CN100344644C - 一种pet显像剂标记前体胸苷衍生物合成方法的改进 - Google Patents
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Abstract
一种PET显像剂标记前体胸苷衍生物合成方法的改进，具体涉及[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶脱氧核苷(3’-Noso-FLT)合成方法的改进，属于氟标记前体的合成领域。3’-Noso-FLT是18F-FLT的标记前体，18F-FLT是一种显示细胞增殖状态的胸腺嘧啶类显像剂，它在胸腺嘧啶激酶的作用下被磷酸化，其产物不参与DNA合成，只能聚集在细胞内。18F-FLT可以使肿瘤组织成像，而且18F-FLT显像可以很容易地进行鉴别肿瘤与炎症。本发明提供了一种切实可行的3’-Noso-FLT的合成方法。
Description
技术领域
一种PET显像剂标记前体胸苷衍生物合成方法的改进，具体涉及[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶脱氧核苷合成方法的改进，属于氟标记前体的合成领域。
背景技术
正电子发射计算机断层(positron emission tomography，PET)在肿瘤诊疗中的价值有以下五个方面，①肿瘤的早期诊断和分期，②肿瘤治疗后鉴别残余病灶、瘢痕、坏死组织或有无复发，③疗效随访和监测，④寻找原发肿瘤，⑤提供预后信息。
目前临床常用的肿瘤PET药物是脱氧葡萄糖(FDG)，其机理是正常细胞膜上主要有糖蛋白转运蛋白(Glu)2、4、5，但缺乏Glu1、3，而肿瘤的胞膜上具有Glu1、3，所以摄取糖比正常细胞高，葡萄糖在肿瘤细胞内的有氧氧化和无氧酵解也比正常细胞快。通过两者糖的摄取与代谢的不同，因摄入细胞内的FDG在己糖激酶和1，6-二磷酸葡萄糖异构酶的作用下，滞留在细胞内，从而使组织显像，所以用PET来进行肿瘤鉴别诊断。但FDG在炎症灶也有较强的集聚，在肿瘤组织以外也有非特异集积，同时也不是所有的肿瘤细胞对FDG都有高摄取，所以假阳性和非特异性是FDG肿瘤PET的主要问题。因而研制新的针对肿瘤其他生化代谢的PET药物-直是正电子药物的研究重点。
[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶脱氧核苷，英文名为[5’-O-(4，4’-Dimethoxytriphenylmethyl)-2’-deoxy-3’-O-(4-nitrobenzesulfonyl)-β-D-threopentofuranosyl]thymine，简写为3’-Noso-FLT，是3’脱氧-3’-氟胸腺嘧啶脱氧核苷(18F-FLT，3’-deoxy-3’-fluorothymidine)的标记前体，18F-FLT是一种显示细胞增殖状态的胸腺嘧啶类显像剂，它在胸腺嘧啶激酶的作用下被磷酸化，其产物不参与DNA合成，只能聚集在细胞内。当肿瘤组织急剧增生时，大量的DNA合成，需要胸腺嘧啶激酶的上调和活性增加，因而肿瘤细胞内有大量FLT聚集，因此18F-FLT可以使肿瘤组织成像。而对于炎症病灶和结核病灶来讲，尽管糖代谢增强，摄取率都表现为较高水平，但细胞增生并不活跃，因此18F-FLT显像可以很容易地进行鉴别诊断。
现有的相关合成路线见文献[1]S.J.Martin，et al，Nuclear Medicine andBiology，Vol.29，2002(3)pp.263～273.报道，和文献[2]Mikyung Yun，et al，NuclearMedicine and Biology，Vol.30，2003(2)pp151～157.报道
但按照文献报道的产物(1)和产物(3)的合成条件，无法重复文献的反应结果。
发明内容
本发明的目的是提供一种[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶脱氧核苷(3’-Noso-FLT)合成方法，对现有文献报道的合成条件进行改进，使之更实用。
本发明的技术方案：
3’-Noso-FLT合成路线：
产物(1)合成产物(2)的工艺与文献报道的相同。本发明对产物(1)和产物(3)的合成条件进行了改进。因为按照文献的反应条件，无法重复文献的反应结果。
本发明的改进在于：在合成中间产物5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)胸腺嘧啶脱氧核苷(产物1)时，采用丙酮为溶剂，无水碳酸钾为催化剂；
在合成最终产物[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶脱氧核苷(产物3)时，采用二氯甲烷为溶剂，4-N，N-二甲基胺基吡啶为催化剂。
本发明的有益效果：本发明合成[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶脱氧核苷的反应条件对文献报道的反应条件进行了改进。合成产物(1)时，文献采用吡啶为溶剂，本发明采用的是丙酮为溶剂，我们发现在采用市售或者处理过的吡啶作溶剂时，反应很难发生，当用丙酮作溶剂，无水碳酸钾为催化剂，当4，4’-二甲氧基三苯甲基氯滴加完毕时，反应很快完成。合成产物(3)时，文献采用吡啶为溶剂，反应6天，或者加入三氟甲基磺酸银做催化剂，我们研究发现，在文献条件下反应很难发生。本发明采用的是二氯甲烷为溶剂，4-N，N-二甲基胺基吡啶为催化剂，反应很好完成。我们对3’-Noso-FLT进行了用冷的氟化钾标记，研究结果显示，3’-Noso-FLT是比较容易标记上氟原子的。本发明提供了一种切实可行的3’-Noso-FLT的合成方法。
具体实施方式
5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)胸腺嘧啶脱氧核苷(1)的合成。
取1.5g β-胸苷和10g无水碳酸钾加入到250mL丙酮中，在氮气保护下搅拌约十分钟。滴加2.54g 4，4’-二甲氧基三苯甲基氯(DMTrCl)溶于50mL的丙酮溶液，滴毕，过滤，滤液浓缩后过硅胶柱，用体积比乙酸乙酯/正己烷＝3/1为洗脱剂，得1.3g淡黄色泡沫状固体，产率为38.6％，mp：110～115℃，m/z：567(M+Na)；IR(cm-1)：3413，3183，2960，2835，1690，1607，1509，1466 1HNMR：δ8.28(s，1H)，7.60～7.20(m，10H)，6.84(m，4H)，6.40(m，1H)，4.58(s，1H)，4.05(s，1H)，3.80(s，6H)，3.50～3.36(m，2H)，2.46～2.30(m，2H)，2.05(s，1H)，1.60～1.58(d，3H)。
5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯基)d-苏式呋喃糖胸腺嘧啶脱氧核苷(2)的合成。
取0.5g化合物(1)，溶于15mL干燥四氢呋喃中，于0℃加入0.4mL三乙胺，缓慢滴加0.11mL甲磺酰氯(MsCl)的10mL干燥四氢呋喃溶液，有沉淀生成。搅拌反应1.5h。加入10mL乙醇和10mL 1mol/L的NaoH溶液，加热回流4h。再加入9.25mL 10mol/L的NaoH溶液，回流1.5h。反应完全后，减压除去四氢呋喃和乙醇，所得到的产物溶于水后用二氯甲烷萃取两次。将有机相蒸干后得到淡黄色固体，0.45g，产率：90％，mp：120～124℃ m/z：567(M+Na)；IR(cm-1)：3413，3183，2960，2835，1690，1607，1509，1466；1HNMR：δ8.78(s，1H)，7.76～7.20(m，10H)，6.82(d，4H)，6.20(m，1H)，4.44(s，1H)，4.00(m，1H)，3.80(s，6H)，3.64～3.50(m，2H)，3.06(s，1H)，2..08～2.02(m，1H)，1.80～1.78(m，4H)。
[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶脱氧核苷(3)的合成。
取0.9g化合物(2)，溶于20mL CH2Cl2，加入0.25g 4-N，N-二甲基胺基吡啶(DMAP)，于0℃滴加0.74g 4-硝基苯磺酰氯的10mL CH2Cl2，加入1mL三乙胺，有白色沉淀生成，继续反应，沉淀消失，反应5h后，倒入冰水中，分出有机层，水洗，干燥，过硅胶柱(体积比乙酸乙酯/正己烷＝3/1为展开剂)，得黄色泡沫状固体0.7g，产率58.3％，mp：110～115℃，m/z：752(M+Na)；IR(cm-1)：3458，3184，3046，2963，2837，1692，1608，1534，1509，1466，1350；1HNMRδ8.25～7.85(m，4H)，7.40～7.18(m，11H)，6.89～6.80(m，4H)，6.21(m，1H)，5.22(m，1H)，4.20～4.10(m，1H)，3.80(s，6H)，3.60～3.52(m，1H)，3.28～3.22(m，1H)，2.82～2.72(m，1H)，2.52～2.48(m，1H)，1.80～1.78(s，3H)。
Claims (1)
1.一种[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶脱氧核苷合成方法的改进，其特征是：
在合成中间产物5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)胸腺嘧啶脱氧核苷时，采用丙酮为溶剂，无水碳酸钾为催化剂；
在合成最终产物[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶脱氧核苷时，采用二氯甲烷为溶剂，4-N，N-二甲基胺基吡啶为催化剂；所述改进的合成工艺为：
(1).5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)胸腺嘧啶脱氧核苷的合成：取1.5gβ-胸苷和10g无水碳酸钾加入到250mL丙酮中，在氮气保护下搅拌10分钟，滴加2.54g 4，4’-二甲氧基三苯甲基氯溶于50mL的丙酮溶液，滴毕，过滤，滤液浓缩后过硅胶柱，用体积比乙酸乙酯/正己烷＝3/1为洗脱剂，得1.3g淡黄色泡沫状固体；
(2).[5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基-β-1)-苏戊呋喃糖]胸腺嘧啶脱氧核苷的合成：取0.9g的5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯基)d-苏式呋喃糖胸腺嘧啶脱氧核苷，溶于20mL CH2Cl2，加入0.25g 4-N，N-二甲基胺基吡啶，于0℃滴加0.74g 4-硝基苯磺酰氯的10mL CH2Cl2，加入1mL三乙胺，有白色沉淀生成，继续反应，沉淀消失，反应5h后，倒入冰水中，分出有机层，水洗，干燥，过硅胶柱，体积比乙酸乙酯/正己烷＝3/1为展开剂，得黄色泡沫状固体0.7g。
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| a new precursor for the radiosynthesis of [18F] FLT S J Martin et al,Nuclear Med. & Bio.,Vol.29 2002 * |
| 肿瘤增殖显像剂3’-脱氧-3’-18F-氟代胸苷 王明芳等，国外医学.放射医学核医学分册，第29卷第5期 2005 * |
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