CN100368418C - 用于治疗肿瘤的钌(ⅱ)络合物 - Google Patents

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CN100368418C CNB2004800112938A CN200480011293A CN100368418C CN 100368418 C CN100368418 C CN 100368418C CN B2004800112938 A CNB2004800112938 A CN B2004800112938A CN 200480011293 A CN200480011293 A CN 200480011293A CN 100368418 C CN100368418 C CN 100368418C
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Abstract

式(I)钌(II)化合物用于治疗和/或预防癌症。

Description

用于治疗肿瘤的钌(Ⅱ)络合物
本发明涉及钌(II)化合物、它们在医药、特别是在用于治疗和/或预防癌症中的用途，以及它们的制备方法。
某些钌(II)络合物已经被提议用于治疗癌症。例如，US 4980473公开了钌(II)和钴(III)的1，10-菲咯啉络合物，据说它们可用于治疗受治疗者中的肿瘤细胞。
某些其它钌(II)和钌(III)络合物已经被证明显示出抗肿瘤活性，它们在Guo等人的Inorganica Chimica Acta，273(1998)，1-7中有提及，具体而言是反式-[RuCl2(DMSO)4]、反式-[RuCl4(咪唑)2]-和反式-[RuCl4(吲唑)2]-。Clarke等人已经综述了钌络合物的抗癌症、尤其是抗转移活性：Chem.Rev.，1999，99，2511-2533。同样，Sava已经在由S P Fricker编著的“癌症治疗中的金属化合物”(“Metal Compounds in Cancer Therapy”，Chapman andHall，伦敦1994，第65-91页)中综述了抗转移活性。
Dale等人的“抗癌药物设计”(“Anti-Cancer Drug Design”(1992)，7，3-14)中公开了钌(II)的甲硝唑络合物、即[(η6-C6H6)RuCl2(甲硝唑)]以及它对DNA和对大肠杆菌生长速率的作用。甲硝唑使含氧量低的肿瘤细胞对放射敏感，并且似乎是Dale等人的络合物的基本要素。在Dale等人的文献中没有指出在没有甲硝唑配体时所述络合物将全然有效。
Krmer等人在Chem Eur J.，1996，2，No.12，第1518-1526页中公开了钌与氨基酯的半夹心络合物。
Bennett等人在Canadian Journal of Chemistry，(2001)，79，655-669中公开了某些含有乙酰丙酮配体的钌(II)络合物。
Oro等人在J Chem Soc，Dalton Trans，(1990)，1463中公开了含有η6-对甲基异丙基苯和乙酰丙酮配体的钌(II)络合物。
我们的共同悬而未决的申请GB 0215526.5中公开了含有带有全部负电荷的二齿配体的钌(II)化合物。
Chen等人在J.Am.Chem.Soc.，第124卷，第12期，3064，(2002)中公开了钌络合物与鸟嘌呤碱基结合的机理。该结合模型需要二氨基配体的NH键存在于络合物中与鸟嘌呤碱基以氢键结合。类似地，Morris等人在J.Med.Chem.，第44卷，3616-3621，(2001)中公开了钌(II)络合物与鸟嘌呤碱基结合的选择性。
WO 01/30790公开了钌(II)化合物和它们作为抗癌剂的用途。
WO 02/02572也公开了具有抗癌细胞系活性的钌(II)化合物。其还公开了含有为中性二氨基配体的二齿配体的络合物。
Garcia等人在Journal of Organometallic Chemistry，467(1994)，119-126中公开了[(η6-芳烃)Ru(邻苯二胺)Cl]PF6的制备，其中芳烃为苯或对甲基异丙基苯。
需要一种新的抗癌化合物，其可被用做目前可获得的化合物的替换物。
具体而言，需要具有抗不同类型肿瘤细胞的活性的不同特性的化合物和/或能表现出对抗对其它抗癌剂(例如阿霉素)有耐药性的细胞的活性的化合物。
本发明提供了一类新的具有抗肿瘤活性的钌(II)络合物。
根据本发明，提供了式(I)钌(II)化合物：
Figure C20048001129300061
其中：R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、羟基、CO2R7、CONR8R9、COR10、SO3H、SO2NR11R12、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13、NR14R15、芳基或芳烷基，其中后两个基团任选在芳环上被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、CO2R7a、CONR8aR9a、COR10a、SO3G、SO2NR11aR12a、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13a或NR14aR15a，或者R1和R2与它们所连接的环一起表示含有至多三个3-至8-元碳环或杂环的饱和或不饱和的碳环或杂环基团，其中每个碳环或杂环可以与一个或多个其它碳环或杂环稠合，并且每个环可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、CO2R7b、CONR8bR9b、COR10b、SO3G′、SO2NR11bR12b、芳氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13b、NR14bR15b或(C1-C6)烷氧基；
R1至R6中的一个或多个任选通过碳-碳、碳-氮或碳-氧键共价键合到另一个式(I)化合物的另一个R1至R6基团上；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R7a、R8a、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a、R14a、R15a、R7b、R8b、R9b、R10b、R11b、R12b、R13b、R14b和R15b独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；
X为中性或带负电荷的O-、N-或S-供体配体或卤素；
G和G’独立地选自碱金属、芳基、芳烷基和(C1-C6)烷基；
Y为NR16R17且Y′为NR18R19，其中R16、R17、R18和R19独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；
L为1，2-亚芳基、1，2-(C5-C8)亚环烷基或(C2-C6)亚烷基，前提是当L为(C2-C6)亚烷基时，R16和R17中之一共价键合到R18和R19中之一上，从而它们与L形成含有Y和Y′的环，所述的1，2-亚芳基、1，2-(C5-C8)亚环烷基和(C2-C6)亚烷基任选与一个或多个含有至多三个3-至8-元碳环或杂环的饱和或不饱和的碳环或杂环稠合，其中每个碳环或杂环可以与一个或多个其它碳环或杂环稠合，所述的1，2-亚芳基、1，2-(C5-C8)亚环烷基和(C2-C6)亚烷基和/或它们与之稠合的基团任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、羟基、硝基、CO2R7′、CONR8′R9′、COR10′、SO3H、SO2NR11′R12′、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13′、NR14′R15′、芳基或芳烷基，并且一个或多个CH2基团任选被C＝O基团替换，其中R7′、R8′、R9′、R10′、R11′、R12′、R13、R14′和R15′独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；
m为-2、-1、0、+1或+2，当m不为0时，化合物包含抗衡离子；
式(I)化合物任选为二聚体的形式，其中两个L基团直接相连或通过包含一个或多个(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、亚芳基、亚芳烷基、亚烷芳基、Se、Se-Se、S-S、N＝N和C＝O相连，或者其中L带有两个Y基团和两个Y’基团；
前提是当R2、R3、R5和R6均为H时，X为氯，Y和Y′均为NH2，且L为1，2-亚苯基，当R4为CH(CH3)2且R1和R4均不为H时，R1不能为CH3。
本发明的化合物可以是可药用的盐、溶剂化物和/或前药的形式。前药为可在体内转变成式(I)化合物的本发明的化合物的变体。
式(I)化合物可具有一个或多个手性中心。当式(I)化合物具有一个或多个手性中心时，它们可以是一种对映异构体的形式，可以富含一种对映异构体，或者可以是外消旋混合物。
本文使用的术语“烷基”包括C1至C6烷基，其可以是支链或直链的，并且可以是开链的，或者当它们是C3至C6基团时，可以为环状的。直链的开链烷基包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。支链的开链烷基包括例如2-丙基、2-丁基和2-(2-甲基)丙基。环状基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本发明的化合物中的烷基可以任选被取代。取代基包括一个或多个其它未被取代的烷基和/或一个或多个其它取代基，例如氰基、硝基、-CO2(C1-C6)烷基、卤素、巯基(SH)、硫醚(例如S-(C1-C6)烷基)和磺酸酯。术语“烷氧基”指-O-烷基。术语“烷硫基”指-S-烷基。
术语“羟基(C1-C6)烷基”和“氨基(C1-C6)烷基”分别指被一个或多个羟基(OH)或氨基(NH2)取代的如上定义的烷基。
术语“链烯基”和“炔基”与术语“烷基”的定义类似，但指含有2至6个碳原子并且分别包括一个或多个碳-碳双键或者一个或多个碳-碳三键的基团。链烯基和炔基以与烷基相同的方式任选被取代。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1，4-丁间二烯基、环己烯基和环己二烯基。
术语“亚烷基”与术语“烷基”的定义类似，但是包括C2至C6基团，并且表示价键被链上所连接的两个或多个(例如2至6个)碳原子分开的二价基团。优选亚烷基为直链基团。亚烷基的实例为1，2-亚乙基和1，3-亚丙基。术语“亚烯基”和“亚炔基”定义类似，分别指含有一个或多个碳-碳双键或者一个或多个碳-碳三键的二价基团。
本文使用的术语“芳基”包括芳香族碳环(如苯基、萘基和蒽基)以及杂环(如吡啶基、咪唑基、吡咯基和呋喃基)。芳基可任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括例如(C1-C6)烷基、氰基、硝基、羟基、卤代(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、卤素、巯基(SH)、硫醚(例如S-(C1-C6)烷基)和磺酸酯(SO3H)。术语“芳氧基”指-O-芳基。
术语“杂环”指3-、4-、5-、6-、-7或8-(优选5-、6或7-)元的饱和或不饱和环，其可以是芳香性或非芳香性的，含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子，例如吲哚。
术语“亚芳基”指包含其中价键位于环的不同位置的二价基团。亚芳基的实例为1，2-亚苯基。
术语“芳烷基”指被芳基取代的烷基，如苄基。术语“烷芳基”指被烷基取代的芳基，如甲苯基。
术语“亚芳烷基”指衍生自芳烷基的二价基团，例如1-亚甲基-4-苯基。两个价键中的每个可存在于芳环上或烷基上，或者所述价键之一存在于烷基上且另一个价键存在于芳基上。术语“亚烷芳基”为类似的定义。
术语亚二茂铁基指衍生自二茂铁(FeCp2)的双基团。每个价键存在于相同或不同的环上。
术语“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的卤素基团。氯是特别优选的。当在式(I)中X为卤素时，可以理解X可被认为具有至少某些阴离子的特征，而不是与钌原子共价键合。确实，所有的配体X可具有某些离子特性和某些共价特性。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素基团取代的烷基，例如三氟甲基。
在本发明的化合物中，R1和R2与它们在式(I)化合物中所连接的环一起表示邻位或迫位稠合的碳环或杂环体系。所述的碳环和杂环体系可以是饱和或不饱和的。当碳环或杂环体系是不饱和的时，它们可以是芳香性或非芳香性的。例如，R1和R2与它们连接的环一起可以表示全碳环稠合的环系，例如含有2或3个稠合碳环的环系，例如任选被取代的任选氢化的萘或蒽。由此，R1和R2与它们在式(I)化合物中所连接的环一起表示稠合双环如茚满、稠合三环如蒽或蒽的单、二、三、四或更高级的氢化衍生物。例如，R1和R2与它们在式(I)中所连接的环一起表示1，2，3，4-四氢萘、蒽、1，4-二氢蒽或1，4，9，10-四氢蒽。
优选R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基和苯基，或者R1和R2与它们所连接的环一起表示茚满、蒽或蒽的氢化衍生物，所述的苯基、茚满和蒽或蒽的氢化衍生物任选被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、苯基、苄基、卤素、羟基、羧基、CO2(C1-C6)烷基、CONH2、COH、CO(C1-C6)烷基、SO3H、SO2NH2、苯氧基、(C1-C6)烷硫基、NH2或(C1-C6)烷氧基的基团取代。更优选R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一为苯基且其它基团均为H，或者R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一个或两个是(C1-C6)烷基且其它基团为H，或者R1和R2与它们所连接的环一起表示蒽或蒽的氢化衍生物。
在本发明的另一实施方案中，R1至R6中的一个或多个任选经由碳-碳、碳-氮或碳-氧键共价键合到另一式(I)化合物中的另一R1至R6基团上。因此，本发明的化合物可以是多核络合物，其中两个或多个式(I)化合物共同连接。二核络合物的实例包括其中C6(R1R2R3R4R5R6)基团为式C6(R2R3R4R5R6)-R1-C6(R2R3R4R5R6)基团的化合物，其中R1为任选包括一个或多个-O-、NR14和(NR14R15)+的式(C1-C6)亚烷基，其中R14和R15如上定义。而且，芳环上的两个或多个其它基团可连接形成三环，例如是二苯并冠醚的形式。三核络合物包括例如其中C6(R1R2R3R4R5R6)基团为式X′(-R1-(C6(R2R3R4R5R6))3的化合物，其中X′为CR14、N或(NR14)+，R14如上定义。类似地，四核络合物的实例为其中C6(R1R2R3R4R5R6)基团为式C(-R1-(C6(R2R3R4R5R6))4的化合物。
本发明的化合物可带电荷(正电荷或负电荷)或不带电荷。在式(I)中，优选m为+1。当m不等于0时，式(I)化合物包含抗衡离子。适宜的抗衡离子包括非亲核离子，例如PF6 -和BF4 -。
在式(I)化合物中，X为中性或带负电荷的O-、N-或S供体配体或卤素。适宜的配体包括例如H2O、二((C1-C6)烷基)S(O)、(C1-C6)烷基CO2 -或二((C1-C6)烷基)C＝O。其它配体包括例如N-供体腈配体(例如式(C1-C6)烷基CN化合物)和N-供体吡啶配体，任选在吡啶环的一个或多个环碳上例如被(C1-C6)烷基或卤素取代。其它适宜的配体为(C1-C6)烷基伯胺，例如甲胺和乙胺。优选X为卤素或CH3CN，最优选X为氯。
Y-L-Y′为双齿配体。优选Y-L-Y′为选自式(II)至(IV)的配体：
Figure C20048001129300121
其中：n为1、2或3，当n为2或3时，基团R8d和R9d中的每一对相同或不同；并且R1c至R9c、R1d至R9d和R1e至R4e独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、羟基、CO2R7’、CONR8′R9′、COR10′、SO3H、SO2NR11′R12、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13′、NR14′R15′、芳基或芳烷基，R1c至R9c、R1d至R9d和R1e至R4e中的一对或多对与相同或相邻碳原子(即直接相互键合的碳原子)结合，它们任选相互共价键合形成饱和或不饱和的碳环或杂环基团(该碳环或杂环体系可以是饱和或不饱和的，并且当碳环或杂环体系是不饱和的且与相邻碳原子键合时，它们可以是芳香性或非芳香性的)，Y-L-Y′任选为二聚体的形式，其中两个式(II)化合物、两个式(III)化合物或两个式(IV)化合物直接互相共价键合。
式(II)至(IV)中的两个氮原子与式(I)中的钌原子配位。
还优选R1c至R9c、R1d至R9d和R1e至R4e独立地选自H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、羟基、CO2(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
特别优选Y-L-Y′为式(V)配体
Figure C20048001129300131
其中，R1f、R2f、R3f和R4f独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、羟基、CO2R7′、CONR8′R9′、COR10′、SO3H、SO2NR11′R12′、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13′和NR14′R15′。更优选R1f、R2f、R3f和R4f独立地选自H、(C1-C6)烷基和羟基。
例如，在Y-L-Y′中，L优选为1，2-亚苯基、1，2-亚环己基或含有两个氮原子的(C4-C6)杂环(例如哌嗪基或高哌嗪基)，任选被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、苯基、苄基、卤素、羟基、羧基、CO2(C1-C6)烷基、CONH2、COH、CO(C1-C6)烷基、SO3H、SO2NH2、苯氧基、(C1-C6)烷硫基、NH2或(C1-C6)烷氧基的基团取代。
更优选在Y-L-Y′中，R16、R17、R18和R19均为H。例如，R16、R17、R18和R19为H，并且L为1，2-亚苯基、1，2-亚环己基或高哌嗪基，任选被一个或两个选自(C1-C6)烷基和羟基的基团取代。
配体Y-L-Y′的另一个基团是包括稠合碳环体系的那些，其中稠合环系中的一个或多个CH2基团任选被C＝O基替换。这些配体的实例为其中Y-L-Y′为式(VIA)或(VIB)配体的那些：
Figure C20048001129300141
其中R1g、R2g、R3g、R4g、R5g和R6g独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、羟基、CO2R7′、CONR8′R9′、COR10′、SO3H、SO2NR11′R12′、芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N＝N-R13′和NR14′R15′。优选R1g、R2g、R3g、R4g、R5g和R6g均为H。还优选配体具有式(VIA)结构。
式(I)化合物可以是二聚体的形式，其还可以称为双核络合物一一这种络合物含有两个钌原子。双核络合物可通过采用包含两个相连配体Y-L-Y′以便在两个钌中心桥连的配体来提供。优选这样的连接是两个L基团之间直接共价键合，因而，配体具有式YY′L-LYY′的结构。
式(I)化合物和式Y-L-Y′配体可以以一种或多种互变异构的形式存在，它们均包括在本发明中。
特别优选的一组式(I)化合物是如下定义的那些：其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、C1-C6)烷基和苯基，或者R1和R2与它们所连接的环一起表示茚满、蒽或蒽的氢化衍生物，所述的苯基、茚满和蒽或蒽的氢化衍生物任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、苯基、苄基、卤素、羟基、羧基、CO2(C1-C6)烷基、CONH2、COH、CO(C1-C6)烷基、SO3H、SO2NH2、苯氧基、(C1-C6)烷硫基、NH2或者(C1-C6)烷氧基；
X为氯；
m为+1；
R16、R17、R18和R19均为H；并且
L为1，2-亚苯基、1，2-亚环己基或者含有两个氮原子的(C4-C6)杂环(例如哌嗪基或高哌嗪基)，任选被-个或两个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、苯基、苄基、卤素、羟基、羧基、CO2(C1-C6)烷基、CONH2、COH、CO(C1-C6)烷基、SO3H、SO2NH2、苯氧基、(C1-C6)烷硫基、NH2或(C1-C6)烷氧基的基团取代。
另一组优选的式(I)化合物为如下定义的化合物：
R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一为苯基且其它基团均为H，或者R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一个或两个为(C1-C6)烷基且其它基团为H，或者R1和R2与它们所连接的环一起表示茚满、蒽或蒽的氢化衍生物；
X为氯；
m为+1；
R16、R17、R18和R19均为H；并且
L为1，2-亚苯基、1，2-亚环己基或高哌嗪基，任选被一个或两个选自(C1-C6)烷基和羟基的基团取代。
包含络合物[(η6-联苯基)Ru(邻亚苯基二胺)Cl]+、特别是其与抗衡离子PF6 -的盐的本发明的化合物是特别优选的。
已经发现本发明的化合物表现出对抗癌细胞系的细胞毒活性，因此被期望显示出抗癌活性。
因此，在另一实施方案中，本发明提供了用于医药的如上定义的无前提条件的式(I)化合物，本发明还涉及提供用于治疗和/或预防癌症的如上定义的无前提条件的式(I)化合物以及如上定义的无前提条件的式(I)化合物在治疗和/或预防癌症中的用途。
本发明还提供了如上定义的无前提条件的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
本发明还提供了包含如上定义的无前提条件的式(I)化合物和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
本发明的另一方面为治疗和/或预防癌症的方法，其包括给予受治疗者治疗有效量的如上定义的无前提条件的式(I)化合物或本发明的组合物。
本发明的化合物可直接用于对抗肿瘤。可选地或者另外地，所述化合物可用于预防或抑制转移和/或杀死继发肿瘤。可以理解，预防或抑制转移包含在如本文所用的术语“预防肿瘤”中。
术语“肿瘤”可理解为指瘤细胞生长的所有形式，包括肺、肝、血细胞、皮肤、胰腺、胃、结肠、前列腺、子宫、乳房、淋巴腺和膀胱的肿瘤。卵巢瘤对于本发明的治疗是特别适宜的。
本发明的化合物在治疗和/或预防由对其它细胞毒药物如顺铂有耐药性的细胞引起的肿瘤是有效的。
本发明的某些化合物具有令人预想不到的如下优点：它们表现出改善的对其它抗癌药如顺铂和阿霉素的非交叉耐药性，同时仍然具有对抗非耐药肿瘤细胞的良好活性。显然非常期望其能杀死已经对其它抗癌药产生耐药性的肿瘤细胞。
本发明的化合物可通过多种途径给药，例如口服、胃肠道外(例如肌内注射、静脉内注射或皮下注射)、局部、经鼻或经缓释微载体。因此，适用于本发明的药物组合物的赋形剂包括盐水、无菌水、乳膏、软膏、溶液、凝胶、糊剂、乳剂、洗剂、油、固体载体和气溶胶。
本发明的组合物可配制成单元或亚单元剂型，包括例如片剂、胶囊和锭剂以及含有适于胃肠道外给药的形式的该组合物的容器。优选该组合物为适于注射的形式。
本发明的化合物和组合物的具体剂量水平取决于多种因素，所述因素包括所用具体化合物的生物活性以及受治疗者的年龄、体重和性别。应当理解，受治疗者可以是人类或哺乳动物。
本发明的化合物和组合物可单独给药或与其它化合物组合给药。其它化合物可以具有能补充本发明化合物的活性的生物活性，例如，增强其杀死肿瘤的功效或减少与本发明的化合物相关的任何副作用。
在另一实施方案中，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括使式[(η6-C6(R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuX2]化合物任选以二聚体的形式与Y-L-Y′在适于反应的溶剂中反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Y′和L如上述式(I)中定义。优选该方法包括使式[(η6-C6(R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuX2]化合物任选以二聚体的形式与Y-L-Y′于0℃至100℃(例如10℃至80℃)在极性溶剂(例如(C1-C4)链烷醇、二(C1-C6)烷基酮(例如丙酮)或水或其混合物)中反应。式(I)化合物可从反应混合物中分离，例如通过在以可溶于反应混合物中的盐形式(例如NH4 +PF6 -)加入式(I)化合物的抗衡离子从反应混合物中结晶来分离。化合物任选纯化(例如，通过从溶剂或者两种或多种不同溶剂的混合物中重结晶)。
适用于在本发明的方法中作为原料(起始钌络合物)的式[(η6-C6(R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuX2]化合物可按照WO 01/30790和WO02/02572中的描述制备。式Y-L-Y′化合物可自商业获得，或者可按照本领域技术人员公知的途径合成。
本发明将参考下述非限定性的实施例进行阐述。
实施例
原料
[Ru(η-对甲基异丙基苯)(CH3CN2)Cl]PF6的制备如下：将[Ru(η6-对甲基异丙基苯)Cl2]2(0.50g，0.74mmol)和NH4PF6(0.256g，1.6mmol)置于CH3CN(20ml)中，于环境温度搅拌18小时。过滤除去沉淀，在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到橙/红色油。加入乙醚并研磨，得到淡黄色-橙色固体。
产量0.635g(91％)。
上述络合物用做实施例6的原料。
实施例1
[(η6-联苯基)Ru(邻亚苯基二胺)Cl]PF6
将二聚体[Ru(联苯基)Cl2]2(0.220g，0.35mmol)悬浮在MeOH/H2O(50ml/10ml)中，于回流加热1小时，冷却至环境温度。然后逐滴加入二氨基苯(0.065g，0.60mmol)的甲醇(5ml)溶液，反应混合物于回流另外加热15分钟，过滤。向滤液中加入NH4PF6(0.122g，0.75mmol)，在旋转蒸发仪上浓缩滤液体积至约20ml，在冰箱中放置过夜，得到褐色的微晶固体。过滤收集产物，用MeOH和乙醚洗涤产物，风干。从MeOH中重结晶。
产量(0.180g，54％)
1Hδ(DMSOd6)：8.49(d，NH，2H)，7.81(m，2H)，7.47(m，3H)，7.18-7.15(m，4H)，6.46(d，NH，2H)，6.28(m，2H)，6.00(m，1H)，5.86(m，2H).
实施例2
{[η6-联苯基]Ru(二氨基联苯胺)Cl}PF6}2
将二聚体[Ru(联苯基)Cl2]2(0.365g，0.55mmol)悬浮在MeOH(50ml)中，于回流加热1小时，冷却至环境温度。然后逐滴加入二氨基联苯胺(0.065g，0.107mmol)的甲醇(10ml)溶液，反应混合物于回流另外加热20分钟，过滤。向滤液中加入NH4PF6(0.401g，2.45mmol)，在旋转蒸发仪上浓缩滤液体积至约20ml，在冰箱中放置过夜，得到褐色的微晶固体。过滤收集产物，用MeOH和乙醚洗涤产物，风干。
产量(0.435g，80％)。
1Hδ(DMSOd6)：8.42(m，NH，4H)，7.86(m，4H)，7.5(m，6H)，7.36-7.51(m，6H)，6.58(m，NH，4H)，6.30(m，4H)，6.02(m，2H)，5.91(m，4H).
实施例3
[(η6-二氢蒽)Ru(邻亚苯基二胺)Cl]PF6
将二聚体[Ru(四氢蒽)Cl2]2(0.140g，0.20mmol)悬浮在MeOH(40ml)和水(8ml)中，于回流加热1小时，冷却至环境温度。然后逐滴加入1，2-二氨基苯(0.045g，0.042mmol)的甲醇(5ml)溶液，反应混合物于回流另外加热20分钟，过滤得到红色溶液。向滤液中加入NH4PF6(0.100g，0.61mmol)，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到淡红色固体。从甲醇中重结晶固体，过滤收集，用MeOH和乙醚洗涤，风干。
产量81mg，35％1Hδ(DMSOd6)：8.15(d，NH，2H)，7.24-7.13(m，8H)，6.25(d，NH，2H)，5.78-5.73(m，4H)，4.11-3.92(m，4H).
实施例4
[(η6-联苯基)Ru(2，3-二氨基苯酚)Cl]PF6
按照与实施例2的化合物同样的方法制备上述络合物。产率38％
1Hδ(DMSOd6)：8.30(d，NH，1H)，8.04(d，NH，1H)，7.82(m，2H)，7.49(m，3H)6.98(m，1H)，6.65(m，2H)，6.43(d，NH，1H)，6.24(m，2H)，6.01-5.94(m，3H)，5.46(m，NH，1H).
实施例5
[(η6-茚满)Ru(3，4-二氨基甲苯)Cl]PF6
将二聚体[Ru(C9H10)Cl2]2([Ru(茚满)Cl2]2)(0.244g，0.42mmol)溶解于MeOH(25ml)中，加入3，4-二氨基甲苯(0.100g，0.84mmol)的MeOH(5ml)溶液，在环境温度搅拌2小时。过滤，向滤液中加入NH4PF6(0.205g，1.26mmol)，在旋转蒸发仪上浓缩滤液体积至约3ml，在冰箱中放置过夜，得到褐色的微晶固体。过滤收集产物，用MeOH和乙醚洗涤产物，风干。从MeOH中重结晶。
产率79％
1Hδ(DMSOd6)：8.04(m，NH，2H)，7.08(m，1H)，6.98(m，2H)，6.21(m，NH，2H)，5.73(m，2H)，5.63(m，2H)，2.25(s，3H)，2.74-2.68(m，4H)，2.09-1.97(m，2H).
实施例6
[(η6-对甲基异丙基苯)Ru(邻亚苯基二胺)Cl]PF6
将[Ru(η-对甲基异丙基苯)(CH3CN)2Cl]PF6(0.12g，0.25mmol)溶解在CH3CN(20ml)中，得到淡黄色溶液。向该溶液中加入1，2-亚苯基二胺(0.151g，1.40mmol)，在环境温度下搅拌反应混合物18小时，得到深红色溶液。在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到褐/红色油状固体。用乙醚洗涤多次并研磨，得到淡红色粉末。产率47％。
1Hδ(DMSOd6)：8.58(d，NH，2H)，7.20-7.23(m，4H)，6.21(d，NH，2H)，5.85(d，2H)，5.65(d，2H)，3.06(s，1H)，2.26(s，3H)，1.23(d，6H).
实施例7
[(η6-1，2，3，4-四氢萘)Ru(1，2-二氨基-4-硝基苯)Cl]PF6
向[Ru(C10H12)Cl2]2(0.154g，0.253mM)的MeOH(30ml)溶液中加入悬浮在MeOH(5ml)中的1，2二氨基-3-硝基苯(0.078g，0.51mM)，反应混合物于环境温度搅拌2.5小时，得到清澈的深红色溶液。过滤溶液，在旋转蒸发仪上浓缩滤液体积至约7ml。加入NH4PF6(0.2g，1.2mM)，将烧瓶于-20℃放置两天。过滤收集深/黑色固体(0.55g)。
NMR(DMSOd6)1.93(m，2H)，2.60(m，2H)，2.75(m，2H)，5.0(s，NH2)，5.52(m，2H)，5.74(m，2H)，6.52(s，1H)，7.38(m，2H).
实施例8
[(η6-茚满)Ru(1，2-二氨基蒽醌)Cl]Cl
向[Ru(C9H10)Cl2](0.170g，0.3mM)的MeOH(40ml)溶液中加入1，2-二氨基蒽醌(0.143g，0.6mM)，反应混合物于环境温度搅拌2小时。之后，从溶液中沉淀出淡红/紫色固体。过滤收集沉淀物，风干。产量0.23g，75％。
NMR(DMSOd6)1.93(m，2H)，2.60(m，2H)，2.75(m，2H)，5.77(m，2H)，5.88(m，2H)，6.30(s，2H，NH2)，6.70(d，1H)，7.47(d，1H)，7.80(m，2H)，7.90(s，2H，NH2)，8.10(m，1H)，8.20(m，1H).
实施例9
[(η6-1，2，3，4，4-四氢萘)Ru(1，2-二氨基蒽醌)Cl]Cl
按照与实施例8的化合物类似的方法制备实施例9的化合物。产率(70％)。
NMR(DMSOd6)1.66-1.73(m，4H)，2.42-2.45(m，2H)，2.74-2.77(m，2H)，5.54(m，2H)，5.73(m，2H)，6.33(s，2H，NH2)，6.77(d，1H)，7.47(d，1H)，7.80(m，2H)，7.92(s，2H，NH2)，8.10(m，1H)，8.20(m，1H).
B.生物学数据
1.测试Ru化合物的方案
将人卵巢细胞以1×104个细胞/孔的密度加入24-孔组织培养盘(Falcon Plastic，Becton Dickenson，Lincon Park，NJ，USA)中，在加入Ru(II)芳烃络合物前使其生长72小时。在去离子水中新鲜配制钌化合物的储备液，并超声处理以确保完全溶解。用培养基稀释这些储备液，得到终浓度为0.1至100μM。所有化合物于每个浓度一式两份进行评价，全部测试至少重复三次。在每个试验中，采用顺铂或卡铂作为阳性和比较对照。接触24小时后，移除含药培养基，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，加入新鲜培养基。另外生长72小时后，使用Coulter计数器(Coulter ElectronicsLtd，Luton，UK)评价细胞数目，IC50值(引起50％生长抑制的药物浓度)通过线性回归分析比较药物抑制未经处理细胞的生长的效果来计算。
所用细胞系和方法还在Aird等人的Br.J.Cancer，(2002)，86，1652-1657中有描述。
2.结果
采用上述方案，在A2780卵巢癌细胞系、对顺铂耐药的A2780卵巢癌细胞系(A2780CIS)和对阿霉素耐药的A2780卵巢癌细胞系(A2780AD)上测试多种本发明的化合物。某些化合物在A549细胞系上测试。结果见表1：
表1是对不同细胞类型的细胞毒性数据的概括
Figure C20048001129300231
获得数据，显示实施例1、3和6的化合物的类似物的细胞毒性，其中在另一相同的分子中1，2-二氨基苯配体被1，2-二氨基乙烷配体替换(分别为比较实施例1、2和3)。结果如下：
实施例   A2780IC<sub>50</sub>(μM)   A2780<sup>CIS</sup>耐药性倍数   A2780<sup>AD</sup>耐药性倍数
  EX1   5   1   0.8
  比较实施例1   5   1   45
  EX3   7   5   2
  比较实施例2   2   0.5   ＞100
  EX6   11   1   0.6
  比较实施例3   10   0.6   10

Claims (11)

1.式(I)钌(II)化合物：
其中：R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或芳基，或者R1和R2与它们所连接的环一起表示含有至多三个3-至8-元碳环的饱和或不饱和的碳环基团，其中每个碳环可以与一个或多个其它碳环稠合，并且每个环可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或芳基；
X为卤素；
Y为NR16R17且Y′为NR18R19，其中R16、R17、R18和R19为H；
L为1，2-亚芳基，所述的1，2-亚芳基任选与一个或多个含有至多三个3-至8-元碳环的饱和或不饱和的碳环稠合，其中每个碳环可以与一个或多个其它碳环稠合，所述的1，2-亚芳基和/或其与之稠合的基团任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基或芳基，并且其中一个或多个CH2基团任选被C＝O基团替换；
m为+1或+2，当m不为0时，化合物包含抗衡离子；
式(I)化合物任选为二聚体的形式，其中两个L基团直接相连；
前提是当R2、R3、R5和R6均为H时，X为氯，Y和Y′均为NH2，且L为1，2-亚苯基，当R4为CH(CH3)2且R1和R4均不为H时，R1不能为CH3。
2.如权利要求1所要求的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和苯基，或者R1和R2与它们所连接的环一起表示茚满、蒽或蒽的氢化衍生物，所述的苯基、茚满和蒽或蒽的氢化衍生物任选被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基的基团取代。
3.如权利要求1所要求的化合物，其中m为+1。
4.如权利要求2所要求的化合物，其中m为+1。
5.如权利要求1至4中任一项所要求的化合物，其中Y-L-Y′为式(II)配体：
Figure C2004800112930003C1
其中：
R1c至R4c独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基或芳基，R1c至R4c中的一对或多对与相同或相邻碳原子结合，它们任选相互共价键合形成饱和或不饱和的碳环基团，Y-L-Y′任选为二聚体的形式，其中两个式(II)化合物直接互相共价键合。
6.如权利要求5所要求的化合物，其中Y-L-Y’为式(V)配体
Figure C2004800112930003C2
其中，R1f、R2f、R3f和R4f独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或羟基。
7.如权利要求1-4中任一项所要求的化合物，其中Y-L-Y’为式(VIA)或(VIB)配体
Figure C2004800112930004C1
其中R1g、R2g、R3g、R4g、R5g和R6g独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或羟基。
8.如权利要求7所要求的化合物，其中R1g、R2g、R3g、R4g、R5g和R6g均为H。
9.根据权利要求1至8中任一项所要求的无前提条件的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
10.药物组合物，包含权利要求1至8中任一项所要求的无前提条件的式(I)化合物以及一种或多种可药用的赋形剂。
11.制备权利要求1至8中任一项的化合物的方法，该方法包括式[(η6-C6(R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuX2]化合物任选以二聚体形式与Y-L-Y′在适于反应的溶剂中的反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Y′和L如相应的权利要求中定义。
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