CN100372870C - 胸腺素α1的聚乙二醇化衍生物 - Google Patents
胸腺素α1的聚乙二醇化衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100372870C CN100372870C CNB031314988A CN03131498A CN100372870C CN 100372870 C CN100372870 C CN 100372870C CN B031314988 A CNB031314988 A CN B031314988A CN 03131498 A CN03131498 A CN 03131498A CN 100372870 C CN100372870 C CN 100372870C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- peg
- cys
- mal
- thr
- glu
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及胸腺素α1的聚乙二醇化衍生物,其制备方法,含它们的药物组合物,及其在治疗或预防免疫缺陷、免疫功能低下等相关疾病的药物中用途,包括在乙型肝炎,丙型肝炎,恶性黑色素瘤,非小细胞性肺癌,冠状病毒引起的SARS等相关疾病的治疗或预防中的应用。
Description
发明领域
本发明涉及胸腺素α1聚乙二醇化衍生物,其制备方法,含它们的药物组合物,及其在治疗或预防与免疫缺陷、免疫功能低下相关疾病的药物中的用途,包括包括在乙型肝炎,丙型肝炎,恶性黑色素瘤,非小细胞性肺癌,冠状病毒引起的SARS(严重的急性呼吸综合症)等相关疾病的治疗或预防中的应用。
背景技术
胸腺素α1(Tα1)是胸腺分泌的是一种重要的多肽,是一种针对T淋巴细胞的免疫增强剂,能促进T细胞的成熟和分化,并促使成熟的T细胞分泌多种淋巴因子(如白介素-2和γ-干扰素等),还能促进白介素-2受体的生成。Tα1由28个氨基酸残基组成,分子量为3108,等电点为4.2,N-端含有乙酰化结构。Tα1的一级结构如下:
1 10
Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-
20 28
Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH
Tα1用于免疫缺陷或免疫受抑制的疾病的临床治疗研究始于20世纪80年代,目前已经取得了较好的效果。当单独使用或与干扰素配合使用治疗慢性乙型肝炎时,Tα1是一种安全有效的药物。对于许多其它疾病,包括丙型肝炎、非小细胞肺癌、黑色素瘤和艾滋病,Tα1都有一定的疗效。另外,Tα1也可作为疫苗辅助药,来加强流感疫苗和乙型肝炎疫苗的效果。
目前临床使用的Tα1为化学合成品,价格昂贵、用药剂量大、周期长。因此,对Tα1进行结构修饰,增加其对酶或非酶环境的稳定性,延长作用时间及增加生物活性是十分必要的。
发明内容
本发明人经研究现已发现Tα1或其片段经聚乙二醇(PEG)共价修饰后可延长Tα1或其片段在体内的半衰期,从而在保持Tα1或其片段生物活性的同时,降低Tα1或其片段的用量并延长了Tα1或其片段的体内作用时间。
本发明涉及式(I)所示的Tα1或其片段的PEG化衍生物:
PEG-M-Cys-T (I)
其中PEG为RO(CH2CH2O)n-CH2CH2,R=H或CH3,n=5-1000。
Cys为半胱氨酸,其通过它侧链硫醚原子与M基团共价相连;Cys还以其羧基与T的N-端氨基形成酰胺键相连或以其氨基与T的C-端羧基形成酰胺键相连,Cys位置包括位于T序列的两端、任意两相邻氨基酸之间以及替代任意位置的氨基酸。
T表示天然Tα1全序列或含Tα1(17-24)序列的任意片段。
本发明再一方面涉及含至少一种式(I)化合物及药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及至少一种式(I)化合物在制备用于预防或治疗与免疫缺陷或免疫功能低下相关疾病的药物中用途,包括在乙肝,丙肝,恶性黑色素瘤,非小细胞性肺癌,冠状病毒引起的SARS等相关疾病的治疗或预防中的应用。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法,其包括:将PEG-MAL,PEG-VS或PEG-IODO与HS-Cys-T反应。
根据本发明,在本发明中使用的缩写词具有下面的含义:
Tα1-胸腺素α1,
PEG-聚乙二醇,
PEG-MAL-马来酰亚胺基聚乙二醇,
PEG-VS-乙烯砜基聚乙二醇,
PEG-IODO-碘代乙酰胺基聚乙二醇,
Ala-丙氨酸,
Asn-天冬酰胺,
Asp-天冬氨酸,
Cys-半胱氨酸,
Glu-谷氨酸,
Ile-异亮氨酸,
Lys-赖氨酸,
Leu-亮氨酸,
Ser-丝氨酸,
Thr-苏氨酸,
Val-缬氨酸,
Ac-乙酰基,
Boc-叔丁氧羰基,
Fmoc-芴甲氧羰基,
DMF-二甲基甲酰胺,
DCC-二环已基碳二亚胺,
HBTU-2-(1H-1-羟基苯并三唑)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸,
HOBT-1-羟基苯并三唑,
HOSu-N-羟基琥珀酰亚胺,
NMM-N-甲基吗啡啉,
TFA-三氟乙酸,
Ts-Cl-对甲苯磺酰氯
EDT-巯基乙醇,
RP-HPLC-反相高效液相色谱,
IFN-干扰素。
本发明中所有氨基酸构型除注明为D-型外,均为L-型。
根据本发明,本发明所涉及的平均分子量由几百到几万的PEG-OH可作为商品化试剂购买到,PEG-NH2可以购买或通过以下反应得到:
将PEG-NH2分别与马来酸酐、乙烯基氯化亚砜、碘代乙酸酐反应得PEG-MAL、PEG-VS和PEG-IODO。例如PEG-MAL通过以下反应得到:
Tα1全序列或含Tα1(17-24)序列的任意片段可用常规的固相或液相多肽合成法合成,在合成过程中很容易在N-端或C-端引入一个Cys,将含Cys的肽链溶于水中,用碳酸氢钠调pH7-8,加入3倍当量的PEG-MAL或PEG-MAL或PEG-VS和PEG-IODO室温搅拌反应,用反相高效液相色谱纯化得PEG修饰的Tα1或含Tα1(17-24)序列的片段。PEG-MAL修饰Cys-T的反应如下:
本发明以平均分子量为750、2000和5000的CH3O-PEG-OH(mPEG-OH)为原料,合成了系列PEG的马来酰亚胺衍生物(mPEG-MAL)。应用固相多肽合成法,分别在T的N-端和C-端引入一个半胱氨酸分子,将多肽从树脂上裂解下来并经反相高效液相色谱(RP-HPLC)纯化得Cys-T和T-Cys-NH2。将Cys-T或T-Cys-NH2溶于水中,用碳酸氢钠调pH7-8,加入3倍当量的mPEG-MAL,室温搅拌反应,RP-HPLC监测反应进程。反应完成后,用RP-HPLC纯化产物得到了平均分子量为750、2000和5000的mPEG-MAL修饰T的N-端和C-端的产物。各化合物经RP-HPLC分析为单一峰,经质谱和氨基酸组成分析表明结构正确。
本发明进一步涉及式(II)化合物:
[PEG-X-(CH2)mCO-Y]z-T (II)
其中T表示天然Tα1全序列或含Tα1(17-24)序列的任意片段,X=O、NH或NHCO,Y=O或NH,m=0-6,z=1-11,并且T序列中任意位点的氨基或羟基可经一个或多个PEG分子共价修饰,如天然Tα1全序列中N-端去乙酰化后的氨基和14、17、19、20位赖氨酸侧链氨基,1、8、9、位丝氨酸的侧链羟基和7、12、13位苏氨酸的侧链羟基。
本发明进一步涉及式(III)化合物,
T-[CO-Y-PEG]z (III)
其中,T表示天然Tα1全序列或含Tα1(17-24)序列的任意片段,Y=0或NH,z=1-10,并且T序列中任意位点的羧基可经一个或多个PEG分子共价修饰,如天然Tα1全序列中C-端羧基,2、6、15位天冬氨酸的侧链羧基和10、18、21、24、25、27位谷氨酸的侧链羧基。
根据本发明,将PEG-OH或PEG-NH2先分别与光气、草酰氯、C2-C8卤代酸、C3-C8二酸酐反应,再与HOSu反应得PEG-X-(CH2)mCOOSu(m=0-6)。用固相或液相多肽合成法合成T。将T溶于水中,用碳酸氢钠调pH7-8,加入适量的PEG-X-(CH2)mCO-OSu,室温搅拌反应,可实现PEG对多肽的N-端氨基、Lys侧链氨基、Ser或Thr侧链基的羟基修饰。
根据本发明,在PEG的一端先引入氨基、羧基或制备PEG化修饰的氨基酸(如Fmoc-Lys(NH-COCH2-PEG)-OH、Fmoc-Glu(CO-NH-PEG)-OHFmoc-Asp(CO-NH-PEG)-OH),再用液相或固相法偶联到肽序列中去,可实现对多肽的N-端氨基、C-端羧基、Lys侧链氨基、Asp或Glu侧链羧基的修饰。
根据本发明,本发明的药物组合物制成适用于哺乳动物用的各种剂型,例如用甘露醇作赋形剂制成注射剂。
根据本发明,本发明中所用术语“含Tα1(17-24)序列的任意片段”是指Tα1的17位-24位的氨基酸序列及17位-24位氨基酸序列两端的增减,并优选下面序列
R1-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-R2
R1=H、
Leu、
Asp-Leu、
Lys-Asp-Leu、
Thr-Lys-Asp-Leu、
Thr-Thr-Lys-Asp-Leu、
Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu、
Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu、
Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu、
Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu、
Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu、
Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu、
Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu、
Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu、
Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu、
Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu、
Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu。
R2=H、Glu、Glu-Ala、Glu-Ala-Glu、Glu-Ala-Glu-Asn。
根据本发明,与免疫缺陷或免疫功能低下有关的疾病举例有:乙型肝炎,丙型肝炎,非小细胞肺癌,黑色素瘤或艾滋病,冠状病毒引起的SARS。
具体实施方式
实施例
下述实施例代表本发明的说明性实施方案,但本发明不受这些实施例的限制。实施例所用平均分子量为5000的mPEG-OH为Sigma产品,固相合成载体Wang树脂为ACT产品,TFA为ACROS产品,Rink酰胺树脂、DCG、HOBT、HBTU、Fmoc-保护氨基酸为上海吉尔生化产品。
实施例1Cys(mPEG5000-MAL)-Tα1的制备
1.1 mPEG5000-MAL的合成
称取mPEG5000-OH 20g(4mmol)置于250ml反应瓶中,加入100mlCH2Cl2,固体溶解后再加入3.0ml Et3N(20mmmol)和3.8g Ts-Cl(20mmol),室温搅拌反应。TLC监测反应完全后,旋转蒸发除去溶剂,加100ml无水乙醚沉淀出固体,得15.2g mPEG5000-OTs,收率70%。
将15g mPEG5000-OTs(3mmol)溶于30ml DMF,加入1.68g(18mmol)邻苯二甲酰亚胺钾盐,120℃反应4小时。减压蒸去溶剂,将残余物溶于50ml无水乙醇,加入2.0ml水合肼,回流反应4小时。旋转蒸发除去溶剂,将残余物溶于30ml CH2Cl2,滤去不溶物,再将滤液旋转蒸发除去溶剂,用无水乙醚沉淀出固体,得12.5g mPEG5000-NH2,收率83%。
将1.25gmPEG5000-NH2溶于20ml二氧六环中,加入马来酸酐0.1g,80℃搅拌反应30min。减压蒸去溶剂,加入50ml无水乙醚,冷却沉淀出固体,滤集固体,干燥后得1.10g。将所得固体溶于15ml乙酸酐,加入0.5g乙酸钠,100℃搅拌反应45min。减压蒸去溶剂,将残余物用二氯甲烷溶解,将滤液浓缩至干,加入无水乙醚,沉淀出固体,滤集、干燥后得浅黄色固体0.61g mPEG5000-MAL,收率48%。
1.2Cys-Tα1的合成
用固相法合成Cys-Tα1:以0.5mmol Wang树脂为固相载体,Fmoc-AA-OH(2.0mmol)作为原料,DCC(2.0mmol)-HOBT(2.0mmol)作缩合剂按Tα1的氨基酸序列合成全保护肽链,得2.9g Fmoc-Tα1-树脂。称取290mgFmoc-Tα1-树脂(0.1mmol),以20%哌啶/DMF脱除Fmoc后,用DCC(2.0mmol)-HOBT(2.0mmol)将Fmoc-Cys(Trt)-OH(2.0mmol)偶联到树脂上,再以20%哌啶/DMF脱除Fmoc后得Cys-Tα1-树脂。将树脂干燥后,以EDT-间甲酚-TFA作裂解液,0℃反应90分钟,滤除树脂,将滤液旋转蒸发除去TFA,加无水乙醚沉淀出白色固体,滤集固体,溶于水中,冰冻干燥得白色干粉120mg。RP-HPLC纯化,FAB-MS分析,M+1峰:3170(理论值:3169)。
1.3Cys(mPEG5000-MAL)-Tα1的合成
将经RP-HPLC纯化后的Cys-Tα1溶于水中,以碳酸氢钠调pH至7-8,加入3倍当量的mPEG5000-MAL,室温反应,用RP-HPLC监测反应进程和分离产物。
Cys(mPEG5000-MAL)-Tα1经MALDI-TOF-MS分析,在8350附近有一系列峰,相邻两峰分子量相差约44,具有聚乙二醇的典型结构特征。酸水解(6N盐酸水溶液,110℃,22小时)的氨基酸组成比例分析与理论值相符:Asp,4.00(4);Thr,2.81(3);Ser,2.75(3);Glu,6.57(6);Ala,3.00(3);Val,2.58(3);Il e,1.00(1);Leu,1.08(1);Lys,4.31(4)。
实施例2 Tα1(17-24)-Cys(mPEG5000-MAL)-NH2的制备
2.1 Tα1(17-24)-Cys-NH2的合成
以0.1mmol Rink酰胺树脂作载体,Fmoc-AA-OH(0.2mmol)作为原料,HBTU(0.2mmol)-NMM(0.3mmol)作缩合剂,按Tα1(17-24)的氨基酸序列合成全保护肽树脂。以EDT-间甲酚-TFA作裂解液,0℃反应90分钟,滤除树脂,将滤液旋转蒸发除去TFA,加无水乙醚沉淀出白色固体,滤集固体,溶于水中,冰冻干燥得白色干粉20mg。RP-HPLC纯化,FAB-MS分析,M+1峰:1091(理论值:1090)。
2.2 Tα1(17-24)-Cys(mPEG5000-MAL)-NH2的合成
将经RP-HPLC纯化的Tα1(17-24)-Cys-NH2溶于水中,以碳酸氢钠调pH至7-8,加入3倍当量的mPEG5000-MAL,室温反应2小时,用RP-HPLC分离产物。
Tα1(17-24)-Cys(mPEG5000-MAL)-NH2-Tα1经MALDI-TOF-MS分析,在6182附近有一系列峰,相邻两峰分子量相差约44,具有聚乙二醇的典型结构特征。酸水解(6N盐酸水溶液,110℃,22小时)的氨基酸组成比例分析与理论值相符:Glu,3.41(3);Val,1.52(2);Lys,3.07(3)。
实施例3 Tα1及其类似物对小鼠脾细胞产生IFN-γ的诱生作用
断头放血处死小鼠,无菌条件下迅速取出脾脏,放入RPMI1640液中。将脾脏放在100目不锈钢网上或尼龙网中用针芯或三角玻棒研磨,制成脾细胞悬液。用培养液离心洗涤脾细胞一次后,加入Tris-NH4Cl缓冲液(0.16M NH4Cl和0.17M Tris按9∶1混合,pH7.2)作用3-5分钟,溶解RBC,再用培养液离心洗涤两次。用苔盼蓝染色,活细胞数需在95%以上。用10%小牛血清1640液将细胞浓度调整到1.25×107个/mL备用。将脾细胞加入到培养无菌48孔培养板中,每孔800μL;再加入表1所示的不同浓度待测样品和ConA 100μL(终浓度0.5μg/mL和1.0μg/mL),置5%CO2培养箱中,37℃培养24小时,离心取上清,用小鼠IFN-γ检测试剂盒测定IFN-γ的含量。
表1
样品名称 | 样品浓度(μg/mL) | IFN-γ(ng/mL) | |
ConA(0.5μg/mL) | ConA(1.0μg/mL) | ||
1640培养液 | 27.3 | 45.2 | |
Zadaxin | 0.11.010.0 | 37.833.925.8 | 9.522.816.8 |
Tα<sub>1</sub> | 0.11.010.0 | 25.034.028.4 | 15.133.935.4 |
Cys(mPEG<sub>5000</sub>-MAL)-Tα<sub>1</sub> | 0.11.010.0 | 29.026.733.5 | 21.713.627.3 |
Cys(mPEG<sub>2000</sub>-MAL)-Tα<sub>1</sub> | 0.11.010.0 | 22.912.812.0 | 38.926.419.2 |
注:Zadaxin为赛生公司的商品化Tα1,空白对照细胞培养液上清的IFN-γ浓度为13.8ng/mL。
实施例4 Tα1衍生物的体外抗SARS病毒实验
生长成片的96孔塑胶板培养的Vero E6细胞,倾出培养液后,加入100TCID50的SARS病毒,吸附2小时,倾出病毒,加入待测样品,终浓度为100μg/ml,继续培养7天,每天在显微镜下观察Vero E6细胞病变程度,结果如表2所示:
表2
组别 | 浓度(μg/ml) | 100TCID50的结果 |
病毒对照(未加Tα1衍生物) | 0 | 4+/4 |
Cys(mPEG5000-MAL)-Tα1 | 100 | 4-/4 |
Cys(mPEG5000-MAL)-Tα1(17-24) | 100 | 4-/4 |
Tα1-Cys(mPEG5000-MAL)-NH2 | 100 | 4+/4 |
注:4-/4表示4个孔都无病毒繁殖,即阴性;4+/4表示4个孔均为阳性。
结论:Cys(mPEG5000-MAL)-Tα1和Cys(mPEG5000-MAL)-Tα1(17-24)在100μg/ml时有体外抗SARS病毒活性,Tα1-Cys(mPEG5000-MAL)-NH2在100μg/ml时无体外抗SARS病毒活性。
Claims (4)
2.药物组合物,其含有权利要求1的至少一种式(I)的化合物及药物载体或赋形剂。
3.权利要求1中任一化合物在制备用于预防或治疗与免疫缺陷或免疫功能低下相关疾病的药物中用途,所述免疫缺陷或免疫功能低下相关疾病选自:乙型肝炎,丙型肝炎,恶性黑色素瘤,非小细胞性肺癌或冠状病毒引起的SARS相关疾病。
4.制备权利要求1中式(I)化合物的方法,其包括将PEG-MAL与HS-Cys-T反应,其中PEG-MAL为马来酰亚酰基聚乙二醇,PEG,Cys及T如权利要求1中定义。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB031314988A CN100372870C (zh) | 2003-03-21 | 2003-05-16 | 胸腺素α1的聚乙二醇化衍生物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN03121060.0 | 2003-03-21 | ||
CN03121060 | 2003-03-21 | ||
CNB031314988A CN100372870C (zh) | 2003-03-21 | 2003-05-16 | 胸腺素α1的聚乙二醇化衍生物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1532207A CN1532207A (zh) | 2004-09-29 |
CN100372870C true CN100372870C (zh) | 2008-03-05 |
Family
ID=34314790
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB031314988A Expired - Fee Related CN100372870C (zh) | 2003-03-21 | 2003-05-16 | 胸腺素α1的聚乙二醇化衍生物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100372870C (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100355786C (zh) * | 2004-04-28 | 2007-12-19 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 聚乙二醇修饰的胸腺肽1衍生物 |
CN102746385B (zh) * | 2004-12-01 | 2014-07-09 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胸腺素α1活性片段环肽类似物及其聚乙二醇化衍生物 |
CN100381420C (zh) * | 2005-03-23 | 2008-04-16 | 于勇海 | 一种n-乙酰基半胱氨酸衍生物与应用 |
CN100577685C (zh) | 2005-11-10 | 2010-01-06 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 长效胸腺素α1的聚乙二醇化修饰物 |
CN102757500B (zh) * | 2005-11-10 | 2014-06-25 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 长效胸腺素α1 的聚乙二醇化修饰物 |
CN101062950B (zh) * | 2006-04-25 | 2010-04-21 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 聚乙二醇修饰的胸腺肽1衍生物 |
CN101176791B (zh) * | 2006-11-07 | 2013-01-09 | 中国药科大学 | 连接有聚乙二醇的氨基酸及其制法和用途 |
WO2008151512A1 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. | Site-specific pegylated linear salmon calcitonin derivatives |
CN102641506B (zh) * | 2012-04-11 | 2013-10-23 | 承德医学院中药研究所 | 比伐卢定-聚乙二醇化复合物 |
CN107163134B (zh) * | 2017-06-23 | 2021-03-23 | 广州维奥康药业科技有限公司 | 一种胸腺法新聚乙二醇聚合物、包含其的药物组合物及应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
CN1102124A (zh) * | 1992-02-06 | 1995-05-03 | 塞克隆药品公司 | 治疗具有轻微疾病性乙型肝炎携带者的方法 |
-
2003
- 2003-05-16 CN CNB031314988A patent/CN100372870C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
CN1102124A (zh) * | 1992-02-06 | 1995-05-03 | 塞克隆药品公司 | 治疗具有轻微疾病性乙型肝炎携带者的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1532207A (zh) | 2004-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI254641B (en) | Solution-phase site-specific preparation of GRE-PEG conjugates, and composition of the conjugate | |
KR100679576B1 (ko) | 수용체에 결합하는 펩티드 및 화합물 | |
CN1039125C (zh) | 脒基苯丙氨酸衍生物的制备方法 | |
FI94350B (fi) | Menetelmä T-soluavustaja-aktiivisuutta omaavien peptidien valmistamiseksi | |
CN100372870C (zh) | 胸腺素α1的聚乙二醇化衍生物 | |
CN101213209A (zh) | 新颖化合物及它们对进食行为的影响 | |
US20130172529A1 (en) | Method for synthesizing thymosins | |
CN101415723A (zh) | 具有改良生物学特性的hiv融合抑制肽 | |
CN104098688A (zh) | 合成胸腺法新的方法 | |
HUT55803A (en) | Process for producing vip-analogues ii | |
US11319341B2 (en) | Immune-stimulating soluble doxorubicin-conjugated complex | |
Albericio et al. | Solid phase synthesis and HPLC purification of the protected 1-12 sequence of apamin for rapid synthesis of apamin analogues differing in the C-terminal region | |
CN1781933B (zh) | 胸腺素α1活性片段环肽类似物及其聚乙二醇化衍生物 | |
CN1626549A (zh) | 胸腺五肽的聚乙二醇化衍生物,含有它们的药物组合物及用途 | |
CN100577685C (zh) | 长效胸腺素α1的聚乙二醇化修饰物 | |
CN106928335A (zh) | 用于肿瘤的Her-2多肽、组合物及制备方法和应用 | |
WO2017101786A1 (zh) | 一种多肽化合物及其制备方法与应用 | |
Goodwin et al. | A simple procedure for solid-phase synthesis of peptide nucleic acids with N-terminal cysteine | |
CN1990037B (zh) | 胸腺素α1的活性片段及其聚乙二醇化衍生物 | |
US20100184653A1 (en) | Derivates of Polyethylene Glycol Modified Thymosin Alpha 1 | |
JP2952830B2 (ja) | 血圧降下剤 | |
AU596665B2 (en) | Novel hepta and/or octa-peptides | |
CN102757500B (zh) | 长效胸腺素α1 的聚乙二醇化修饰物 | |
CN102746385B (zh) | 胸腺素α1活性片段环肽类似物及其聚乙二醇化衍生物 | |
JPH11130799A (ja) | 低カルシウム血症のイン・ビボ活性の顕著な増大が可能な超強力なカルシトニン類縁体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080305 Termination date: 20170516 |