CN100364504C - 一种用于治疗妇女病的口服滴丸制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有清热解毒，活血通经，消肿止痛作用的药物组合物，特别涉及以毛冬青提取物和吲哚美辛为活性药物成分的药物组合物口服制剂。本发明的目的，在于补充现有用于治疗妇女类疾病口服药物制剂之不足，提供一种以毛冬青提取物和吲哚美辛为活性药物成分制备而成的，具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且生产无污染，生产成本更低等特点的药物组合物口服滴丸制剂。本发明所涉及的滴丸制剂以毛冬青提取物和吲哚美辛为活性药物成分，再配以相应的辅料，经特定工艺制备而成。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有清热解毒，活血通经，消肿止痛作用，用于治疗部分妇女疾病的药物组合物，特别涉及以毛冬青提取物和吲哚美辛为活性药物成分，再与可药用载体一起，经特定的工艺制备而成的药物组合物口服制剂。
背景技术
根据药品部颁标准WS3-B-3926-98所载内容，以毛冬青提取物和吲哚美辛为活性药物成分制备而成的临床上用于治疗妇女疾病的一种药物组合物为盆炎清栓，其活性药物成分由4份毛冬青提取物(以总黄酮计)和1份吲哚美辛组成，每粒含毛冬青提取物(以总黄酮计)100mg，吲哚美辛25mg，是临床上常用的用于治疗妇女病的药物制剂之一。
1.毛冬青为冬青科(Aquifoliaceae)冬青属植物毛冬青I lex pubescenshook.etAm.的干燥根，是我国南方常用中药，具有活血通脉、消肿止痛、清热解毒之功效，临床上广泛应用于治疗冠心病心绞痛和脉管炎等，有较好的疗效，国内外学者广泛重视。近二十多年来，毛冬青的化学、药理与临床等方面的研究已有较多的文献报道，其中主要含有黄酮类成分、酚性成分、香豆素类、二萜类成分、甾醇、鞣质、糖类及氨基酸多种化学成分等。
根据对其药理作用所作的研究表明，其中的活性药物成分对人体的循环系统、血小板等均有影响，同时还具有抗肾炎和抗肿瘤的作用，临床上常被用于治疗冠心病、脉管炎、脑中风、慢性肾炎等疾病。
2.吲哚美辛则常被用于治疗关节炎、软组织损伤和炎症、解热等，还被用于治疗偏头痛、痛经、手术后痛、创伤后痛等。据吲哚美辛说明书所载：
吲哚美辛：英文名Indometacin，汉语拼音Yinduomeixin；
化学名称：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-III-吲哚-3-乙酸，
分子式：C19H16ClNO4，分子量：357.79。
其结构式为：
2.1药理毒理：本品为非甾体抗炎药，具有抗炎、解热及镇痛作用，其作用机理为通过对环氧合酶的抑制而减少前列腺素的合成。制止炎症组织痛觉神经冲动的形成，抑制炎性反应，包括抑制白细胞的趋化性及溶酶体酶的释放等。至于解热作用，由于作用于下视丘体温调节中枢，引起外周血管扩张及出汗，使散热增加。这种中枢性退热作用也可能与在下视丘的前列腺素合成受到抑制有关。急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为12mg/kg；小鼠经口LD50为50mg/kg。
2.2药代动力学：口服吸收迅速而完全，4小时可达给药量的90％，食物或服用含铝及镁的制酸药可稍使吸收缓慢，血浆蛋白结合率约为99％。口服1～4小时血药浓度达峰值，用量25mg时血药浓度为1.4μg/ml，50mg时为2.8μg/ml T1/2平均为4.5小时，早产儿明显延长。本品在肝脏代谢为去甲基化物和去氯苯甲酰化物，又可水解为吲哚美辛重新吸收再循环。60％从肾脏排泄，其中10％～20％以原形排出；33％从胆汁排泄，其中1.5％为原形药；在乳汁中也有排出(每天可达0.5～2.0mg)。本品不能被透析清除。
2.3适应症：用于关节炎，可缓解疼痛和肿胀；软组织损伤和炎症；解热；其他(用于治疗偏头痛、痛经、手术后痛、创伤后痛等)。
以上所述及的药物组合物盆炎清栓，用于治疗妇女类疾病，如毒瘀蕴解胞宫，少腹胀痛，月经不调，痛经，白带过多；盆腔炎、附件炎见上述证侯者，已经临床证明具有明显疗效，不失为一种常用的必备药品。
然而，栓剂由于用药的特殊方式，使得使用者常会感到不方便，而且体积大，价格高，既不便于携带，用药成本也嫌高。因此尚有必要寻找一种以毛冬青提取物和吲哚美辛为活性药物成分制备而成的更为方便、有效，且价格低廉的药物制剂，以满足临床和家庭使用。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于治疗妇女类疾病口服药物制剂之不足，提供一种以毛冬青提取物和吲哚美辛为活性药物成分制备而成的，具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且生产无污染，生产成本更低等特点的药物组合物口服滴丸制剂。
本发明所涉及的滴丸制剂以毛冬青提取物和吲哚美辛为活性药物成分，再配以相应的辅料，经特定工艺制备而成。采用以下技术方案，即可得到本发明所涉及的滴丸制剂：
[毛冬青提取物的制备]
取毛冬青的根，洗净，加水煎煮二次，第一次4小时，第二次2小时，合并煎液滤过，滤液浓缩至相当于原药材重量的40％，冷却后加入乙醇至含醇量60％，搅匀，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏即得；或再于80度以下干燥，磨成细粉，过筛，即得。
有关毛冬青的提取方法很多，这里只根据药品标准WS3-B-3926-98给出的盆炎清栓中的提取方法，但并不限于此一种方法。采用其它类似的方法得到的提取物与之相同或相似。
[滴丸配方]
1.毛冬青提取物：由以上(或类似)方法得到的含有毛冬青活性药物成分的提取物；
2.吲哚美辛：可用于药物制剂的成品吲哚美辛原料；
3.基质：聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；
4.配比(以g或kg为单位，按重量份计)：
4.1毛冬青提取物(以总黄酮计)∶吲哚美辛＝4∶1，
4.2(毛冬青提取物+吲哚美辛)∶基质＝1∶1～1∶9。
[制备方法]
1.按照配方所规定的条件和比例，准确称取含有活性药物成分的提取物、药物原料和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物提取物、药物原料和基质的熔融液和域乳浊液和/或混悬液备用；
2.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～100)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；
3.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第2步所要求的温度状态时，将含有药物提取物、药物原料和基质的药物组合物混合液置于滴丸机的滴头储料桶内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中，冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
4.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果
根据药品部颁标准WS3-B-3926-98所载内容，以毛冬青提取物和吲哚美辛为活性药物成分制备而成的临床上用于治疗妇女疾病的一种药物组合物为盆炎清栓，其活性药物成分由4份毛冬青提取物(以总黄酮计)和1份吲哚美辛组成，每粒含毛冬青提取物(以总黄酮计)100mg，吲哚美辛25mg，是临床上常用的治疗妇女病的药物制剂之一，具有清热解毒，活血通经，消肿止痛作用，用于治疗妇女类疾病，如毒瘀蕴解胞宫，少腹胀痛，月经不调，痛经，白带过多；盆腔炎、附件炎见上述证侯者，已经临床证明具有明显疗效，不失为一种常用的必备药品。然而，栓剂由于用药的特殊方式，使得使用者常会感到不方便，而且体积大，价格高，既不便于携带，用药成本也嫌高。因此尚有必要寻找一种以毛冬青提取物和吲哚美辛为活性药物成分制备而成的更为方便、有效，且价格低廉的药物制剂，以满足临床和家庭使用。
本发明所涉及的滴丸制剂与其盆炎清栓相比，具有以下有益效果：
1.本发明所涉及的滴丸，利用表面活性剂为基质，与含有活性药物成分的提取物和其它药物原料一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.本发明所涉及的滴丸制剂，进入口中与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
滴丸的药物活性成分在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小，生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右。
4.本发明所涉及的滴丸制剂把含有活性药物成分的提取物和其它的药物原料以及熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的滴丸制剂具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
具体实施方式
下面再以几组具体实施例的试验及其结果，就本发明所涉及的滴丸制剂之制备方法再作进一步说明。
第一组：单一基质的试验
[配方]
1.毛冬青提取物：按照[毛冬青提取物的制备]一节给出的工艺过程进行制备，即可得到含有活性药物成分的毛冬青提取物的干粉；
2.吲哚美辛：可用于药物制剂的成品吲哚美辛原料；
3.基质：聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体；
4.配比(以g或kg为单位，按重量份计)：
4.1毛冬青提取物(以总黄酮计)∶吲哚美辛＝4∶1，
4.2(毛冬青提取物+吲哚美辛)∶基质＝1∶1～1∶9。
5.按照[制备方法]给出的过程进行制备，即可得到不同规格的本发明所涉及的滴丸。
[试验结果]
试验1：为了观察含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与不同基质在1∶1的配比时所制得的滴丸制剂在质量上的差异，按照1∶1的比例，将含有毛冬青活性成分的干粉、吲哚美辛加在一起，分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有毛冬青活性成分的干粉、吲哚美辛与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表1。
试验2：为了观察含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与不同基质在1∶3的配比时所制得的滴丸制剂在质量上的差异，按照1∶3的比例，将含有毛冬青活性成分的干粉、吲哚美辛加在一起，分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有毛冬青活性成分的干粉、吲哚美辛与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表2。
试验3：为了观察含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与不同基质在1∶9的配比时所制得的滴丸制剂在质量上的差异，按照1∶9的比例，将含有毛冬青活性成分的干粉、吲哚美辛加在一起，分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有毛冬青活性成分的干粉、吲哚美辛与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表3。
第二组：混合基质的试验
[配方]
1.毛冬青提取物：按照[毛冬青提取物的制备]一节给出的工艺过程进行制备，即可得到含有活性药物成分的毛冬青提取物的干粉；
2.吲哚美辛：可用于药物制剂的成品吲哚美辛原料；
3.基质：
3.1聚乙二醇——英文名Macrogol，
3.2硬脂酸聚烃氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，
分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n约为40，
3.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，
分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，
3.4羧甲基淀粉钠——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在碱性条件下与氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的钠盐，
3.5倍他环糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1，4-糖苷键结合的环状低聚糖；
4.配比(以g或kg为单位，按重量份计)：
4.1毛冬青提取物(以总黄酮计)∶吲哚美辛＝4∶1，
4.2复合基质的比例——硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，
4.3(毛冬青提取物+吲哚美辛)∶基质＝1∶1～1∶9。
5.按照[制备方法]给出的过程进行制备，即可得到不同规格的本发明所涉及的滴丸。
[试验结果]
试验4：为了观察含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质在1∶1的配比时所制得的滴丸制剂在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表4。
试验5：为了观察含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质在1∶3的配比时所制得的滴丸制剂在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表5。
试验6：为了观察含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质在1∶9的配比时所制得的滴丸制剂在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表6。
试验7：为了观察含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质在1∶1的配比时所制得的滴丸制剂在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表7。
试验8：为了观察含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质在1∶3的配比时所制得的滴丸制剂在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表8。
试验9：为了观察含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质在1∶9的配比时所制得的滴丸制剂在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表9。
试验10：为了观察含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质在1∶1的配比时所制得的滴丸制剂在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表10。
试验11：为了观察含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质在1∶3的配比时所制得的滴丸制剂在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表11。
试验12：为了观察含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质在1∶9的配比时所制得的滴丸制剂在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有毛冬青活性成分的干粉和吲哚美辛与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表12。
参考资料：蔡雄等.毛冬青化学成分、药理作用及临床应用研究进展.广东药学2001年第11卷第1期P.4-6
表1 药物原料与单一基质的组合实验
(药物原料∶基质＝1∶1)
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 聚乙二醇<sub>2000</sub> | 50.0 | 64 | ＜30 | ＞10 | + |
| 聚乙二醇<sub>4000</sub> | 50.0 | 74 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 聚乙二醇<sub>6000</sub> | 50.0 | 82 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 聚乙二醇<sub>8000</sub> | 50.0 | 82 | ＜30 | ＞10 | +++ |
| 聚乙二醇<sub>10000</sub> | 50.0 | 81 | ＜30 | ＞10 | +++ |
| 聚乙二醇<sub>20000</sub> | 50.0 | 81 | ＜30 | ＞10 | +++ |
| 硬脂酸聚烃氧40酯 | 50.0 | 76 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 倍他环糊精 | 50.0 | 68 | ＜30 | ＞10 | + |
| 泊洛沙姆 | 50.0 | 74 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 羧甲基淀粉钠 | 50.0 | 71 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 十二烷基硫酸钠 | 50.0 | 69 | ＜30 | ＞10 | + |
| 硬脂酸 | 50.0 | 55 | ＞30 | ＞10 | + |
| 硬脂酸钠 | 50.0 | 53 | ＞30 | ＞10 | + |
| 甘油明胶 | 50.0 | 56 | ＞30 | ＞10 | + |
| 虫胶 | 50.0 | 51 | ＞30 | ＞10 | + |
表2 药物原料与单一基质的组合实验
(药物原料∶基质＝1∶3)
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 聚乙二醇<sub>2000</sub> | 25.0 | 78 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 聚乙二醇<sub>4000</sub> | 25.0 | 88 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 聚乙二醇<sub>6000</sub> | 25.0 | 92 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 聚乙二醇<sub>8000</sub> | 25.0 | 93 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 聚乙二醇<sub>10000</sub> | 25.0 | 93 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 聚乙二醇<sub>20000</sub> | 25.0 | 93 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 硬脂酸聚烃氧40酯 | 25.0 | 88 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 倍他环糊精 | 25.0 | 82 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 泊洛沙姆 | 25.0 | 88 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 羧甲基淀粉钠 | 25.0 | 80 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 十二烷基硫酸钠 | 25.0 | 72 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 硬脂酸 | 25.0 | 64 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 硬脂酸钠 | 25.0 | 63 | ＞30 | ＞10 | +++ |
| 甘油明胶 | 25.0 | 60 | ＞30 | ＞10 | +++ |
| 虫胶 | 25.0 | 60 | ＞30 | ＞10 | +++ |
表3 药物原料与不同基质的组合实验
(药物原料∶基质＝1∶9)
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 聚乙二醇<sub>2000</sub> | 10.0 | 87 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 聚乙二醇<sub>4000</sub> | 10.0 | 92 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 聚乙二醇<sub>6000</sub> | 10.0 | 94 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 聚乙二醇<sub>8000</sub> | 10.0 | 93 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 聚乙二醇<sub>10000</sub> | 10.0 | 93 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 聚乙二醇<sub>20000</sub> | 10.0 | 93 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 硬脂酸聚烃氧40酯 | 10.0 | 94 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 倍他环糊精 | 10.0 | 89 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 泊洛沙姆 | 10.0 | 90 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 羧甲基淀粉钠 | 10.0 | 88 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 十二烷基硫酸钠 | 10.0 | 85 | ＜30 | ＞10 | +++ |
| 硬脂酸 | 10.0 | 78 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 硬脂酸钠 | 10.0 | 77 | ＞30 | ＞10 | +++ |
| 甘油明胶 | 10.0 | 73 | ＞30 | ＞10 | +++ |
| 虫胶 | 10.0 | 75 | ＞30 | ＞10 | +++ |
表4 干药物原料与混合基质的组合实验
(药物原料∶混合基质＝1∶1)
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1 | 50 | 83 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1 | 50 | 80 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶1 | 50 | 78 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1 | 50 | 62 | ＜30 | ＞10 | + |
表5 干药物原料与混合基质的组合实验
(药物原料∶混合基质＝1∶3)
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1 | 25 | 86 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1 | 25 | 84 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶1 | 25 | 80 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1 | 25 | 75 | ＜30 | ＞10 | + |
表6 干药物原料与混合基质的组合实验
(药物原料∶混合基质＝1∶9)
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1 | 10 | 88 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1 | 10 | 85 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶1 | 10 | 82 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1 | 10 | 79 | ＜30 | ＞10 | ++ |
表7 干药物原料与混合基质的组合实验
(药物原料∶混合基质＝1∶1)
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶5 | 50 | 86 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶5 | 50 | 84 | ＜30 | ＞10 | +++ |
| 羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶5 | 50 | 81 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶5 | 50 | 76 | ＜30 | ＞10 | ++ |
表8 干药物原料与混合基质的组合实验
(药物原料∶混合基质＝1∶3)
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶5 | 25 | 91 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶5 | 25 | 89 | ＜30 | ＞10 | +++ |
| 羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶5 | 25 | 83 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶5 | 25 | 80 | ＜30 | ＞10 | ++ |
表9 干药物原料与混合基质的组合实验
(药物原料∶混合基质＝1∶9)
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶5 | 10 | 92 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶5 | 10 | 90 | ＜30 | ＞10 | +++ |
| 羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶5 | 10 | 84 | ＜30 | ＞10 | +++ |
| 倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶5 | 10 | 83 | ＜30 | ＞10 | +++ |
表10 干药物原料与混合基质的组合实验
(药物原料∶混合基质＝1∶1)
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶10 | 50 | 86 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶10 | 50 | 84 | ＜30 | ＞10 | +++ |
| 羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶10 | 50 | 81 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶10 | 50 | 76 | ＜30 | ＞10 | ++ |
表10 干药物原料与混合基质的组合实验
(药物原料∶混合基质＝1∶3)
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶10 | 25 | 91 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶10 | 25 | 89 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶10 | 25 | 86 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶10 | 25 | 82 | ＜30 | ＞10 | ++ |
表10 干药物原料与混合基质的组合实验
(药物原料∶混合基质＝1∶9)
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇＝1∶10 | 10 | 93 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶10 | 10 | 90 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇＝1∶10 | 10 | 88 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶10 | 10 | 83 | ＜30 | ＞10 | +++ |
1.由表中的结果可以看到：当含有药物活性成分的干粉与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。
2.当含有药物活性成分的干粉与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当含有药物活性成分的干粉与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标虽有提高，但已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
Claims (2)
1.一种用于治疗妇女疾病的口服滴丸，以毛冬青提取物和吲哚美辛为活性成分，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其特征在于：
(1)毛冬青提取物的制备：取毛冬青的根，洗净，加水煎煮二次，第一次4小时，第二次2小时，合并煎液滤过，滤液浓缩至相当于原药材重量的40％，冷却后加入乙醇至含醇量60％，搅匀，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏，或再于80度以下干燥，磨成细粉，过筛，即得含有毛冬青有效成分的提取物，备用；
(2)所述的吲哚美辛，其英文名为Indometacin，化学名称为：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；
(3)所述基质是聚乙二醇2000或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇8000或聚乙二醇10000或聚乙二醇20000和硬脂酸聚烃氧40酯或羧甲基淀粉钠的混合物，按重量份计，硬脂酸聚烃氧40酯或羧甲基淀粉钠与所述聚乙二醇的混合比例为1∶1～1∶10；
(4)毛冬青提取物以总黄酮计，按照重量比，毛冬青提取物∶吲哚美辛＝4∶1，(毛冬青提取物+吲哚美辛)∶基质＝1∶1～1∶3；
(5)按照上述比例，准确称取所述毛冬青提取物、吲哚美辛和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有毛冬青提取物、吲哚美辛和基质的熔融液或乳浊液或混悬液，备用；
(6)调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在50℃～100℃，冷凝剂冷却并保持温度在40℃～-5℃；
(7)待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别达到所述温度状态时，将所述含有毛冬青提取物、吲哚美辛和基质的混合液置于滴丸机的滴头储料桶内，滴入冷凝剂中，收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
2.如权利要求1所述的口服滴丸，其特征在于：所述冷凝剂是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。
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| 中华人民共和国卫生部药品标准 中药成方制剂第20册. 233，中华人民共和国药典委员会. 1998 * |
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