或增稠剂在芳香性溶剂中生成粘稠溶液后，可以依照文献如J. Am.Chem.Soc.(1995)117，12364中的标准方法，通过易位反应交联。易位反应将粘稠溶液转化成硬凝胶，举例而言，该硬凝胶可用于色谱柱中(也可参见Sinner等，Angew.Chem.Int.Ed.39(2000)1433-1436和Sinner等，Macromolecules 33(2000)5777-5786)。
通过经适当地取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基化合物如1，3，5-三氨基苯、1，3，5-三(氯羰基)环己烷或1，3，5-三(氯羰基)苯、1，3，5-三氨基环己烷或1，3，5-苯基三异氰酸酯与预先制备的、任选被活化的氨基酸或二肽、三肽或寡肽衍生物如氨基酸烷基酯、氨基酸烷基酰胺、氨基酸乙二醇酷或氨基酸乙二酰胺反应制备本发明的胶凝剂或增稠剂。可行的反应方法和条件基于酰胺和脲合成的标准合成方法，在文献M.B.Smith，J.March，March’s Advanced Organic Chemistry，2001，5th edition，Wiley Interscience和E.Muller，O.Bayer，Houben-Weyl，Methoden derOrganischen，Chemie，Synthesen von Peptiden，Band XV/1 and 2，1974，George Thieme Verlag中有描述。
以下将参照六组优选的化合物描述本发明的胶凝剂或增稠剂的典型制备方法。本领域技术人员应该认识到在不背离本发明范围的情况下，合成方法可能存在多种变化。
组1
(代表取代基处于环己烷核平伏键位置)。
符合以上结构式的增稠剂或胶凝剂可如下制备。将三甲酸环己烷与SOCl2反应(形成酰氯)，在随后的反应(K.Hanabusa，A.Kawakima，M.Kimura，H.Shirai，Chem.Lett(1997)191-192)中与氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸乙二醇酯或乙二酰胺中的游离氨基反应(依据[氨基酸]酰胺和酯形成的标准合成方法，这些方法在文献M.Kunishama，C.Kawachi，J.Morita，K.Tereao，F.Iwasaki，S.Tani，Tetrahedron(1999)13159-13170；M.B.Smith，J.March，March′s Advanced Organic Chemistry，2001，5th edition，Wiley Interscience；E.Muller，O.Baver，Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie，Synthesen von Peptiden，Band XV/1 and2，1974，George Thieme Verlag；N.Yamada，K.Okuyama，T.Serizawa，M.Kawasaki，S.Oshima，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，(1996)2707-2713；H.Tamiaki，A.Kiyomori，K.Maruyama，Bull.Chem.Soc.Jpn，66，(1993)1768-1772；S.Bhattacharya，S.N.G. Acharya，Chem.Mater.(1999)3121-3132中有描述)。
(代表取代基处于环己烷核平伏键位置)。
Y＝OH可通过碱性条件下Y＝OR′水解容易地进行制备。
组2
符合以上结构式的增稠剂或胶凝剂可如下制备。将苯三甲酸与SOCl2反应(形成酰氯)，在随后的反应(K.Hanabusa，A.Kawakima，M.Kimura，H.Shirai，Chem.Lett(1997)191-192)中与氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸乙二醇酯或乙二酰胺中的游离氨基反应。
组3
(代表取代基处于环己烷核平伏键位置)。
符合以上结构式的增稠剂或胶凝剂可如下制备。将三氨基环己烷(T.Bowen，R.P.Planalp，M.W.Brechbiel，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)807-810)与以下化合物的游离或活化羧基反应：
a)N-端保护的氨基酸；如NH(CO)-R(J.March，March′s AdvancedOrganic Chemistry，2001，5th edition，Wiley Interscience；E.Muller，O.Bayer，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Synthesen von Peptiden，Band XV/1 and 2，1974，George Thieme Verlag)，NH(CO)OR(H-J.Knolker，T.Braxmeier，Synlett.(1997)925-928，J.S.Nowick，D.L.Holmes，GNoronha，E.M.Smith，T.M.Nguyen，S-L Huang，J Org.Chem.，(1996)3929-3934，I.Vauthey，F.Valot，C.Gozzi，F.Fache，M.Lemaire，TetrahedronLett.(2000)6347-6350)，S.Gasataldi，S.M.Weinreb，D.Stein，J.Org.Chem.(2000)，3239-3249，D.C.D.Butler，H.Alper，Chem.Commun.(1998)2575-2576，P.Majer，R.S.Randad，J. Org.Chem.，(1994)1937-1938，R.A.Batey，V.Santhakumar，C.Yoshinashi，S.D.Taylor，Tetrahedron Lett.(1998)6267-6270，S.M.Hutchins，K.T.Capman，Tetrahedron Lett.(1995)2583-2586。
b)游离氨基与醛反应(形成亚胺)的氨基酸；N＝C-R(J.March，March′s Advanced Organic Chemistry，2001，5th edition，Wiley Interscience；E.Muller，O.Bayer，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Synthesen von Peptiden，Band XV/1 and 2，1974，George Thieme Verlag)。
组4
符合以上结构式的增稠剂或胶凝剂可如下制备。将苯三胺(T.Yamaoka，H.Hosoya，S.Nagakura，Tetrahedron(1968)6203-6213)与氨基酸的游离或活化羧基反应(参见组3中的化合物)或通过其他简单C-N键形成方法(芳基碘化物的过渡金属胺化)进行制备B.H.Yang，S.L.Buchwald，Organometal.Chem.(1999)125-146，J.F.Hartwig，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1998)2046-2067。
组5
(代表取代基处于环己烷核平伏键位置)。
符合以上结构式的增稠剂或胶凝剂可如下制备。采用光气、三光气、碳化二咪唑或(4-硝基)苯氨基甲酸酯活化三氨基环己烷，并在随后的反应中(G.T.Wang，Y.W.Chen，S.D.Wang，R.Sciotti，Tetrahedron Lett.(1997)1895-1898，P.Majer，R.S.Randad，J.Org.Chem.，(1994)1937-1938，R.A.Batey，V.Santhakumar，C.Yoshinashi，S.D.Taylor，Tetrahedron Lett.(1998)6267-6270，S.M.Hutchins，K.T.Capman，Tetrahedron Lett.(1995)2583-2586)与氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸乙二醇酯或乙二酰胺中的游离氨基反应。通常认为第二步反应通过异氰酸酯的形成进行。在另一个实施方案中，通过Curtius重排反应(C.F.H.Allen，A.Bell，Organic Synthesis Collective Volume 3，6 ed.(1967)846-847)通过相应的三甲酰叠氮原位生成环己基三异氰酸酯，随后与氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸乙二醇酯或乙二酰胺中的游离氨基反应。
在另一个实施方案中，由相应的三羧酸叠氮化物通过Curtius重排(C.F.H.Allen，A.Bell，Organic Synthesis Collective Volume 3，6ed.(1967)846-847)在原位生成三异氰酸环己基酯，然后将其与氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸乙二醇酯或乙二酰胺中的游离氨基反应。
在另一个实施方案中，氨基酸衍生物的游离氨基首先被活化(原位形成异氰酸酯H.J.Knolker，T.Braxmeier，Synlett.(1997)925-928)，随后再与三氨基环己烷反应。
组6
符合以上结构式的增稠剂或胶凝剂可如下制备。将三氨基苯与酰胺化或酯化的氨基酸的(原位形成的)异氰酸酯反应(H-J Knolker，T.Braxmeier，Synlett.(1997)925-928)或原位生成三异氰酸酯(C.F.H.Allen，A.Bell，Organic Synthesis Collective Volume 3，6 ed.(1967)846-847，J.E.Gill，R.MacGillivray.J.Munro，J.Chem.Soc.(1949)1753-1754)，随后与氨基酸衍生物如氨基酸烷基酯或酰胺或氨基酸乙二醇酯或乙二酰胺中三当量的游离氨基反应(参见化合物5)。
典型地，本发明所描述的基于氨基酸的化合物可以对多种溶剂，包括芳烃、非芳烃、脂肪烃、醇、醚、酯、醛、酮、烷酸、环氧化物、胺、卤代烃、硅油、植物油、磷酸、亚砜、水及其混合物。通过采用适当的化合物或其混合物，可以对溶剂胶凝或增稠的程度进行调节，而且溶剂可以被胶凝或者增稠。
在一个优选实施方案中，水或含水溶剂被胶凝。在该实施方案中，胶凝剂优选含有一个1，3，5-取代的环己基核(即上述结构式(I)中的Z)。X1、X2和X3都优选为-C(O)-。Am1、Am2和Am3优选为相同且选自α、β、γ-氨基酸，d-型和l-型异构体均可。特别优选为α-氨基酸，其中-COOH端α-碳原子被一个疏水性基团取代。优选α-氨基酸的实例有苯丙氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。Y1，Y2和Y3优选为相同且选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-NH2、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-NHOH、-NHCH3、-NH-CH2-p-C6H4-B(OH)2或-NHCH2CH2OH。
为得到胶凝或达到对溶剂的增稠，将化合物与所需的溶剂或溶剂混合物混合，以组合物重量计，用量为0.01至50重量％。典型地，通过加热实现组分的混合(某些情况下，如采用涡旋将有助于组分的混合)，加热温度为20-200℃，优选为50-150℃。将这些热的混合物优选冷却至-20至100℃，优选为4至100℃，使溶剂胶凝或增稠。结果发现所得凝胶中含有细的、相互纠缠的纤维。在一个可供选择的实施方案中，胶凝剂首先溶解于极性或非极性溶剂中，然后再加入或喷入需要转化成凝胶的组合物或溶剂中。当然，将需要转化成凝胶的组合物或溶剂加入或喷入胶凝剂和极性或非极性溶剂的溶液中也是可行的。
此外，其他一些生成凝胶的方法有赖于环境的刺激，如光、pH和/或化学刺激。光控制胶凝和pH控制胶凝是两种可以诱导溶液转化成凝胶的机制。在某些情况下，该过程是可逆的，其因此可用于使凝胶转化为溶液。用于引发凝胶-溶液或溶液-凝胶转化的化学诱导物为二硫化物还原酶和硫醇氧化酶，它们事实上也存在于人体中。另外三-(2-羧乙基)膦、巯基乙醇、1，4-二硫苏糖醇、谷胱甘肽和二甲亚砜(DMSO)也可用于化学引发。另外一种形成凝胶的方法是混合两种不同胶凝剂的溶液，它们在各自的反应温度和浓度下为液体，但混合时转化成为凝胶。优选地，在超声波的作用下将胶凝剂混入溶剂，且停止超声引发凝胶的形成。
所得凝胶可作为色谱基质，用于手性识别或催化剂的共价键合。如国际专利申请PCT/NL03/00256中所公开的那样，它们也可用作药物传递载体。在该实施方案中，凝胶被用作传输载体，用于将目标物质，特别是药物传输至体内的特定位置，所述载体包含所述物质以及一种得到所述载体的至少一个朝向外部的隔室的方法，使得所述物质在所述预定位置能进入所述载体的外部。优选地，在预定位置上通过一种诱导的方式得到利用的物质在凝胶形成时被包入凝胶中。但情况也并不总是这样。在适当的条件下，也可以使物质进入到已成型的凝胶中。
出人意料地，现已发现形成含有控释药物的凝胶可用于制备非常小的药物颗粒，通过常规方法如研磨不可能得到这样的药物微粒。对于不溶或难溶于水或含水体系的药物的(口服)给药而言具有特别重要的意义。为获得小的粒径，可以将药物与本发明胶凝剂或增稠剂一起溶于有机溶剂如二甲亚砜(DMSO)或乙醇中。加入水后凝胶开始形成。水不溶性药物也开始以非常细小的颗粒形式(＜70 nm)沉淀出来。如果需要，可以将DMSO和乙醇从体系中洗去，仅留下含微小药物颗粒的水凝胶。可将其冻干并配入药用产品中。也可洗去胶凝剂或增稠剂，仅留下药物微粒用于药用产品的配方中。
通过以下非限制性实施例将进一步描述本发明。
实施例
1，3，5-苯三羰酰氯(MdL012)的合成
将1，3，5-苯三甲酸(6.0g，28.7mmol)，SOCl2(12ml)和一滴DMF置于烧瓶中。所得混悬液加热回流3h，得澄清透明溶液。真空蒸发除去剩余SOCl2，得浅黄色油状物，置于冷却箱中转化成晶体(7.7g，28.7mmol，100％)。
cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(MdL044)的合成
将cis，cis-1，3，5-环己烷三甲酸(3.0g，13.9mmol)与SOCl2(8ml)一同置于烧瓶中。所得混悬液加热回流20h，得澄清透明溶液。真空蒸发除去剩余SOCl2，得浅黄色油状物，置于冷却箱中转化成晶体(3.77g，13.9mmol，100％)。
L-苯丙氨酸辛酯(MdL063)的合成
在装有Dean-Stark疏水器的烧瓶中将L-苯丙氨酸(5.0g，0.03mol)，1-辛醇(3.9g，0.03mol)和对甲苯磺酸一水合物(6.3g，0.033mol)在甲苯(200ml)中混悬并加热回流20h，得澄清透明溶液。此后真空蒸发除去溶剂，所得白色固体溶于CHCl3(150ml)中，溶液用10％碳酸钠、水和盐水萃取，用MgSO4干燥。真空蒸发除去溶剂得无色油状物(7.7g，0.028mol，92％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝7.19(m，5H)，4.04(t，2H，3J＝6.59Hz)，3.67(dd，1H，3JAB＝5.5Hz，3JAB＝7.7Hz)，3.03(dd，1H，2JAB＝13.6Hz，3JAB＝5.5Hz)，2.81(dd，1H，2JAB＝13.6Hz，3JAB＝7.7Hz)，1.54(m，2H)，1.47(s，2H)，1.22(s，10H)，0.83(t，3H，3J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3)：δ＝175.1，137.15，129.15，128.40，126.65，65.02，55.75，41.06，31.65，29.06，28.41，25.74，22.51，13.97。
L-亮氨酸辛酯(MdL060)的合成
在装有Dean-Stark疏水器的烧瓶中将L-亮氨酸(5.0g，0.038mol)，1-辛醇(5.0g，0.038mol)和对甲苯磺酸一水合物(8.0g，0.042mol)混悬于甲苯(200ml)并加热回流20h。此后真空除去溶剂，所得白色固体溶于CHCl3(150ml)中，溶液用10％碳酸钠、水和盐水萃取，无水MgSO4干燥。真空蒸发除去溶剂得无色油状物(9.0g，0.037mol，97％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝4.18(t，2H，3J＝7.0Hz)，3.53(dd，1H，3JAB＝8.4Hz，3JAB＝5.9Hz)，1.85(m，1H)，1.74-3.18(m，6H)，1.37(s，10H)，0.99(t′s，9H)；13CNMR(CDCl3)：δ＝176.98，64.82，52.79，44.06，31.64，29.04，28.47，25.76，24.66，22.81，22.51，21.77，13.96。
甘氨酸辛酯(MdL105)/2-氨基乙酸辛酯的合成
在装有Dean-Stark疏水器的烧瓶中将甘氨酸(2.86g，0.038mol)，1-辛醇(5.0g，0.038mol)和对甲苯磺酸一水合物(8.0g，0.042mol)混悬于甲苯(200ml)并加热回流20h。此后真空除去溶剂，所得白色固体溶于CHCl3(150ml)中，溶液用10％碳酸钠(3×100ml)、水(3×80ml)和盐水萃取，无水MgSO4干燥。真空蒸发除去溶剂，所得MdL105为无色油状物(6.75g，0.036mol，95％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝4.11(t，2H，3J＝6.8Hz)，3.41(s，2H)，1.61(m，2H)，1.49(s，2H)，1.28(m，10H)，0.87(t，3H，3J＝6.6Hz)；13C NMR(CDCl3)：δ＝174.24，64.91，43.82，31.61，29.03，28.45，25.71，22.47，13.92。
L-苯丙氨酸9-癸烯-1-醇酯(MdL058)的合成
在装有Dean-Stark疏水器的烧瓶中将L-苯丙氨酸(5.0g，0.03mol)，9-癸烯-1-醇(4.69g，0.03mol)和对甲苯磺酸一水合物(6.3g，0.033mol)混悬于甲苯(200ml)并加热回流20h。此后真空除去溶剂，所得白色固体溶于CHCl3(150ml)中，溶液用10％碳酸钠、水和盐水萃取，无水MgSO4干燥。真空蒸发除去溶剂，得无色油状物(8.11g，0.027mol，89％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝7.20(m，5H)，5.76(m，1H)，4.92(m，2H)，4.04(t，2H，3J＝6.8Hz)，3.67(dd，1H，3JAB＝5.5Hz，3JAB＝7.7Hz)，3.02(dd，1H，2JAB＝13.6Hz，3JAB＝5.5Hz)，2.81(dd，1H，2JAB＝13.6Hz，3JAB＝7.7Hz)，1.99(m，2H)，1.51(m，4H)，1.24(m，10H)；13C NMR(CDCl3)：δ＝1 69.47，139.02，137.16，129.16，128.41，126.68，114.07，65.01，55.76，41.07，33.65，29.20，29.05，28.91，28.75，28.42，25.73。
N-辛基-BOC-L-苯丙氨酰胺(MdL080)的合成
向1-辛胺(0.9 g，6.9mmol)和三乙胺(0.7g，6.9mmol)于乙酸乙酯(80ml)构成的溶液中加入BOC-Phe-OSu(2.5g，6.9mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液。反应混合物于室温下搅拌20h。有机相用水、10％碳酸钠、水和盐水洗，无水MgSO4干燥。真空蒸发除去溶剂，所得MdL080为白色粉末(2.5g，6.6mmol，96％).1H NMR(CDCl3)：δ＝7.26-7.1 4(m，5H)，5.59(bp1H)，5.02(bp，1H)，4.20(m，1H)，3.07(m，4H)，1.57-1.17(m，21H)，0.82(t，3H，3J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3)：δ＝170.98，136.68，129.19，128.50，126.76，55.88，39.34，38.71，31.66，29.21，29.07，28.16，26.64，22.52，13.97。
N-辛基-L-苯丙氨酰胺(MdL082)的合成
将MdL080(2.0g，5.3mmol)加到TFA(22.8g，0.2mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中并搅拌2h。反应后溶液用水、1N NaOH水溶液和盐水萃取，无水MgSO4干燥。真空蒸发除去溶剂和TFA，所得MdL082为白色粉末(1.2g，4.3mmol，81％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝7.28-7.15(m，6H)，3.53(m，1H)，3.18(m，3H)，2.63(m，1H)，2.67-2.59(m，14H)，0.82(t，3H，3J＝6.4Hz)；13C NMR(CDCl3)：δ＝173.88，137.91，129.19，128.56，126.65，56.36，40.97，38.98，31.68，29.46，29.15，29.09，26.82，22.53，13.99。
N-辛基-Z-甘氨酰胺(MdL078)的合成
向1-辛胺(1.1g，8.2mmol)和三乙胺(0.8g，8.2mmol)的乙酸乙酯(80ml)溶液中加入Z-Gly-OSu(2.5g，8.2mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液。反应混合物于室温下搅拌反应70h。加入水，分出有机相后用水、10％碳酸钠、水和盐水洗，无水MgSO4干燥。真空蒸发除去溶剂，所得MdL078为白色固体(2.3g，7.2mmol，86％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝7.35(bp，5H)，5.96(bp，1H)，5.42(s，1H)，5.13(s，2H)，3.84(d，2H，3J＝5.9Hz)，3.26(m，2H)，1.48(s，2H)，1.27(s，10H)，0.88(t，3H，3J＝6.4Hz)；13C NMR(CDCl3)：δ＝170.33，156.46，139.27，128.46，128.19，128.0，67.12，44.58，39.49，31.66，29.36，31.06，26.73，22.52，13.97。
N-辛基甘氨酰胺(MdL079)的合成
将保护的N-辛基甘氨酰胺(MdL078)(2.2g，6.9mmol)溶于甲醇(200ml)中，加入一勺Pd/C(5％)。反应混合物首先置于氮气氛中，然后再置于氢气氛中(氢气球)。室温搅拌反应120h，用氮气流除去氢气，硅藻土滤除Pd/C。真空蒸发除去溶剂，所得MdL079为油状物，冷却后结晶(1.3g，6.9mmol，100％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝7.26(bp 1H)，3.35(s，2H)，3.26(m，2H)，1.67(s，2H)，1.51(m，2H)，1.26(s，10H)，0.87(t，3H，3J＝6.4Hz)；13C NMR(CDCl3)：δ＝172.25，44.55，38.89，31.67，29.52，29.16，29.09，26.86，22.52，13.98。
Benz-U-Phe(MdL038)的合成
向冷的(0℃)NaN3(1.75g，0.027mol)的水(10ml)溶液加到冷的(0℃)1，3，5-苯三羰酰氯MdL012(1.0g，3.77mmol)的THF(10ml)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌反应2h，得到1，3，5-苯三羰基三叠氮白色沉淀。通过过滤可容易地分离沉淀，但是由于干燥固体具有爆炸性，这种操作应严格避免。因此，向反应混合物中加入冷甲苯(100ml)，将酰基叠氮萃出。分离甲苯层，用水和盐水洗，无水MgSO4干燥。此后将甲苯溶液于100℃加热直至放气停止，原位得到相应的三异氰酸酯。将反应液冷却至室温，加入MdL063(3.45g，12.44mmol)的甲苯(30ml)溶液。反应混合物于室温下搅拌反应过夜，此后真空蒸发除去溶剂，得粘性固体。硅胶柱色谱分离(CH2Cl2/MeOH；200/0-200/5)得到含少量杂质的MdL038。再次硅胶柱色谱分离(CH2Cl2/MeOH；200/10)，所得纯MdL038为无色粘性固体(0.76g，0.74mmol，20％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.62(s，3H)，7.3 1-7.16(m，15H)，7.08(s，3H)，6.27(d，3H，3J＝7.7Hz)，4.44(m，3H)，3.99(t，6H，3J＝64Hz)，2.97(m，6H)，1.48(s，6H)，1.20(s，30H)，0.83(t，9H，3J＝6.6Hz)；13C NMR(DMSO-d6)：δ＝172.40，154.66，140.65，136.93，129.34，128.55，126.89，100.55，64.76，54.04，37.66，31.41，28.79，28.20，25.50，22.26，14.13；C60H84N6O9：计算值：C69.74，H8.19，N8.13；实测值：C69.72，H8.23，N8.12。
胶凝/增稠：十六烷，环己烷，己烷，橄榄油。
Benz-U-Leu(MdL015)的合成
MdL015的合成方法与MdL038相同，采用NaN3(1.75g，0.027mol)，MdL012(1.0g，3.77mmol)和MdL060(2.75g，11.3mmol)。反应后得到黄色粘性固体，硅胶柱色谱分离(CH2Cl2/MeOH；200/5)，所得纯MdL015为粘性固体(1.25g，1.34mmol，36％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.49(s，3H)，7.09(s，3H)，6.30(d，3H，3J＝7.7Hz)，4.19(m，3H)，4.03(m，6H)，1.68-1.46(m，15H)，1.20(m，30H)，0.85(m，27H)；13C NMR(DMSO-d6)：δ＝173.30，154.58，140.53，100.19，64.34，50.80，40.86，31.81，28.58，28.54，28.06，25.31，24.34，22.85，22.09，21.62，13.91。
胶凝/增稠：十六烷，环己烷。
Benz-Am-Phe(MdL064)的合成
向冷的MdL063(2.0g，7.2mmol)和三乙胺(0.73g，7.2mmol)的无水CH2Cl2(50ml)溶液中加入1，3，5-苯三羰酰氯MdL012(0.64g，2.4mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应20h。此后加入CHCl3(20ml)，反应液依次用稀HCl、水、10％碳酸钠、水、盐水萃取，无水MgSO4干燥，真空蒸发除去溶剂得粘性固体。硅胶柱色谱分离(CH2Cl2/MeOH，100/1)，所得MdL064为白色粘性固体(1.2g，1.21mmol，50％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝9.12(d，3H，3J＝7.3Hz)，8.39(s，3H)，7.25(m，15H)，4.67(m，3H)，4.01(t，6H，3J＝6.4Hz)，3.13(d，6H，3J＝8.4Hz)，1.48(s，6H)，1.17(s，30H)，0.80(t，9H，3J＝6.6Hz)；13C NMR(DMSO-d6)：δ＝171.55，165.54，137.58，134.16，129.29，129.02，128.26，126.49，64.57，54.62，36.32，31.19，28.58，28.04，25.28，22.07，13.92；C60H81N3O9，计算值：C72.92，H8.26，N4.25；实测值：C72.83，H8.33，N4.25
胶凝/增稠：环己烷，己烷，橄榄油。
CHex-Am-Phe(MdL045)的合成
向冷的MdL063(1.0g，3.6mmol)和三乙胺(0.36g，3.6mmol)的无水CH2Cl2(20ml)溶液中加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯MdL044(0.33g，1.2mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应20h。此后反应液依次用稀HCl、水、10％碳酸钠、水、盐水萃取，无水MgSO4干燥，真空蒸发除去溶剂得粘性固体。硅胶柱色谱分离(CH2Cl2/MeOH，100/5)，所得MdL045为白色粘性固体(0.3g，0.3mmol，25％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝7.24-7.01(m，15H)，5.85(d，3H，3J＝7.7Hz)，4.82(m，3H)，4.06(m，6H)，3.06(m，6H)，2.09(t，3H，3J＝12Hz)，1.91(d，3H，3J＝12Hz)，1.54(s，9H)，1.23(s，30H)，0.83(t，9H，3J＝6.6Hz)；13C NMR(DMSO-d6)：δ＝174.16，171.70，137.30，128.98，128.12，126.44，64.37，53.40，42.09，36.64，31.20，28.53，27.98，25.19，22.05，13.93。
胶凝/增稠：十六烷，环己烷，己烷，p-二甲苯，四氢萘，BuOAc，环己酮，橄榄油，二氯乙烷，1-辛醇，乙醇。
CHex-Am-Leu(MdL061)的合成
MdL061的合成方法与MdL045相同，采用MdL060(2.0g，8.2mmol)、三乙胺(0.83g，8.2mmol)和cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯MdL044(0.74g，2.73mmol)。硅胶柱色谱分离(CH2Cl2/MeOH；200/5-200/10)，所得MdL061为白色粘性固体(1.06g，1.19mmol，44％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.11(d，3H，3J＝7.7Hz)，4.22(m，3H)，3.99(m，6H)，2.27(t，3H，3J＝12.1Hz)，1.69-1.35(m，21H)，1.23(s，30H)，0.84(m，27H)；13CNMR(DMSO-d6)：δ＝174.37，172.69，64.27，50.17，42.31，31.19，28.58，28.50，28.04，25.24，24.35，22.73，22.08，21.21，13.97。
胶凝/增稠：十六烷，环己烷，己烷，p-二甲苯，BuOAc，橄榄油。
CHex-Am-Phe-癸烯(MdL059)的合成
MdL059的合成方法与MdL045相同，采用在无水CH2Cl2(50ml)和cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯MdL044(0.6g，2.2mmol)中的MdL058(2.0g，6.6mmol)和三乙胺(0.67g，6.6mmol)。硅胶柱色谱分离(CH2Cl2/MeOH；100/5)，所得MdL059为不透明的粘性液体(1.8g，1.7mmol，77％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.19(d，3H，3J＝7.7Hz)，7.21(m，15H)，5.77(m，3H)，4.95(m，6H)，4.39(m，3H)，3.96(t，6H，3J＝6.2Hz)，2.92(m，6H)，2.1 7(t，3H，3J＝12.6Hz)，1.98(m，6H)，1.45(m，9H)，1.20(m，33H)；13C NMR(DMSO-d6)：δ＝174.16，171.71，138.81，137.29，128.98，128.13，126.44，114.60，64.39，53.40，42.10，36.64，33.20，31.02，28.70，28.54，28.45，28.24，27.98，25.20。
胶凝/增稠：十六烷，环己烷，己烷，p-二甲苯，四氢萘，BuOAc，橄榄油，1-辛醇。
CHex-U-Phe(MdL066)的合成
向二碳酸二叔丁酯(0.83g，3.8mmol)，4-二甲基氨基吡啶(44mg，0.36mmol；加入无水CH2Cl2(3ml)中)的无水CH2Cl2(10ml)溶液中加入MdL063(1.0g，3.6mmol)的无水CH2Cl2(6ml)溶液。反应混合物于室温下搅拌反应30min，直至放气停止。此后加入cis，cis-1，3，5-三氨基环己烷(0.14g，1.1mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液。所得浑浊混合物首先于室温下搅拌反应30min，然后于40℃下反应48h。冷却后真空蒸去溶剂。残余物加入乙醇回流，过滤，所得MdL066为白色粉末(0.5g，3.87mmol，35％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝7.28-7.13(m，15H)，6.03(m，6H)，4.36(m，3H)，3.96(m，6H)，3.35(m，6H)，2.91(m，6H)，1.83(bd，3H，3J＝8.8Hz)，1.46(m，6H)，1.22(s，30H)，0.84(t，9H，3J＝6.4Hz)。
胶凝/增稠：p-二甲苯，四氢萘，BuOAc，环己酮，二氯乙烷，1-辛醇。
CHex-Am-PheAm(MdL083)的合成
向冷的MdL082(1.0g，3.6mmol)和三乙胺(0.36g，3.6mmol)的无水CH2Cl2(20ml)溶液中加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯MdL044(0.33g，1.2mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液。生成粘稠、浑浊的混合物，缓慢升至室温并搅拌反应20h。真空蒸去溶剂得白色固体。加入乙醇并搅拌以除去盐酸盐，过滤，所得MdL083为白色粉末(1.1g，1.11mmol，92％)。1HNMR(CDCl3+TFA)：δ＝7.68(d，3H，2J＝8.4Hz)，7.24-7.05(m，15H)，6.59(s，3H)，4.69(m，3H)，3.14(m，3H)，3.00-2.90(m，9H)，2.31(t，3H，3J＝11.5Hz)，1.78(d，3H，2JAB＝12.5Hz)，1.45(dt，3H，2JAB＝12.5Hz，3JAB＝11.5Hz)，1.22-1.02(m，36H)，0.82(t，9H，3J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3+TFA)：δ＝176.54，172.17，134.43，128.92，128.89，127.69，55.73，42.59，40.68，38.20，31.65，30.12，28.93，28.89，28.21，26.39，22.50，13.83。
胶凝/增稠：p-二甲苯，四氢萘，环己酮，二氯乙烷。
CHex-Am-GlyAm(MdL081)的合成
MdL081的合成方法与MdL083相同，采用MdL079(1.0g，5.37mmol)、三乙胺(0.54g，5.37mmol)和cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯MdL044(0.49g，1.8mmol)。真空蒸去溶剂得白色蜡状固体。在乙醇中搅拌以除去盐酸盐，过滤，所得MdL081为白色粉末(0.94g，1.3mmol，72％)。1H NMR(DMSO-d6，80℃)：δ＝7.65(bt，3H，3J＝5.5Hz)，7.46(bs，3H)，3.64(d，6H，3J＝5.5Hz)，3.04(m，6H)，2.29(bt，3H，3J＝12.1Hz)，1.88(bd，3H，2J＝12.5Hz)，1.48-1.19(m，39H)，0.86(t，9H，3J＝6.4Hz)。
胶凝/增稠：p-二甲苯，四氢萘，BuOAc，环己酮，1-辛醇，乙醇。
CHex-Am-Gly(MdL106)的合成
MdL106的合成方法与MdL045相同，采用MdL105(1.53g，8.2mmol)、三乙胺(0.83g，8.2mmol)和cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯MdL044(0.74g，2.73mmol)。反应液经无水MgSO4干燥，真空蒸去溶剂得MdL106为分析纯，白色固体(1.67g，2.4mmol，88％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.21(t，3H，3J＝5.7Hz)，4.00(t，6H，3J＝6.6Hz)，3.77(d，6H，3J＝5.8Hz)，2.27(bt，3H，3J＝12.3Hz)，1.77(bd，3H，3J＝12.8Hz)，1.53-1.24(m，39H)，0.84(t，9H，3J＝6.6Hz)；13C NMR(DMSO-d6)：δ＝174.63，169.94，64.28，42.24，40.56，31.22，28.59，28.09，25.29，22.07，13.95。
胶凝/增稠：环己烷，p-二甲苯，四氢萘，BuOAc，环己酮，橄榄油，1-辛醇，乙醇。
CHex-U-Leu(MdL103)的合成
MdL103的合成方法与MdL066相同，采用二碳酸二叔丁酯(1.66g，7.6mmol)的无水CH2Cl2溶液(10ml)，4-二甲基氨基吡啶(88mg，0.72mmol)的无水CH2Cl2溶液(6ml)，MdL060(1.75g，7.2mmol)的无水CH2Cl2(12ml)溶液以及cis，cis-1，3，5-三氨基环己烷(0.284g，2.2mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液。得到MdL103为白色固体(0.94g，1.00mmol，45％)。1H NMR(CDCl3+TFA)：δ＝4.46(m，3H)，4.20(t，6H，3J＝6.6Hz)，3.68(m，3H)，2.26(bd，3H，3J＝11.0Hz)，1.63(m，15H)，1.27(m，33H)，0.90(m，27H)；13C NMR(CDCl3+TFA)：δ＝175.84，158.18，67.51，52.73，46.55，40.79，37.41，31.62，28.98，28.93，28.04，25.52，24.69，22.49，22.20，21.30，13.85；分解温度＞215℃。
胶凝/增稠：环己烷，己烷，p-二甲苯，BuOAc，二氯乙烷，1-辛醇，乙醇。
N-辛基-Z-亮氨酰胺(MdL034)的合成
向1-辛胺(1.5g，11.6mmol)和三乙胺(1.11g，11.0mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入Z-Leu-OSU(4.0g，11.0mmol)的乙酸乙酯(80ml)溶液。反应混合物于室温下搅拌反应70h。加入水，分离有机相，用水(1×100ml)、10％碳酸钠(3×100ml)、水(3×80ml)和盐水洗，无水MgSO4干燥。真空蒸去溶剂，所得MdL034为黄色固体(4.1g，10.9mmol，99％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝7.28(bp，5H)，5.99(bp，1H)，5.18(d，1H，3J＝7.7Hz)，5.04(s，2H)，4.07(m，1H)，3.16(m，2H)，1.60(m，2H)，1.42(m，3H)，1.21(s，10H)，0.86(m，9H)；13C NMR(CDCl3)：δ＝171.85，156.18，136.08，128.41，128.09，127.88，66.93，53.52，41.39，39.44，31.66，29.33，29.09，26.72，24.59，22.77，22.52，21.97，13.98。
N-辛基亮氨酰胺(MdL035)的合成
将保护的N-辛基亮氨酰胺(MdL034)(3.5g，9.3mmol)溶于甲醇(250ml)中，加入一勺Pd/C(5％)。反应混合物首先置于氮气氛中，然后再置于氢气氛中(氢气球)。室温搅拌反应70h，用氮气流除去氢气，硅藻土滤除Pd/C。真空蒸发除去溶剂，所得MdL035为黄色油状物，冷却后结晶(2.25g，9.3mmol，100％).1H NMR(CDCl3)：δ＝7.26(bp，1H)，3.38(bd，1H，3J＝17.6Hz)，3.21(m，2H)，2.25(bs，2H)，1.67(m，2H)，1.47(m，2H)，1.41-1.25(m，11H)，0.95-0.83(m，9H)；13C NMR(CDCl3)：δ＝175.12，53.34，43.89，38.95，31.64，29.44，29.11，29.06，26.79，24.73，23.25，22.49，21.26，13.94。
CHex-Am-LeuAm(MdL086)的合成
MdL086的合成方法与MdL083相同，采用MdL035(0.98g，4.0mmol)、三乙胺(0.36g，3.6mmol)和cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯MdL044(0.33g，1.2mmol)。真空蒸去溶剂得白色蜡状固体。在乙醇中搅拌过滤除去盐酸盐，所得MdL086为白色粉末(0.62g，0.70mmol，58％).1H NMR(CDCl3+TFA)：δ＝7.60(d，3H，3J＝8.1Hz)，7.19(s，3H)，4.55(m，3H)，3.35-3.17(m，6H)，2.41(t，3H，3J＝11.3Hz)，1.98(d，3H，2JAB＝12.1Hz)，1.69-1.51(m，18H)，1.26(s，30H)，0.89(m，27H)；13C NMR(CDCl3+TFA)：δ＝176.13，173.31，52.41，42.71，40.58，40.37，31.58，30.25，28.94，28.86，28.38，26.48，24.64，22.47，21.97，21.81，13.86；分解温度＞230℃。
胶凝/增稠：环己烷，p-二甲苯，四氢萘，环己酮，橄榄油，1-辛醇。
Benz-Am-Phe-OMe的合成
将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(2.40g；11.3mmol；3.0eq)的200ml无水CH2Cl2溶液冷却，加入Et3N(3.1ml；22.6mmol；6.0eq)。加入1，3，5-苯三羰酰氯(1.00g；3.8mmol；1.0eq)的20ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。次日早晨真空蒸去溶剂，残余固体用乙醇重结晶。真空抽滤，收集晶体并真空干燥。产率48％(1.25g；1.8mmol)。1H-NMR(DMSO)：δ3.16(m，2H)；δ3.64(s，3H)；δ4.69(s，1H)；δ7.27(m，Ph，5H)；δ8.36(s，Ph，1H)；δ9.19(d，3J＝8.1Hz，NH，1H).13C-NMR(DMSO)：δ50.98，53.40，125.49，127.25，127.97，133.12，136.53，164.51，170.94.EI-MS分子式：C39H39N3O9，计算值：693.27；实测值：693[M+]。
胶凝/增稠：环己烷，p-二甲苯，2-辛醇，2-丙醇。
Benz-Am-Met-OMe的合成
将L-甲硫氨酸甲酯盐酸盐(2.30g；11.3mmol；3.0eq)的100ml无水CH2Cl2溶液冷却，加入Et3N(3.1ml；22.6mmol；6.0eq)。加入1，3，5-苯三羰酰氯(1.00g；3.8mmol；1.0eq)的20ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。次日早晨真空蒸去溶剂，将粗产品溶于40mlCH2Cl2和20ml CHCl3中，依次用稀HI、水、10％碳酸钠、水、盐水洗，无水MgSO4干燥，真空蒸发除去溶剂，产率80％(1.94g；3.0mmol)。1H-NMR(DMSO)：δ2.07(m，5H，SCH3+CH2)；δ2.60(m，2H，SCH2)；δ3.67(s，3H，OCH3)；δ4.59(q，1H，CH)；δ8.51(s，1H，Ar)；δ9.13(d，1H，NH，3J＝7.3Hz).13C-NMR(DMSO)：δ13.48，28.82，28.94，50.78，51.03，128.52，133.17，164.93，171.28.EI-MS分子式：C27H39N3O9S3，计算值：645.18；实测值645[M+]。
胶凝/增稠：甲苯，乙酸正丁酯，2-辛醇，2-丙醇。
CHex-Am-Phe-OH的合成
将cHexAmPheOMe(0.54g；0.8mmol)加到10ml MeOH中。冷却后加入NaOH(5ml；2M)。反应混合物缓慢升至室温并搅拌反应20h。加水(25ml)稀释，滴加2M HCl直至pH小于3。收集所生成的沉淀并在真空烘箱中干燥。产率为84％(0.46g；0.7mmol)。1H-NMR(DMSO)：δ1.25(q，1H)；δ1.47(d，1H)；δ2.20(t，1H)；δ2.87(t，1H)；δ3.06(m，1H)；δ4.42(m，1H)；δ7.25(s，5H，Ph)；δ8.10(d，3j＝8.3Hz，1H，NH).13C-NMR(DMSO)：δ30.10，35.63，41.16，52.14，125.37，127.09，128.03，136.72，172.16，173.11。EI-MS，分子式C36H39N3O9，计算值：657.27，实测值：656[M-H]-。
胶凝/增稠：2-丙醇，乙醇。
CHex-Am-Lys(BOC)-OH的合成
将CHexAmLys(BOC)OMe(1.00g；1.1mmol)加到20ml MeOH中。冷却至0℃，加入NaOH(15ml；2M)。反应混合物缓慢升至室温并搅拌反应20h。加水(50ml)稀释并加入2M HCl直至pH小于3。过滤收集所生成的沉淀，产品用EtOH和水纯化，真空烘箱中干燥。产率为87％(0.83g；0.9mmol)。1H-NMR(DMSO)：δ1.31-1.68(m，br，17H)；δ2.30(m，1H)；δ2.87(m，2H，CH2NH)；δ4.09(m，1H)；δ6.78(m，1H，NH)；δ7.99(d，1H，NH)。
胶凝/增稠：1，2-二氯乙烷。
CHex-Arn-Leu-OMe的合成
将L-亮氨酸甲酯盐酸盐(1.90g；11.1mmol；3.0eq)的50ml无水CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入Et3N(3.0ml；2.2g；22.2mmol；6.0eq)。加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(1.00g；3.7mmol；1.0eq)的5ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。反应完成时形成沉淀，真空抽滤收集所生成固体。在乙醇中搅拌除去杂质，过滤得到产品。该产品在DMSO/乙醇中的重结晶不成功。产率28％(1.21g；2.1mmol)。
1H-NMR(DMSO)：δ0.88(q，6H)；δ1.41-1.76(br，m，5H)；δ3.64(s，3H)；δ4.29(m，1H)；δ8.19(d，3J＝7.8Hz，NH，1H).13C-NMR(DMSO)：δ20.09，21.77，23.31，30.22，41.26，48.94，50.78，172.16，173.38。元素分析结果：分子式C30H51N3O9(597.76)，计算值：C60.28％，H8.60％，N7.03％，O24.09％；实测值：C 60.21％，H 8.69％，N 7.01％.EI-MS：分子式C30H51N3O9，计算值：597.36，实测值：597[M+]。
胶凝/增稠：2-辛醇，2-丙醇。
CHex-Am-Gly-OMe的合成
将甘氨酸甲酯盐酸盐(1.40g；11.1mmol；3.0eq)的50ml无水CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入Et3N(3.0ml；2.2g；22.2mmol；6.0eq)。在该冷溶液中加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(1.00g；3.7mmol；1.0eq)的5ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。反应停止时形成沉淀，真空抽滤收集所生成固体。在乙醇中搅拌除去杂质，过滤收集产品。产品用DMSO/乙醇重结晶。产率69％(2.44g；3.3mmol)。1H-NMR(DMSO)：δ1.37(t，1H)；δ1.77(d，3J＝12.2Hz，1H)；δ2.27(t，1H)；δ3.61(s，3H)；δ3.78(d，3J＝5.9Hz，2H)；δ8.24(t，NH，1H).13C-NMR(DMSO)：δ30.26，41.16，50.62，169.43，173.67。元素分析结果：分子式C18H27N3O9(429.43)，计算值：C50.35％，H6.34％，N9.79％，O33.53％；实测值：C50.38％，H6.56％，N9.60％.EI-MS分子式C18H27N3O9，计算值：429.17，实测值：429[M+]。
胶凝/增稠：2-辛醇，2-丙醇，1，2-二氯乙烷。
(外消旋CHex-Am-Phe-OMe的合成
将D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐[1.00g]与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐[0.90g](1.90g；11.3mmol；3.0eq)在100ml无水CH2Cl2中搅拌的溶液冷却，加入Et3N(3.1ml；22.6mmol；6.0eq)。加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(1.0g；3.8mmol；1.0eq)的10ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。次日早晨形成沉淀，过滤并用乙醇洗，真空烘箱中干燥。产率75％(1.93g；2.8mmol)。1H-NMR(DMSO)：δ1.17-1.64(m，br，2H)；δ2.17(s，br，1H)；δ2.90(d，1H，CH2)；δ3.02(m，1H，CH2)；δ3.60(s，3H，OCH3)；δ4.45(s，br，1H)；δ7.21(s，br，5H，Ar)；δ8.22(d，3J＝6.2Hz，1H，NH).13C-NMR(DMSO)：δ35.48，41.02，50.81，52.22，125.45，127.11，127.97，136.25，171.13，173.12。
胶凝/增稠：乙酸正丁酯，2-辛醇，乙醇，2-丙醇。
CHex-Am-Val-OMe的合成
将L-缬氨酸甲酯盐酸盐(1.70g；11.1mmol；3.0eq)的50ml无水CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入Et3N(3.0ml；2.2g；22.2mmol；6.0eq)。向该冷溶液中加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(1.00g；3.7mmol；1.0eq)的5ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。反应完成时形成沉淀，真空抽滤收集所生成固体。在乙醇搅拌除去杂质，过滤收集产品。将该产品用DMSO/乙醇重结晶。产率51％(1.05g；1.9mmol)。1H-NMR(DMSO)：δ0.88(m，6H)；δ1.43(q，1H)；δ1.69(d，1H)；δ2.05(m，1H)；δ3.65(s，3H)；δ4.19(t，1H)；δ8.11(d，3J＝8.6Hz，1H，NH).13C-NMR(DMSO)：δ17.20，18.00，28.83，30.40，40.94，50.64，56.03，171.28，173.67.元素分析结果：分子式C27H45N3O9(555.67)，计算值：C58.36％，H8.16％，N7.56％，O25.91％；实测值：C58.21％，H8.22％，N7.46％.EI-MS分子式C27H45N3O9，计算值：555.32，实测值：555[M+]。
胶凝/增稠：2-辛醇，乙醇，2-丙醇。
CHex-Am-Lys(Boc)-OMe的合成
将Ne-BOC-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(2.50g；8.4mmol；3.0eq)的100ml无水CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入Et3N(2.34ml；16.8mmol；6.0eq)。向该冷溶液中加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(0.76g；2.8mmol，1.0eq)的20ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。反应完成时形成沉淀，过滤该沉淀并用乙醇重结晶除去杂质。过滤收集产品并在真空烘箱中干燥。产率65％(1.72g；1.8mmol)。EI-MS分子式C45H78N6O15，计算值：942.55，实测值：943.6[M+H+]。
胶凝/增稠：p-二甲苯，2-辛醇，1，2-二氯乙烷，2-丙醇。
ChexAmMetOH(1)的合成
a)CHexAmMetOMe(2)的合成
将cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(1.40g，5.2mmol)的无水CH2Cl2(15ml)溶液加到HCl.L-Met-OMe(3.20g，16.1mmol)和Et3N(4.5ml，32.8mmol)的无水CH2Cl2(200ml，T＝0℃)溶液中。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。过滤收集所生成的沉淀并用乙醇洗。真空干燥，得产品2.96g(4.54mmol，87％)。
胶凝/增稠：乙酸正丁酯，2-辛醇，1，2-二氯乙烷，乙醇，2-丙醇，水。
(外消旋)CHexAmMetOMe(3)的合成
3的合成方法与2相似，起始原料为外消旋HCl.L-Met-OMe，产量1.33g(2.0mmol；47％)。
胶凝/增稠：乙酸正丁酯，2-辛醇，1，2-二氯乙烷，水。
CHexAmMetOH(1)的合成
向CHexAmMetOMe(2)(1.5g，2.3mmol)的MeOH(30ml)溶液(T＝0℃)中加入2M NaOH(15ml)。反应混合物缓慢升至室温并搅拌反应20h。加水(50ml)稀释，加入2M HCl直至pH小于3。过滤收集所生成的沉淀并真空干燥。产量1.27g(2.10mmol，91％)。
胶凝/增稠：乙醇，2-丙醇，水。
CHexAmPheOCH2CH2OH(4)的合成
a)ChexAmPheOMe的合成
将cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(1.01g，3.7mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液加到HCl.L-Phe-OMe(1.90g，11.1mmol)和Et3N(3.0ml，22.2mmol)的无水CH2Cl2(50ml，T＝0℃)溶液中。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。过滤收集所生成的沉淀并用乙醇洗，最后用DMSO/乙醇重结晶。产量2.12g(3.30mmol，82％)。
b)ChexAmPheOH的合成
将CHexAmPheOMe(0.50g，0.71mmol)加到MeOH(10ml)和2MNaOH(5ml，T＝0℃)中。反应混合物缓慢升至室温并搅拌反应20h。加水(25ml)稀释，加入2M HCl直至pH小于3。过滤收集所生成的沉淀并真空干燥。产量0.41g(0.60mmol，84％)。
c)CHexAmPheOCH2CH2OH(4)的合成
将CHexAmPheOH(0.49g，0.74mmol)溶于乙二醇(60ml)中，加入浓HCl(3滴)后缓慢将溶液加热至T＝135℃。3h后反应混合物冷却至T＝-20℃。过滤收集所生成的沉淀并用丙酮洗。产量0.36g(0.46mmol，59％)。
胶凝/增稠：水。
CHexAmPheGlyOH(5)的合成
a)Boc-L-Phe-Gly-OMe的合成
将Boc-L-Phe-Suc(1.81g，5.0mmol)、HCl.Gly-OMe(0.63g，5.0mmol)和Et3N(0.70ml，5.0mmol)溶于乙酸乙酯(60ml)中。搅拌反应20h后有机相用水(60ml)、饱和NaHCO3(60ml)和盐水(60ml)洗，无水MgSO4干燥。过滤，蒸去溶剂，残余物用柱色谱纯化(硅胶，CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH100∶5)。产量1.55g(4.61mmol，92％)。
b)TFA.L-Phe-Gly-OMe的合成
将Boc-L-Phe-Gly-OMe(1.55g，4.61mmol)溶于2M TFA/CH2Cl2(30ml)中。搅拌反应4h后蒸去溶剂，残余物于高真空(0.1mmHg)下干燥。产量2.13g(其中含有游离TFA杂质约4.56mmol)。
c)ChexAmPheGlyOMe的合成
将cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(0.40g，1.47mmol)的无水CH2Cl2(15ml)溶液加到TFA.L-Phe-Gly-OMe(约4.61mmol，其中含约4.56mmolTFA杂质)和Et3N(1.91ml，13.8mmol)的无水CH2Cl2(30ml，T＝0℃)溶液中。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。过滤收集所生成的沉淀并用乙醇洗。产量0.80g(0.92mmol，62％)。
d)CHexAmPheGlyOH(5)的合成
将CHexAmPheGlyOMe(0.42g，0.48mmol)加到MeOH(15ml)和2MNaOH(7.5ml，T＝0℃)中。反应混合物缓慢升至室温并搅拌反应72h。加水(25ml)稀释，加2M HCl直至pH小于3。过滤收集所生成的沉淀并真空干燥。得产品0.34g(0.41mmol，85％)。
胶凝/增稠：水。
CHexAmPheNHCH2CH2OCH2CH2OH(6)的合成
a)Boc-L-PheNHCH2CH2OCH2CH2OH的合成
将2(-2-氨基乙氧基)-1-乙醇(0.72g，6.9mmol)和Et3N(0.96ml，6.9mmol)溶于乙酸乙酯(60ml)中。此后加入BOC-L-PheSuc(2.50g，6.9mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液。搅拌反应20h，有机相用水、10％NaHCO3、水、盐水洗，无水MgSO4干燥。过滤，减压蒸去乙酸乙酯，得产品1.55g(4.40mmol；64％)。
b)TFA.L-PheNHCH2CH2OCH2CH2OH的合成
将Boc-L-PheNHCH2CH2OCH2CH2OH(1.55g，4.4mmol)溶于2MTFA/CH2Cl2(115ml)中，搅拌反应4h，蒸去溶剂，残余物于高真空(0.1mmHg)下干燥。得产品3.01g(其中含有游离TFA杂质约12.2mmol)。
c)CHexAmPheNHCH2CH2OCH2CH2OH(6)的合成
将cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(0.40g，1.47mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液加到TFA.L-PheNHCH2CH2OCH2CH2OH(3.01g，约4.40mmol，其中含约12.2mmol TFA杂质)和Et3N(2.9ml，20.8mmol)的无水CH2Cl2(100ml，T＝0℃)溶液中。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。过滤收集所生成的沉淀，用乙醇洗并在水中重结晶。产量0.78g(0.85mmol，57％)。
胶凝/增稠：乙醇，水。
CHexAmGluOMe(7)的合成
将L-谷氨酸甲酯盐酸盐(4.70g；22.1mmol；3.0eq)的200ml无水CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入Et3N(6.2ml；44.2mmol；6.0eq)。向该冷溶液中加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(2.00g；7.4mmol；1.0eq)的15ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。反应完成时形成凝胶状沉淀，真空抽滤收集所生成固体。该沉淀与MeOH、EtOH、H2O和CH2Cl2形成凝胶。所得沉淀用乙醚重结晶，得产品1.50g(2.2mmol，30％)。
胶凝/增稠：乙酸正丁酯，2-辛醇，1，2-二氯乙烷，乙醇，2-丙醇，水。
CHexAmAspOMe(8)的合成
将L-天冬氨酸甲酯盐酸盐(1.70g；8.4mmol；3.0eq)的200ml无水CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入Et3N(2.3ml；16.8mmol；6.0eq)。加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(0.76g；2.8mmol；1.0eq)的20ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应40h。加入丙酮，过滤收集所生成沉淀并于烘箱中干燥。所得沉淀用乙醇重结晶，过滤并于烘箱中干燥，得产品0.92g(1.4mmol；51％)。
胶凝/增稠：乙酸正丁酯，2-辛醇，1，2-二氯乙烷，乙醇，2-丙醇，水，水/乙醇混合物。
(外消旋)CHexAmPheOH(9)的合成
将外消旋CHexAmPheOMe(0.65g)加到20ml MeOH中并搅拌，冷却后加入NaOH(15ml；2M)。反应混合物缓慢升至室温并搅拌反应20h。加水(75ml)稀释，加2M HCl直至pH小于3。过滤收集所生成的沉淀并真空干燥。得产品0.42g(0.6mmol；69％)。
胶凝/增稠：水。
CHexAmPheOH(DDL)(10)的合成
a)CHexAmPheAm-(1，4)-ArNO2(DDL)的合成
将CHexAm(L)PheAm-(1，4)-ArNO2(0.50g；1.0mmol；1.0eq)、D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(0.46g；2.1mmol；2.1eq)、DMT-MM(0.61g；2.2mmol；2.2eq)和Et3N(0.29ml；0.21g；2.1mmol；2.1eq)在50ml MeOH中搅拌过夜。次日早晨加入约20ml乙醇，继续搅拌15min。过滤收集所生成的沉淀并真空干燥。得产品0.50g(0.6mmol；59％)。
b)CHexAmPheOH(DDL)(10)的合成
将外消旋CHexAm-(2xD)-PheOMe-(1xL)-PheAm-(1，4)-ArNO2(0.50g；0.6mmol；1.0eq)在15ml MeOH中搅拌并加入NaOH(10ml；2M)。反应混合物搅拌反应2天。反应结束时混合液变为亮黄色。滴加2M HCl直至pH小于2并有沉淀生成。过滤收集所生成的沉淀并用水洗，直至沉淀和滤液不再呈黄色为止。干燥产品。产量0.42g(0.6mmol；97％)。
胶凝/增稠：水。
CHexAm(L)Phe(D)AlaOH(11)的合成
a)TFA-H3N+-(L)Phe(D)AlaOMe的合成
将BOC-(L)Phe(D)AlaOMe(2.69g；7.7mmol；1.0eq)溶于25mlCH2Cl2中，加入15ml TFA在75ml CH2Cl2中的溶液。反应混合物搅拌反应3h。真空蒸发除去溶剂和过量的TFA，得4.83g TFA-H3N+-(L)Phe(D)AlaOMe和不能蒸去的过量TFA。产品不经纯化直接用于下一步反应中。
b)CHexAm(L)Phe(D)AlaOMe的合成
将TFA-H3N+-(L)Phe(D)AlaOMe(4.83g)的100ml无水CH2Cl2溶液冷却，加入Et3N(4.70ml；3.42g；33.8mmol)。向反应混合物中加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(0.7g；2.6mmol；1.0eq)的5ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。次日早晨加入乙醇，过滤收集所得沉淀并干燥。产品不经纯化直接用于下一步反应中，产量4.5g(湿重)。
c)CHexAm(L)Phe(D)AlaOH(11)的合成
将4.5g(湿重)CHexAm(L)Phe(D)AlaOMe在50ml MeOH中搅拌，加入2M NaOH(15ml)。将反应混合物搅拌反应过夜。加入50ml水和50ml MeOH，加2M HCl直至pH至2。过滤收集所生成的沉淀，甲醇洗，真空干燥。所得产品溶于约3ml NaOH(2M)中，加入EtOH(30ml)后形成凝胶。过滤凝胶，将所得固体溶于1ml 2M NaOH中。向该溶液中加入约4ml MeOH和5ml水，然后再加入约2ml 2M HCl将pH调为4。过滤收集所生成的沉淀并真空干燥。得产品0.54g(0.6mmol；24％)。
胶凝/增稠：乙醇，水。
CHexAm(L)Phe(β)AlaOH(12)的合成
a)BOC-(L)Phe(β)AlaOMe的合成
室温下将BOC-Phe-Suc(2.51g；6.9mmol；1.0eq)和β-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.96g；6.9mmol；1.0eq)在50ml乙酸乙酯和Et3N(1.92ml；1.40g；13.8mmol；2.0eq)中搅拌反应过夜。次日将所生成的沉淀(Et3N*HCl)滤除。滤液用水、10％NaHCO3、H2O、盐水萃取，无水MgSO4干燥。真空蒸去乙酸乙酯，得BOC-(L)Phe(β)AlaOMe。产品不经纯化直接用于下一步反应中。得产品2.10g(6.0mmol；87％)。
b)TFA-H3N+-(L)Phe(β)AlaOMe的合成
将BOC-(L)Phe(β)AlaOMe(2.10g；6.0mmol；1.0eq)在100ml CH2Cl2和15ml TFA中搅拌反应3h。真空蒸发除去溶剂和过量的TFA，得4.63g TFA+H3N--(L)Phe(β)AlaOMe和不能蒸除的过量TFA。产品不经纯化直接用于下一步反应中。
c)CHexAm(L)Phe(β)AlaOMe的合成
将TFA-H3N+-(L)Phe(β)AlaOMe(4.63g)的100ml无水CH2Cl2溶液冷却，加入Et3N(7.00ml；5.09g；50.3mmol；过量)。向该反应混合物中加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(0.45g；1.7mmol；1.0eq)的10ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。次日早晨加入乙醇，过滤收集所得沉淀并干燥。所得产品为CHexAm(L)Phe(β)AlaOMe，未确定其产率。产品不经纯化直接用于下一步反应中。
d)CHexAm(L)Phe(β)AlaOH(12)的合成
将上步反应所得所有的产品(CHexAm(L)Phe(β)AlaOMe)在5mlMeOH和NaOH(10ml；2M)中搅拌反应过夜。次日加入15ml MeOH和NaOH(10ml；2M)并搅拌反应过夜。次日将反应混合物过滤，之后加入约50ml水，加2M HCl直至pH至2。过滤收集所生成的沉淀并真空干燥。得纯CHexAm(L)Phe(β)AlaOH。得产品1.18g(1.4mmol；80％)。
胶凝/增稠：水。
CHexAmPheAmGluOH(13)的合成
a)BOC-PheAmGluOMe的合成
室温下将L-BOC-Phe-Suc(2.50g；6.9mmol；1.0eq)，β-谷氨酸二甲酯盐酸盐(1.5g；7.1mmol；1.1eq)在50ml乙酸乙酯和Et3N(1.92ml；1.40g；13.8mmol；2.0eq)中搅拌反应过夜。次日将所生成的沉淀(Et3N*HCl)滤除。滤液用水、10％NaHCO3、H2O、盐水洗，无水MgSO4干燥。真空蒸去乙酸乙酯，得BOC-PheAmGluOMe。产品不经纯化直接用于下一步反应中。得产品2.53g(6.4mmol；93％)。
b)TFA-H3N+-PheAmGluOMe的合成
将BOC-PheAmGluOMe(2.53g；mmol；1.0eq)在60ml CH2Cl2和10ml TFA中搅拌反应3h。真空蒸发除去溶剂和过量的TFA，得4.91gTFA+H3N--PheAmGluOMe和不能蒸去的过量TFA。
c)ChexAmPheAmGluOMe的合成
将TFA-H3N+-PheAmGluOMe(4.91g)的60ml无水CH2Cl2溶液冷却，缓缓加入Et3N(5.00ml；3.64g；35.9mmol；过量)。缓缓加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(0.48g；1.8mmol；1.0eq)的10ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。次日早晨加入乙醇，搅拌15min后，过滤收集所得沉淀并干燥。所得产品为ChexAmPheAmGluOMe，未确定其产率，但得到0.32g(0.3mmol)ChexAmPheAmGluOMe。产品用于下一步反应中。
d)CHexAmPheAmGluOH(13)的合成
将上步反应所得产品减去0.32g后在50ml MeOH和NaOH(20ml；2M)中搅拌过夜。次日加入5ml EtOH和水(约50ml)。加2M HCl直至pH至2。过滤收集所生成的沉淀并真空干燥。将产品溶于NaOH中，加HCl酸化沉淀，对产品进行重结晶，共进行二次。过滤并干燥沉淀得纯ChexAmPheAmGluOH。得产品0.47g(0.47mmol；31％)。
胶凝/增稠：水。
ChexAmMetAmCH2Pyr(14)的合成
a)将Boc-L-Met(3.0g，12.04mmol)、4-氨基甲基吡啶(1.4g，13.24mmol)和DMT-MM(3.7g，13.24mmol)的50ml MeOH溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发除去溶剂。所得混合物溶于乙酸乙酯和水(各150mL)中，且加入盐水(100mL)以改善分层效果。乙酸乙酯层用盐水(2×150mL)、水(2×150mL)和盐水(150mL)洗，无水Na2SO4干燥并蒸干。所得固体用柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2∶己烷＝1∶1，转为CH2Cl2，再转为CH2Cl2∶甲醇＝97∶3)，得产品1.3g(32％)。
b)将步骤a)所得产品(1.3g，3.84mmol)溶于CH2Cl2中(100mL)，向其中加入三氟乙酸(10mL)和DMF(1滴)。室温搅拌反应3h后将溶液蒸干，所得蓝色油状物未经纯化直接用于下一步反应中。得产品2.2g。
c)向冷(0℃)的、由步骤b)所得产品(2.2g，3.84mmol)和Et3N(3mL，过量)的CH2Cl2(100mL)溶液中逐滴加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(0.27g，1.0mmol)溶液。反应液搅拌反应过夜，其间任其升至室温，形成黄色凝胶状物质，过滤除去并用CH2Cl2、MeOH、H2O/MeOH和Et2O(各约20mL)洗，然后干燥。所得固体溶于1N HCl中，加入2N NaOH进行再沉淀/再胶凝。过滤所得沉淀/凝胶并干燥，得目标产品0.2g(以cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯计，产率23.7％)。
胶凝/增稠：水/甲醇和水/乙醇混合物。
CHexAmMetHisOMe(15)
(按肽化学标准方法合成MetHisOMe)。将含有计算量为14mmol(1.6g)TFA的MetHisOMe(2.76g；9.23mmol)溶于100ml CH2Cl2中并冷却至0℃。加入Et3N(2.8ml＝20mmol)中和痕量TFA。加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(0.35g；1.30mmol)，缓慢升至室温。室温下反应1夜，过滤收集所生成沉淀并真空干燥。得产品43.2％。
胶凝/增稠：乙醇，2-丙醇，水。
CHexAmMetHista(16)的合成
将CHexAmMetOH(1)(1.0g；1.64mmol)、碳化二咪唑(0.82g；5.1mmol)和Et3N(0.82ml；5.9mmol)的混合物再室温下搅拌反应1h。滴加组胺二盐酸盐(0.94g；5.1mmol)的20ml DMSO溶液。室温反应1夜后加入过量的水，过滤收集所生成的沉淀并真空干燥，得产品660mg，产率45％。
胶凝/增稠：乙醇，2-丙醇，水。
CHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OH(17)的合成
17的合成与4类似，采用二甘醇作原料。得产品Yield：2.01g(2.18mmol；75.4％)。
胶凝/增稠：水。
CHexAmValOH(18)的合成
a)ChexAmValOMe的合成
将L-缬氨酸甲酯盐酸盐(1.70g；11.1mmol；3.0eq)的50ml无水CH2Cl2溶液冷却至0℃，加入Et3N(3.0ml；2.2g；22.2mmol；6.0eq)。向该冷溶液中加入cis，cis-1，3，5-环己烷三羰酰氯(1.00g；3.7mmol；1.0eq)的5ml无水CH2Cl2溶液。反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。反应完成时生成沉淀，真空抽滤收集所生成固体。所得沉淀加乙醇搅拌以除去杂质。过滤收集产品，在DMSO/乙醇中重结晶，产率51％(1.05g；1.9mmol)。
CHexAmValOH(18)的合成
将cHexAmValOMe(0.54g；1.0mmol)加到10ml MeOH中，冷却并加入NaOH(5ml；2M)。反应混合物缓慢升至室温并搅拌反应20h。加水(25ml)稀释，加2M HCl直至pH小于3。过滤收集所生成的沉淀并真空干燥。产率24％(0.12g；0.2mmol)。
胶凝/增稠：水。
CHexAmMetAmBorate(19)的合成
19的合成与6相似，采用甲硫氨酸作为氨基酸，用3-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐代替2(2-氨基乙氧基)-1-乙醇。
胶凝/增稠：水。
CHexAmPheAmBorate(20)的合成
20的合成与6相似，采用3-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐代替2(2-氨基乙氧基)-1-乙醇。
胶凝/增稠：水。
CHexAmSer(Bzl)AmBorate(21)的合成
21的合成与6相似，采用苄基丝氨酸作为氨基酸，用3-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐代替2(2-氨基乙氧基)-1-乙醇。
胶凝/增稠：水。
胶凝试验
将已秤定重量的固体溶于0.5或1ml溶剂中，置于一个密闭的5ml瓶中，用加热枪或加热块加热，然后置于空气中缓慢冷至室温。将瓶倒置并轻微振摇验证是否发生胶凝。如果没有流体出现，则该物质为凝胶。可替换地，将已秤定重量的固体加入酸或碱溶于1ml溶剂中。在加入酸或碱后出现胶凝。或者，将已秤定重量的固体溶于少量溶剂中，随后加入大量非溶剂引发胶凝。
采用落球法确定凝胶的熔融温度(Tgel)(H.M.Tan，A.Moet，A.Hiltner，E.Baer，Macromolecules 1983，16，28)。
MdL059的易位反应
将MdL059(100mg，0.094mmol)的无水苯(10ml)粘稠溶液置于烤干的玻璃器皿和氮气氛中。向该溶液中快速混入Grubbs催化剂(～14mg，～0.017mmol)，停止搅拌，混合物静置3夜。反应后将所得硬凝胶用苯/1-己烯洗涤，除去残留催化剂。
透射式电子显微镜测量
按上述方法制备凝胶。采用小木棍将少量凝胶小心置于Collidon/Carbon涂布的网格上。所有样品均一式两份。将网格小心置于一个板上，然后置入蒸发器中。电极间连接一段弯曲的钨丝，其上缠绕有一小片铂丝。仪器如下设置：电极与网格间距离：约15cm；蒸发角度：10°至45°。铂于10-5 mmHg压力下蒸发。样品用JEOL 1200EX(80-100kV)测定，对有代表性的部位照像。或者，在无遮蔽(shadowing)的情况下测定样品。
胶凝剂混合物&胶凝剂与结构类似的非胶凝剂的混合物的胶凝
采用胶凝剂CHexAmPheNHCH2CH2OCH2CH2OH和CHexAmPhe-OCH2CH2OH制备混合凝胶。胶凝剂的总重量％保持恒定为0.1重量％(1mg/ml)，但两种胶凝剂的比例在0至100％间变动。所有混合物均出现胶凝。
采用胶凝剂CHexAmPheNHCH2CH2OCH2CH2OH、CHexAmPhe-OCH2CH2OH和ChexAmMetOH和约2eq.下列化合物制备混合凝胶，该化合物与以上胶凝剂结构类似但可溶于水。所有情况下均得到稳定的凝胶。
捕获疏水性分子/这些分子的小结晶的凝胶基的应用
将芘和水胶凝剂CHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OH溶于少量DMSO(100μL)中。快速加入水(900μL)后立即出现胶凝。由于形成芘的微晶，样品变为不透明(无芘存在时得到透明样品)。TEM观察证明微晶(最大测得粒径：约70nm)的形成。采用该方法将约4mg芘捕获至1ml含0.5重量％的CHexAmPheOCH2CH2OCH2CH2OH凝胶中。
Claims (26)
1.一种结构式如下的胶凝剂或增稠剂：
其中：Z代表在1、3和5位被X1Am1(Y1)n、X2-Am2-(Y2)n和X3-Am3-(Y3)n取代的环己基；
X1、X2和X3相互独立地选自-NH、C(O)-和-NH-C(O)-；
Am1、Am2和Am3相互独立地为基于1-12个氨基酸或其酰胺、酯、醚或者硫醚衍生物的基团；
如果相应的X为-C(O)-或-NH-C(O)-并且n＝1，则Y1、Y2和Y3相互独立地选自-OR、-N(OH)R和-NR2；如果相应的X为-NH-并且n＝1或2，则Y1、Y2和Y3相互独立地选自-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R；其中R相互独立地选自H、或未取代或者被芳香基、酯基或醚基或者一个或多个选自O、N、S、P和B的杂原子取代的、含有1至40个碳原子的支链、环状或直链烷基、烯基或炔基；
n＝1或2；
以及，其中X1-Am1-(Y1)n、X2-Am2-(Y2)n和X3-Am3-(Y3)n全部位于环己烷核的平伏位置。
2.如权利要求1所述的胶凝剂或增稠剂，其中X1、X2和X3相同。
3.如权利要求1所述的胶凝剂或增稠剂，其中Am1、Am2和Am3相同。
4.如权利要求1所述的胶凝剂或增稠剂，其中Y1、Y2和Y3相同。
5.如权利要求4所述的胶凝剂或增稠剂，其中Y1、Y2和Y3选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-NH2、-NHCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-NHOH、-NHCH3、-NH-CH2-p-C6H4-B(OH)2或-NHCH2CH2OH。
6.如权利要求1所述的胶凝剂或增稠剂，其中Am1、Am2和Am3基于1至3个氨基酸。
7.如权利要求6所述的胶凝剂或增稠剂，其中氨基酸选自α-氨基酸。
8.如权利要求7所述的胶凝剂或增稠剂，其中氨基酸选自亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、组氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸以及它们的酰胺、酯、醚或者硫醚衍生物。
9.一种胶凝或增稠溶剂的方法，其中包含将如权利要求1-8之一所述的胶凝剂或增稠剂与溶剂混合，并引发该混合物以获得增稠或胶凝化的溶剂。
10.一种胶凝或增稠溶剂的方法，其包括将如权利要求1-8之一所述的胶凝剂或增稠剂以溶液形式喷入溶剂中，或将溶剂喷入如权利要求1-8之一所述的胶凝剂或增稠剂溶液中。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述溶剂选自芳烃、脂肪烃、醇、醚、酯、醛、酮、烷酸、环氧化物、胺、卤代烃、硅油、植物油、磷酸、亚砜、水及其混合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述溶剂选自芳烃、脂肪烃、醇、酯、卤代烃、醚、植物油、水、酮及其混合物。
13.如权利要求10-12之一所述的方法，其中以所得混合物重量计，混入或喷入溶剂中的胶凝剂或增稠剂的用量在0.01至50重量％之间。
14.如权利要求11或12所述的方法，其中加热混合物然后再冷却，由此引发凝胶的形成。
15.如权利要求14所述的方法，其中混合物被加热至20-200℃。
16.如权利要求15所述的方法，其中混合物被加热至50-150℃。
17.如权利要求14所述的方法，其中混合物被冷却至-20℃至100℃。
18.如权利要求9-12之一所述的方法，其中在超声波的作用下将胶凝剂混入溶剂，且停止超声引发凝胶的形成。
19.如权利要求9-12之一所述的方法，其中凝胶的形成由pH、光或化学诱导剂引发。
20.采用如权利要求9-19之一所述的方法制的凝胶或增稠的溶剂，其包含如权利要求1-8之一所述的一种或多种胶凝剂或增稠剂。
21.一种将如权利要求20所述的经增稠的溶剂转化成凝胶的方法，其是通过易位反应而进行的。
22.采用如权利要求21所述的方法制备的凝胶。
23.如权利要求20或22所述的凝胶或经增稠的溶剂在作为手性识别色谱基质中的应用、在催化剂的共价键合中的应用或在作为药物传递载体中的应用。
24.一种制备基本不溶于水的药物的微粒的方法，其包括将药物和如权利要求1-8之一所述的胶凝剂或增稠剂一同溶于有机溶剂中，然后加入水引发凝胶形成。
25.如权利要求24所述的方法，其中采用洗涤的方法将溶剂从凝胶中除去。
26.如权利要求25所述的方法，其中随后再将胶凝剂或增稠剂除去。
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