CN100361655C - (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯-钙络合物固体分散体及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种EGCG-钙络合物固体分散体及其制备方法与应用。EGCG-钙络合物固体分散体中EGCG-钙络合物与聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30)的质量比为1∶4～1∶25，优选比例为1∶6～1∶15，最佳比例为1∶7～1∶12。将EGCG溶于去离子水，滴加饱和钙盐溶液，边滴加边搅拌，通氮气保护，至沉淀完全，收集沉淀物，再用去离子水悬浮、洗涤、离心收集沉淀物，得到EGCG-钙络合物；将EGCG-Ca络合物和聚乙烯吡咯烷酮按比例混合溶解于水中，通氮气保护，经高压均质机均质，过滤，滤液喷雾干燥得EGCG-钙络合物固体分散体。EGCG-钙络合物固体分散体解决了EGCG存在的多种缺点，能治疗老年性疾病骨质疏松，疗效显著；制备方法简单，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及医药组合物领域，具体涉及一种(-)-表没食子几茶素没食子酸酯-钙络合物固体分散体及其制备方法与医药用途。
背景技术
(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)-Epigallocatechin-3-gallate，简称EGCG]具有很好的清除自由基、抗氧化、抗突变、延缓衰老、防辐射、抗病毒、防癌抗癌、降血脂和降胆固醇、抗动脉粥样硬化、抗菌、降血糖、降血压等种保健及药理作用。
但是，由于EGCG不稳定，极容易吸潮、氧化，生物利用度低，吸收差，并对胃肠道造成刺激，长期使用会降低铁等金属在机体内含量等缺点局限EGCG的应用。单纯茶多酚与金属络合物Ca2+形成络合物，文献报道仅用于制备茶多酚，无应用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制备EGCG、EGCG-金属络合物固体分散体并应用于药理作用的报道。这是由于EGCG与金属Ca2+形成络合物，难溶于水、乙酸乙酯、氯仿、吡啶等溶剂，在胃酸性环境下易分解为EGCG及金属离子，而在肠道碱性环境下难于溶解、难于吸收。有报道不溶于水的交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)应用于对茶多酚的吸附，但无应用水溶性聚乙烯吡咯烷酮(PVP)应用于EGCG制备固体分散体的报道。
由于生活水平的提高和医疗保健的不断进步，人均寿命越米越长，使世界人口老龄化的趋势越来越明显。据中国老年协会专家指出，我国老年人口迅速增长，1990年以来，我国老年人口以平均每年3.32％的速度增长，到1994年底，全国60岁以上老年人口总数已达到1.1亿，约占人中总数的9.5％。2000年，我国已成为“老年型”国家，随着老年人口增加，对老年性疾病的防治问题也越来越突出。因此，研制开发新的抗衰老及防治常见老年性疾病的新药，已成为当今医药学界的一个研究热点。
钙为人体内最丰富也是最重要的物质，占体重2％，其中99％固定于骨钙库，1％游离在血液和细胞外液里。钙不足时，调节机能从骨骼释放钙来保持正常血钙浓度，易导致骨质疏松、婴幼儿的佝偻病、成人的骨质软化。常用的无机钙等补钙剂难于在骨骼形成钙沉积。在各种老年性疾病中，最常见的就是骨质疏松，但是现有治疗该疾病的药物普通存在疗效不尽理想的问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有老年性疾病骨质疏松治疗中普遍存在疗效不尽理想的问题，提供一种疗效显著的EGCG-钙络合物固体分散体。
本发明的另一个目的是提供上述EGCG-钙络合物固体分散体的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述EGCG-钙络合物固体分散体在制备用于治疗骨质疏松的药物或保健品中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明利用EGCG分子中相邻的两个酚羟基与Ca2+离子形成络合物，再利用EGCG分子中的活泼氢与PVP分子中的羰基0以氢键结合在一起，形成EGCG-钙络合物PVP固体分散体，发挥EGCG与钙的协同作用，增强EGCG的药理作用，同时，避免EGCG在胃肠道与蛋白质以疏水键和氢键等方式结合，减少EGCG对胃肠道的刺激，大大提高EGCG-钙络合物的水溶性。
EGCG-钙络合物固体分散体中EGCG-Ca与PVP-k30的质量比一般为1∶4～1∶25，优选比例为1∶6～1∶15，最佳比例为1∶7～1∶12。将EGCG溶于去离子水，滴加饱和钙盐溶液，边滴加边搅拌，通氮气保护，至沉淀完全，收集沉淀物，再用去离子水悬浮、洗涤、离心收集沉淀物，得到EGCG-钙络合物；将EGCG-钙络合物和聚乙烯吡咯烷酮混合溶解于水中，通氮气保护，经高压均质机均质，过滤，滤液喷雾干燥得EGCG-钙络合物固体分散体。EGCG为(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)-Epigallocatechin-3-gallate]。聚乙烯吡咯烷酮为PVP-k30(简称PVP)。所述钙盐溶液为水溶性钙盐，如氯化钙溶液。
EGCG-钙络合物固体分散体大大提高EGCG-钙络合物的水溶性84倍，疗效高于纯EGCG，在制备用于治疗骨质疏松的药物或保健品中有着重要的应用。
EGCG-钙络合物固体分散体可与普通常规的药剂填充剂配合，经常规方法而制得；可根据需要制成适当的剂型，如针剂、输液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、膏剂、糖浆剂或栓剂等。通常以口服方式使用，当然也可以采用其它给药方式；EGCG-钙每天使用剂量一般为约1～60000毫克，成年人常用量为每天10～40000毫克，最常用剂量为20～10000毫克。每天一次或分数次使用。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
1、EGCG-Ca络合物固体分散体克服了EGCG不稳定，极容易吸潮、氧化，生物利用度低，吸收差，并对胃肠道造成刺激，长期使用会降低铁等金属在机体内含量等等缺点，大大提高了EGCG的药理作用。
2、本发明的EGCG-Ca络合物固体分散体在治疗各种老年性疾病骨质疏松中疗效显著。
3、本发明的制备方法简单，应用前景广阔。
具体实施方式
实施例1 EGCG-钙络合物固体分散体的制备
EGCG，纯度为99.6％，由中山大学药学院中药与海洋药物实验室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP k30(简称PVP)，进口分装，由广州化学试剂批发部提供。
将10克EGCG溶于20ml去离子水，滴加饱和CaCl2溶液，边滴加边搅拌，通氮气保护，至沉淀完全，5000rpm离心5min，收集沉淀物，重新用200ml去离子水悬浮，5000rpm离心5min，收集沉淀物，再用200ml去离子水悬浮，5000rpm离心5min(重复3次)，得EGCG-Ca 6.9克。将EGCG-Ca 6.9克和40克PVP混合溶解于300ml水中，通氮气保护，经高压均质机均质，过滤，滤液喷雾干燥得EGCG-Ca PVP固体分散体40.3克。
实施例2 EGCG-钙络合物固体分散体的制备
EGCG，纯度为99.6％，由中山大学药学院中药与海洋药物实验室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP k30(简称PVP)，进口分装，由广州化学试剂批发部提供。
将10克EGCG溶于20ml去离子水，滴加饱和CaCl2溶液，边滴加边搅拌，至沉淀完全，5000rpm离心5min，收集沉淀物，重新用200ml去离子水悬浮，5000rpm离心5min，收集沉淀物，再用200ml去离子水悬浮，5000rpm离心5min(重复3次)，得EGCG-Ca 6.9克。将EGCG-Ca 6.9克和95克PVP混合溶解于600ml水中，通氮气保护，经高压均质机均质，过滤，滤液喷雾干燥得EGCG-CaPVP固体分散体84.2克。
实施例3 EGCG-钙络合物固体分散体的制备
EGCG，纯度为99.6％，由中山大学药学院中药与海洋药物实验室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP k30(简称PVP)，进口分装，由广州化学试剂批发部提供。
将10克EGCG溶于20ml去离子水，滴加饱和乙酸钙溶液，边滴加边搅拌，通氮气保护，至沉淀完全，5000rpm离心5min，收集沉淀物，重新用200ml去离子水悬浮，5000rpm离心5min，改集沉淀物，再用200ml去离子水悬浮，5000rpm离心5min(重复3次)，得EGCG-Ca 7.2克。将EGCG-Ca 7.2克和180克PVP混合溶解于2000ml水中，通氮气保护，经高压均质机均质，过滤，滤液喷雾干燥得EGCG-Ca PVP固体分散体154.3克。
实施例4对小鼠急性毒性试验
实验样品： EGCG-Ca固体分散体(质量比EGCG∶Ca＝1∶6)，由中山大学药学院中药与海洋药物实验室提供。使用时分别用小动物肠溶胶囊(潮州市强基制药厂提供)装填灌胃给药(20mg/胶囊).
实验动物：NIH系小鼠18-22g，60只，雌雄各半，由广东省医学实验动物中心提供；
方法与结果：
选取健康NIH系小鼠，体重20±2g，20只，雌雄各半，对小鼠禁食不禁水12h后，对应每只小鼠1次灌胃分别装EGCG-Ca固体分散体小动物肠溶胶囊(20mg/胶囊)，连续观察7d，小鼠活动正常、敏捷，未引起死亡或异常反应，限于给受试样品体积不能再增大，故进行最大耐受量试验。
另选择健康NIH系小鼠20只，体重20±2g，雌雄各半，对小鼠禁食不禁水12h后，对应每组小鼠1次灌胃分别装EGCG-Ca固体分散体小动物肠溶胶囊(20mg/胶囊)，每隔2h灌胃一次，共8次，此后连续观察7d，此期间让小鼠自由进食和饮水，观察期间小鼠活动正常，未引起死亡或异常反应。
小鼠限于给受试样品体积不能再增大不能测出LD50。故改作最大耐受量试验，结果如下：小鼠灌服EGCG-Ca固体分散体最大耐受量不少于8g·kg-1体重，在最大耐受量给受试样品观察期间，小鼠活动敏捷，毛皮光滑，未见死亡。
由此可知，EGCG-Ca固体分散体(质量比EGCG∶Ca＝1∶6)的最大耐受量均不小于8g/kg体重，属于实际无毒级，服用安全。
实施例5对骨质疏松的药理作用
一、实验材料
动物：SD系大鼠，雌雄各半，体重(196±47.3)g，由广东省医学实验动物中心提供。
药品与试剂：EGCG，纯度为99.6％，由中山大学药学院中药与海洋药物实验室提供。EGCG-Ca PVP固体分散体(EGCG-Ca∶PVP，质量比为1∶7)，由中山大学药学院中药与海洋药物实验室提供。使用时，采用去离子水配置；维甲酸，重庆华邦制药有限公司，批准文号(95)卫药准字X-140号。
仪器：XSP-BM生物显微镜，由上海光学仪器六厂制造。Panasonic彩色闭路监控摄象机，由Matushita Electric Industrial Co.Ltd制造。创格图象分析软件，由中青旅创格科技集团公司设计。IRIS Advantage(HR)等离子体发射光谱仪(中山大学测试中心提供)由Thermo Jarrell Ash Corporat ion，U.S.A.制造。
二、实验方法
维甲酸诱导大鼠骨质疏松模型：
选取大鼠70只，体重(196±47.3)g，雌雄各半，按表6随机分成4组：正常空白组、模型组、EGCG组、EGCG-Ca PVP固体分散体组。除正常空白组大鼠灌服等量PVP外，其余各组大鼠每天上午灌服维甲酸70mg.Kg-1体重，下午各组大鼠相应灌服受试物。EGCG组、EGCG-Ca PVP固体分散体组大鼠分别对应给予含EGCG或EGCG-Ca 90mg/Kg体重相应制剂受试样品。连续给药30天后，处死大鼠，取大鼠右股骨。
股骨骨组织计量学观察与测量：
取右股骨相同部位组织块，常规脱钙，石蜡包埋，HE染色。在普通光学显微镜下观察，将所有图象经摄象机模数转换后输入主机，经图象分析软件处理可得到如下参数指标：相对骨体积，指骨小梁占骨髓腔的百分比，1.25×10×4倍；平均骨小梁宽度，1.25×10×10倍；单位面积骨小梁内骨细胞数，用图象分析软件采集同样面积骨小梁的图象(640×480)，计算相应区域内的骨细胞数，1.25×10×40倍；平均骨细胞陷窝长度，1.25×10×40倍；平均骨细胞陷窝宽度，1.25×10×40倍。以上5个静态指标参数，均观察10个视野，求其均值。
表1对维甲酸诱导大鼠骨质疏松模型的股骨病变的影响(n＝10，x±s)
| 组别 | 剂量mg/Kg | 相对骨体积/％ | 单位面积骨小梁内细胞数 | 平均骨小梁宽度/μm |
| 空白组模型组EGCG-Ca PVP固体分散体组EGCG组 | ----9090 | 42.42±5.26***21.45±4.1638.19±5.09***###25.16±5.48*** | 27.21±6.11*11.28±4.2627.66±5.37***###17.36±3.25*** | 69.25±9.32**34.43±12.7757.64±10.55**###40.71±8.25** |
与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与EGCG组，###P＜O.001
从表1所示维甲酸诱导大鼠骨质疏松实验结果可知，与模型组相比，EGCG-CaPVP固体分散体具有治疗骨质疏松作用，有效提高相对骨体积、单位面积骨小梁内细胞数、平均骨小梁宽度，优于EGCG。
Claims (7)
1.一种EGCG-钙络合物固体分散体，其特征在于由EGCG-Ca络合物和聚乙烯吡咯烷酮组成，其质量比为1∶4～1∶25。
2.如权利要求1所述的EGCG-钙络合物固体分散体，其特征在于所述EGCG-Ca络合物和聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1∶6～1∶15。
3.如权利要求2所述的EGCG-钙络合物固体分散体，其特征在于所述EGCG-Ca络合物和聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1∶7～1∶12。
4.一种权利要求1或2或3所述固体分散体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将EGCG溶于去离子水，滴加饱和钙盐溶液，边滴加边搅拌，通氮气保护，至沉淀完全，离心收集沉淀物，再用去离子水悬浮、洗涤、离心收集沉淀物，得到EGCG-钙络合物；将EGCG-钙络合物和聚乙烯吡咯烷酮按比例混合溶解于水中，通氮气保护，经高压均质机均质，过滤，滤液喷雾干燥得EGCG-钙络合物固体分散体。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述钙盐为可溶性钙盐。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述可溶性钙盐为氯化钙。
7.权利要求1或2或3所述EGCG-钙络合物固体分散体在制备用于治疗骨质疏松的药物或保健品中的应用。
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