CN100344279C - 五味子酚在制备治疗缺血性脑中风药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属中药领域，涉及五味子酚的抗脑梗塞及再灌注损伤的新用途。本发明从我国云南丽江产红花五味子(Schisandra rubriflora Rhed et Wils)的果实中，分离提取式Ⅰ结构的五味子酚。经离体抗凝纤溶实验、抗血小板聚集作用、扩血管作用及大鼠大脑中动脉(MCA)阻塞整体实验，结果证实，在离体水平具有抗凝纤溶、抗血小板聚集和扩血管活性；对脑梗塞及再灌注损伤在大脑功能和形态学方面均具有治疗保护作用。所述的五味子酚为脂溶性，可以通过血脑屏障，达到良好的药效，可作为药物原料，制备临床可接受的各种剂型药物。
Description
技术领域
本发明属中药领域，涉及治疗缺血性脑中风的药物，具体涉及五味子酚的抗脑梗塞及再灌注损伤的新用途。
背景技术
脑梗塞是一组好发于中、老年人的急性脑血管病，其特点是发病率高、死亡率高、致残率高、并发症多等特点，因此又称“三高一多”症，是严重威胁人类健康的疾病。已知的治疗脑梗塞的方法主要有：1)溶栓疗法，常用药物有组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和尿激酶(UK)，这是现在公认的对急性脑梗塞有效的药物。但皆需尽早使用，越晚使用发生出血并发症的可能性越大；2)抗凝疗法，现有药物有肝素和华法令。它们疗效确切，但易引发自发性出血；3)抗血小板聚集和钙阻滞剂联用，如阿司匹林和尼莫地平。该法对于治疗慢性脑梗塞的复发有积极的意义；4)中西医结合疗法越来越显示出其独特的优势。如采用丹参、川芎嗪、灯盏花素等与西药联用，可明显改善神经功能的损伤，不良反应较少，现在主要用于脑梗塞恢复期的治疗。但对于较严重的急性脑梗塞的疗效还没有取得满意的疗效。因此，高效、安全的治疗脑梗塞的药物亟待开发。
五味子科植物是我国重要的药用植物资源类群，包括五味子属(Schisandra)和南五味子属(Kadsura)两个属。五味子酚(schisanhenol，SAL)属于联苯环辛烯类木脂素，在原植物中含量较高，可由五味子科五味子属植物红花五味子(Schisandrarubriflora Rhed et Wils)和中间五味子(Schisandra propinqua var.intermedia)等植物中提取。红花五味子为木质藤本，产于我国甘肃、湖北、四川、云南和西藏等地。民间将其果实作“五味子”药用，功效与五味子S.chinensis Baill相同；其茎藤也供药用，称“血藤”或“五香血藤”，用于治疗胃痛和关节炎等症。中间五味子又称“蛇毒药”，民间用于治疗流感、流脑、毒蛇咬伤和骨折等症。
有报道，SAL可诱导I、II相药物代谢酶，并有抗HbsAg、HbeAg活性；SAL还可抑制大鼠中性粒细胞的呼吸爆发，抑制脂质过氧化所致的突触体膜损伤，可保护氧自由基损伤的小鼠脾淋巴细胞，具有保护脑神经细胞凋亡的作用，并且可延长缺血、缺氧小鼠脑内ATP和磷酸肌酸酸(Pcr)耗竭的时间，但没有涉及五味子酚对整体动物模型在大脑功能和形态学方面的抗脑缺血作用评价。
综观国内外的报导，均未见五味子酚在整体水平抗脑梗塞及再灌注损伤的作用。
发明内容
本发明的目的是提供五味子酚在制备治疗缺血性脑中风药物中的新用途。
本发明从我国云南丽江产红花五味子(Schisandra rubriflora Rhed et Wils)的果实中，分离提取式I结构的五味子酚。
本发明所述五味子酚经离体抗凝纤溶实验、抗血小板聚集作用、扩血管作用及大鼠大脑中动脉(MCA)阻塞整体实验，结果证实，五味子酚在离体水平具有抗凝纤溶、抗血小板聚集和扩血管活性；对脑梗塞及再灌注损伤在大脑功能和形态学方面均具有治疗保护作用。
本发明所述的五味子酚为脂溶性，可以通过血脑屏障，达到良好的药效，可按本领域常规方法采用五味子酚作为药物原料，制备临床可接受的各种剂型药物。
具体实施方式
实施例1
提取五味子酚
红花五味子果实粗粉(23kg)，室温下以95％乙醇反复冷浸、渗漉提取5次后，减压回收溶剂，得到的浸膏悬浮于蒸馏水中，以乙醚萃取，得乙醚萃取物1.3kg。取乙醚萃取物200g经浓缩、硅胶拌样、烘干后，以湿法装柱，干法上样，以此以石油醚、石油醚-丙酮、丙酮进行梯度洗脱。洗脱流份再经反复硅胶柱层析及制备薄层层析、制备HPLC等方法进行分离。石油醚-丙酮(9∶1)洗脱所得的流份进行进行硅胶柱层析，得到五味子酚。
结构鉴定
理化数据：熔点：126-129℃；[a]D 22＝+14.6°(c＝0.13，MeOH)；分子式C23H30O6；紫外光谱λmaxnm(lgε)：216(4.64)，268(3.73)；红外光谱υmax(cm-1)：1600，1578，1485，3359，1402，1320；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：6.59(1H，s，H-CH(4))，6.38(1H，s，H-CH(11))，2.59(1H，dd，J＝13.6/7.5Hz)和2.49(1H，dd，J＝13.6/1.6Hz，H-CH2(6))，1.81和1.91(各1H，m，H-CH(7)和H-CH(8))，2.30(1H，dd，J＝13.2/9.5Hz)和2.07(1H，d，J＝13.1Hz，H-CH2(6))，0.76和1.01(各3H，d，J＝7.0Hz，Me(17)和Me(18))，3.64，3.89，3.88，3.92，3.90(各3H，s，MeO×5)，5.72(1，br s，OH-14)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)：22.2和13.2(Me(17)和Me(18))，41.0，39.4，35.9，34.0(CH2(6)，CH(7)，CH(8)，CH2(9))，61.2，61.1×2，56.0，55.8(MeO×5)，107.4，106.9(CH(4)，CH(11))，120.7和116.5(C(15)和C(16))，152.5，150.6，149.9，146.2(C(1)，C(3)，C(12)和C(14))，139.3，139.2，133.8，133.3，(C(2)，C(5)，C(10)和C(13))。EI-MS m/z：402(M+，100)，370(4)，356(8)，345(6)，316(5)，300(4)，285(4)，221(5)，181(4)；CD(c＝0.13，MeOH)，(θ)15(nm)：+114936(249)，-182823(208)。经红外光谱、紫外光谱、1H-NMR和13C-NMR鉴定五味子酚结构为：
实施例2
五味子酚离体抗凝纤溶实验、抗血小板聚集作用、扩血管作用及大鼠MCA阻塞整体实验
1)观测五味子酚对复钙时间(RT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)以及优球蛋白溶解时间(ELT)和硫酸鱼精蛋白副凝固(3P)实验的影响。结果显示，五味子酚可延长复钙时间和活化部分凝血活酶时间，在230mg/L可显著溶解优球蛋白，115mg/L时在硫酸鱼精蛋白副凝固实验中呈强阳性反应。表1是SAL对凝血系统的影响。
表1.
| 药物 | 浓度(mg/L) | 凝血时间(秒) | |
| RT | APTT | ||
| 阴性对照SAL | /230 | 91.67±13.95109.92±13.34 | 37.64±8.941.71±8.57 |
2)采用Born氏比浊法，观察五味子酚对腺苷二磷酸(ADP)和血小板活化因子(PAF)诱导的兔血小板最大聚集率的影响，结果显示五味子酚可剂量依赖性的抑制血小板的聚集。表2是SAL对血小板最大聚集率的影响。
表2.
| 药物 | 浓度(mg/L) | 最大聚集率(％) | |
| ADP | PAF | ||
| 阴性对照SAL | /0.5510 | 100.00±0.0095.97±11.1193.01±16.6584.75±4.93 | 100.00±0.0093.86±10.2499.64±8.9289.95±13.27 |
| 25 | 80.43±18.62 | 81.56±11.07 |
3)扩血管作用：五味子酚极显著舒张氯化钾(KCl)和去甲肾上腺素(NE)预收缩的大鼠胸主动脉及KCl预收缩的兔基底动脉。表3是SAL对大鼠胸主动脉的舒张作用。表4是SAL对兔基底动脉的舒张作用。
表3.
| 药物 | 浓度(mol/L)/收缩(％) | ||||
| 3×10-6 | 1×10-5 | 3×10-5 | 1×10-4 | 3×10-4 | |
| KClSALNESAL | 95.88±2.2896.76±6.90 | 85.53±5.9691.64±13.06 | 100.00±0.0064.21±12.17100.00±0.0084.05±12.62 | 45.51±23.7071.82±12.54 | 28.50±15.6845.43±18.57 |
表4.
| 药物 | 浓度(mol/L)/收缩(％) | ||||
| 3×10-7 | 1×10-6 | 3×10-6 | 1×10-5 | 3×10-5 | |
| KClSAL | 101.35±3.43 | 93.66±4.06 | 100.00±0.0076.11±11.76 | 34.48±10.14 | 2.75±3.17 |
4)五味子酚对大鼠局灶性脑梗塞及再灌注损伤的保护作用
a.对大脑中动脉阻塞大鼠脑电功率谱的影响
插入线栓前记录动物正常脑电，然后在梗阻的5，10，15，20，30，45，60，90min和再灌注的2，5，10，15，20，30，45，60min各记录一次脑电。脑电频率1～3Hz为δ波，3～7Hz为θ波，7～13Hz为α波，13～40Hz为β波。脑电信号通过计算机DASA System-ACQ4600进行A/D转换(200samples/sec)，应用快速傅立叶转换(fast Fourier transform，FFT)定量分析大鼠脑电波。以梗阻后和再灌时的脑电波功率除以正常脑电功率作为统计指标。SAL ip.100mg/kg可明显抑制梗阻期脑电功率谱的下降，促进再灌期脑电功率谱的恢复。
表5是SAL在梗阻期抑制大脑中动脉阻塞大鼠脑电功率的下降。
表6是SAL在灌注期加快恢复大脑中动脉阻塞大鼠的脑电功率。
表5.
| 脑电波/梗阻时间(min) | α | β | δ | θ |
| 510152030456090 | 0.99±0.660.79±0.390.68±0.260.97±0.580.94±0.570.97±0.710.74±0.370.85±0.55 | 0.88±0.490.75±0.560.72±0.450.94±0.620 84±0.450.83±0.460.82±0.320.85±0.43 | 1.01±0.410.86±0.260.86±0.450.96±0.581.00±0.330.85±0.270.95±0.320.81±0.20 | 1.01±0.410.86±0.260.86±0.450.96±0.581.00±0.330.85±0.270.95±0.320.81±0.20 |
表6.
| 脑电波/梗阻时间(min) | α | β | δ | θ |
| 25101520304560 | 0.99±0.570.93±0.451.02±0.551.05±0.551.05±0.580.93±0.330.80±0.480.95±0.41 | 0.84±0.210.76±0.260.78±0.180.77±0.280.91±0.330.77±0.180.80±0.330.79±0.26 | 0.90±0.400.81±0.420.66±0.230.74±0.370.76±0.340.82±0.340.77±0.410.86±0.46 | 1.11±0.380.96±0.260.94±0.270.97±0.321.02±0.431.32±0.750.99±0.411.06±0.37 |
b.脑梗死面积的测定
动物在恢复再灌注后6h处死，取脑作冠状切片，放入1％ TTC溶液中染色15min，然后用10％甲醛固定。24h后用扫描仪扫描，用图像处理软件计算梗死面积。梗死面积除以全脑面积，得相对梗死面积(％)。
阴性对照组MCA阻塞大鼠的相对脑梗死面积为26.64±3.55(％)，SAL组相对脑梗死面积为14.66±2.62(％)。
c.脑组织病理切片
将10％甲醛固定的脑片，制作H.E染色切片，用显微镜观察脑细胞结构形态的变化。与阴性对照组相比，SAL组MCA阻塞大鼠梗死灶较小，核结构尚存，表明对脑神经细胞缺血性损伤具有明显的保护作用。
Claims (2)
1、五味子酚在制备治疗缺血性脑中风药物中的用途。
2、按权利要求1所述的用途，其中所述的缺血性脑中风是局灶性脑梗塞。
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