CH721671A2 - Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ibudilast und Bumetanid als Wirkstoffe zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) umfasst, wobei die Behandlung günstige Veränderungen im EEG des Patienten induziert.

Description

Gebiet der Erfindung

[0001] Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, Kits und Verfahren zur Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen.

Hintergrund

[0002] Die Autismus-Spektrum-Störung (ASS) umfasst eine Gruppe lebenslanger neurologischer Entwicklungsstörungen, von denen nach jüngsten Schätzungen 1,5 % der Bevölkerung in den Industrieländern betroffen sind. Nach den aktuellen Diagnosekriterien des DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition) muss ein Individuum mit ASD-Defiziten in der sozialen Interaktion und Kommunikation in Kombination mit mindestens zwei von vier Unterbereichen eingeschränkter oder repetitiver Verhaltensweisen aufweisen. Die Manifestationen von ASD müssen klinisch signifikante Beeinträchtigungen verursachen, die die Fähigkeit der Patienten zur Interaktion mit anderen, insbesondere mit Gleichaltrigen in der Jugend, beeinträchtigen.

[0003] In der aktuellen Version des DSM-5 wurde die Klassifizierung von Subtypen der ASD aufgegeben, um sie unter einem Dach zusammenzufassen, vor allem aufgrund des Mangels an objektiven Kriterien zur Definition früherer Subtypen, einschließlich des Asperger-Syndroms und der pervasiven Entwicklungsstörung ohne weitere Spezifizierung (PDD-NOS). Die ASD ist jedoch nach wie vor durch eine große Heterogenität in ihren Verhaltensmanifestationen mit sehr komplexen genetischen Grundlagen gekennzeichnet, was auf die Existenz von ASD-Subtypen hindeutet. Daher sind Bemühungen zur Kategorisierung von ASD nach wie vor von entscheidender Bedeutung und müssen sich auf die Definition einer Beziehung zwischen klinischen Symptomen und biologischen Mechanismen stützen, um die Ergebnisse klinischer Studien zu verbessern.

[0004] Zuvor wurde eine erste biologisch definierte Untergruppe von Patienten mit ASD, ASD Phenotype 1 (ASD-Phen1), identifiziert, wobei die Patienten das Vorhandensein spezifischer, nicht verhaltensbedingter klinischer Anzeichen und Symptome (CSS) vorweisen, die die Auswirkungen einer Überaktivierung des NRF2-Gens und der damit verbundenen Signalwege widerspiegeln (WO 2019/086722 A1). STP1, eine Kombination aus Ibudilast und Bumetanid, wurde dann als eine potenzielle maßgeschneiderte Behandlung für ASD-Phen1 identifiziert (EP 3785733 B1).

[0005] Ibudilast ist ein hirndurchdringender Hemmer der Phosphodiesterase 3 (PDE3), 4 (PDE4), 10 (PDE10) und 11 (PDE11). Bumetanid ist ein Inhibitor von NKCC1/NKCC2. Auf physiologischer Ebene kann die verstärkte Expression und Aktivierung von NKCC1 zu einer Anhäufung von Chlor in den Zellen führen und den Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Strom in den Neuronen antagonisieren, wodurch die Hemmung verringert und die Erregung begünstigt wird. Diese erhöhte neuronale Erregung kann dann zu einer abnormen Aktivität des neuronalen Netzes führen und das Verhalten des Patienten beeinflussen. Um diese indirekte Wirkung von Ibudilast zu kompensieren, schlugen wir vor, Ibudilast mit Bumetanid, einem NKCC1-Hemmer, zur Behandlung von ASD-Patienten zu kombinieren.

[0006] Die tatsächlichen Auswirkungen von STP1 auf ASD-Patienten sind jedoch noch nicht gut beschrieben worden.

Objektives technisches Problem

[0007] Das objektive technische Problem ist daher die Bereitstellung einer Behandlung für ASD, die messbare physiologische Effekte bei den Patienten zeigt.

Zusammenfassung der Erfindung

[0008] In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ibudilast und Bumetanid als Wirkstoffe zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) umfasst, wobei die Behandlung günstige Veränderungen im EEG des Patienten induziert.

[0009] In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Kit, das eine Ibudilast umfassende Dosierungsform und eine Bumetanid umfassende Dosierungsform umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), wobei die Behandlung mindestens eine günstige Veränderung im EEG des Patienten induziert.

[0010] In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), wobei die Behandlung günstige Veränderungen im EEG des Patienten induziert.

Kurze Beschreibung der Figuren

[0011] Fig. 1 zeigt die Wirkung von STP1 auf Gammawellen. a) Absolute Gamma-2-Leistung nach Verabreichung von STP1 5/1 mg, STP1 10/1 mg und Placebo BID bei ASD-Phen1 an Tag 14; b) Gamma-1-Leistung (dB) in frontalen und entorhinalen Gehirnregionen an Tag 14 bei Placebo (N = 3), STP1 5/1 mg (N = 6) und STP1 10/1 mg (N = 3). Jeder Wert ist auf den Wert vor der Verabreichung normalisiert. Fig. 2 zeigt, dass die Analyse der komplexen Synchronisation, die ein erhöhtes ITC-Signal zeigt, auf eine erhöhte neuronale Synchronisation zum auditiven Zirpen hinweist, die bei N = 2 Placebo und N = 3 STP1 10/1 mg am Tag 1 nach der Einnahme und am Tag 14 gemessen wurde. Fig. 3 zeigt die Wirkung von STP1 auf Alphawellen. a) Absolute Leistung von Alpha 1 und Alpha 2 nach Verabreichung von STP1 5/1 mg, STP1 10/1 mg und Placebo BID bei ASD-Phen1 an Tag 14; b) Alpha 2 (relativ) in Gehirnregionen an Tag 14 bei Placebo (N = 3), STP1 5/1 mg (N = 6) und STP1 10/1 mg (N = 3).

Ausführliche Beschreibung

[0012] In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ibudilast und Bumetanid als Wirkstoffe zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) umfasst, wobei die Behandlung günstige Veränderungen im EEG des Patienten induziert.

[0013] In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Kit, das eine Ibudilast umfassende Dosierungsform und eine Bumetanid umfassende Dosierungsform umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), wobei die Behandlung günstige Veränderungen im EEG des Patienten induziert.

[0014] In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), wobei die Behandlung günstige Veränderungen im EEG des Patienten induziert. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Behandlung die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Ibudilast und Bumetanid als aktive Bestandteile umfasst. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die Behandlung die gleichzeitige Verabreichung einer Ibudilast umfassenden Darreichungsform und einer Bumetanid umfassenden Darreichungsform.

[0015] Erfindungsgemäß können die beiden Wirkstoffe Ibudilast und Bumetanid entweder in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung oder als Kit mit einer separaten Darreichungsform für jeden Wirkstoff bereitgestellt werden.

[0016] Ein Kit wird hier als Kombinationsprodukt definiert, das in einer Verpackung geliefert wird und mehrere einzelne Darreichungsformen enthält, die bei gemeinsamer Anwendung eine komplementäre Wirkung zeigen. In diesem Aspekt sind die von einem Kit und einer pharmazeutischen Zusammensetzung erzielte Wirkung ähnlich.

[0017] Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung hat den Vorteil, dass sie die Anzahl der Darreichungsformen, die einem Patienten verabreicht werden müssen, reduziert und damit die Therapietreue der Patienten erhöht. Außerdem wird durch die Bereitstellung der Wirkstoffe in einer festen Darreichungsform sichergestellt, dass die richtigen Dosierungen der einzelnen Wirkstoffe zusammen verabreicht werden.

[0018] In dem erfindungsgemäßen Kit kann die Menge jedes Wirkstoffs individuell angepasst werden, je nach den spezifischen Anforderungen der verschiedenen Altersgruppen oder in Abstimmung mit personalisierten Behandlungsplänen.

[0019] Wie hier verwendet, umfasst der Begriff Autismus-Spektrum-Störung (ASD) eine Familie von neurologischen Entwicklungsstörungen, die durch Defizite in der sozialen Kommunikation und Interaktion sowie eingeschränkte, sich wiederholende Verhaltensmuster, Interessen oder Aktivitäten gekennzeichnet sind. Im Folgenden werden die Begriffe „Autismus-Spektrum-Störung“, „Autismus“ und „ASD“ austauschbar verwendet.

[0020] Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Patient“ auf einen „ASD-Patienten“ und soll nicht nur Menschen umfassen, bei denen ASD diagnostiziert wurde, sondern auch Menschen, bei denen der Verdacht auf ASD besteht.

[0021] Der Fachmann weiß, wie ein Patient mit ASD diagnostiziert werden kann.

[0022] So kann der Fachmann beispielsweise die Kriterien des „American Psychiatric Association; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) Fifth edition“ befolgen, um bei einem Subjekt eine Diagnose von ASD zu stellen. Ebenso können ASD-Patienten nach standardisierten Bewertungsinstrumenten wie ADOS, ADI-R, CARS, DISCO oder M-CHAT diagnostiziert worden sein.

[0023] In anderen Fällen haben die Patienten eine etablierte DSM-IV-Diagnose einer autistischen Störung, des Asperger-Syndroms oder einer pervasiven Entwicklungsstörung ohne weitere Spezifizierung (PDD-NOS).

[0024] Darüber hinaus kann die vorliegende Erfindung für Subjekte nützlich sein, die eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen: anhaltende Defizite in der sozialen Kommunikation und der sozialen Interaktion in verschiedenen Kontexten, die sich aktuell oder in der Vorgeschichte durch die folgenden Merkmale manifestieren; eingeschränkte, sich wiederholende Verhaltensmuster, Interessen oder Aktivitäten, die sich aktuell oder in der Vorgeschichte durch mindestens zwei der folgenden Merkmale manifestieren; Symptome, die in der frühen Entwicklungsphase vorhanden sind (die sich aber möglicherweise erst dann vollständig manifestieren, wenn die sozialen Anforderungen die begrenzten Fähigkeiten übersteigen, oder durch erlernte Strategien im späteren Leben überdeckt werden); Symptome, die klinisch signifikante Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Bereichen des aktuellen Funktionierens verursachen; diese Störungen lassen sich nicht besser durch eine geistige Behinderung (intellektuelle Entwicklungsstörung) oder eine globale Entwicklungsverzögerung erklären.

[0025] ASD kann mit oder ohne begleitende intellektuelle und/oder sprachliche Beeinträchtigung auftreten. Sie kann mit einem bekannten medizinischen oder genetischen Zustand oder einem Umweltfaktor oder anderen neurologischen Entwicklungs-, Geistes- oder Verhaltensstörungen assoziiert sein.

[0026] ASD kann in verschiedenen Schweregraden auftreten, die je nach Beeinträchtigung der sozialen Kommunikation und in Bezug auf eingeschränktes, sich wiederholendes Verhalten klassifiziert werden können. Die vorliegende Erfindung kann bei Patienten angewendet werden, die an einem beliebigen Schweregrad von ASD leiden.

[0027] In einer Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung oder das Kit gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von ASD in einer Untergruppe von ASD-Patienten, die ASD-Phänotyp-1-Patienten genannt werden, bestimmt.

[0028] Im Folgenden werden die Begriffe „ASD-Phänotyp 1“ und „Phänotyp 1“ austauschbar verwendet.

[0029] In einer Ausführungsform werden ASD-Phänotyp-1-Patienten durch eine ASD-Diagnose und das Vorliegen der folgenden klinischen Anzeichen und Symptome als Phänotyp-1-Patienten diagnostiziert: • eine vergrößerte Kopfgröße zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Geburt und vor dem 24 Lebensmonat, definiert als Kopfumfang ≥ 75 Perzentile in der CDC-Wachstumstabelle, • eine systematische Verschlimmerung der ASD-Verhaltenssymptome während Episoden von Immunbelastungen, z. B. Fieber, infektiösen Ereignissen und akuten Entzündungen, und/oder • eine negative Reaktion auf einen Belastungstest mit einem Nrf2-Aktivator wie Sulforaphan

[0030] Das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein dieser klinischen Anzeichen und Symptome kann mit Hilfe von standardisierten Fragebögen ermittelt werden, die vom Patienten oder einem Betreuer zu beantworten sind. In einer bevorzugten Ausführungsform zeigt der Patient mit ASD-Phänotyp 1 alle klinischen Anzeichen und Symptome.

[0031] ASD-Phänotyp-1-Patienten können mit Hilfe eines Belastungstests, wie in WO 2019086722 A1 beschrieben, identifiziert werden. Kurz gesagt, basiert das Konzept eines Belastungstests auf der Verabreichung eines Nrf2-Aktivators an einen ASD-Patienten. Bei ASD-Phänotyp-1-Patienten, die bereits eine Hochregulierung der entsprechenden Signalwege aufweisen, führt eine weitere Aktivierung von Nrf2 zu einer Verschlimmerung der Kernsymptome. Folglich können ASD-Phänotyp-1-Patienten durch eine negative Verhaltensreaktion auf einen Belastungstest identifiziert werden

[0032] Die pharmazeutische Zusammensetzung und das Kit gemäß der Erfindung umfassen Ibudilast. Ibudilast ist ein entzündungshemmendes und neuroprotektives orales Mittel, das hauptsächlich durch die Leber metabolisiert wird und die folgende chemische Struktur der Formel I aufweist.

[0033] Ibudilast ist ein Phosphodiesterase-(PDE)-Hemmer, der hauptsächlich PDE4 hemmt. Die klinische Wirksamkeit von Ibudilast wurde bei Bronchialasthma und zerebrovaskulären Störungen nachgewiesen. Ibudilast wird derzeit in den USA für progressive Multiple Sklerose und andere Erkrankungen wie amyotrophe Lateralsklerose und Substanzabhängigkeit klinisch gepruft (Codes: AV-411 oder MN-166).

[0034] Die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Darreichungsform des Kits gemäß der Erfindung umfassen zwischen 2,5 mg und 50 mg Ibudilast und werden zweimal täglich verabreicht, so dass die Gesamttagesdosis von Ibudilast bei der erfindungsgemäßen Behandlung zwischen 5 und 100 mg Ibudilast betragt. In bevorzugten Ausführungsformen umfassen die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Darreichungsform des Kits 5 oder 10 mg Ibudilast, so dass Ibudilast vorzugsweise in einer Gesamttagesdosis von 10 oder 20 mg verabreicht wird.

[0035] Die pharmazeutische Zusammensetzung und das Kit gemäß der Erfindung umfassen ferner Bumetanid, auch als 3-(Butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesaure bezeichnet. Bumetanid ist ein NKCC1-Inhibitor und wirkt als Schleifendiuretikum. Es ist u. a. unter den Handelsnamen Bumex und Burinex erhaltlich. Seine chemische Struktur wird im Folgenden als Formel II dargestellt.

[0036] Die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Darreichungsform des Kits gemäß der Erfindung umfassen zwischen 0,25 mg und 5 mg Bumetanid und werden zweimal täglich verabreicht, so dass die Gesamttagesdosis von Bumetanid bei der erfindungsgemäßen Behandlung zwischen 0,5 und 10 mg Bumetanid liegt. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Darreichungsform des Kits 1 mg Bumetanid, so dass Bumetanid vorzugsweise in einer Gesamttagesdosis von 2 mg verabreicht wird.

[0037] In einigen Ausführungsformen umfassen die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Darreichungsform des Kits gemäß der Erfindung anstelle von Bumetanid selbst Derivate von Bumetanid, wie AqB007, AqB011, PF-2178, BUM13, BUM5 oder Bumepamin.

[0038] Die pharmazeutische Zusammensetzung und Kits gemäß der Erfindung induzieren eine günstige Veränderung im Elektroenzephalogramm (EEG) des Patienten.

[0039] Ein EEG ist eine Aufzeichnung der elektrischen Aktivität im Gehirn eines Subjekts, die z. B. in Ruhe oder nach einer Stimulation aufgezeichnet wird. Die beobachteten Signale können nach ihrer Frequenz gruppiert und in Alpha- (8-13 Hz), Beta- (13-30 Hz), Gamma- (25-140 Hz), Delta- (0,5-4 Hz) und Thetawellen (4-7 Hz) unterteilt werden. Ein gesundes menschliches Gehirn zeigt im EEG bestimmte Aktivitätsmuster, die mit der Wachheit der Person sowie mit den Aktivitäten, die sie ausübt, korrelieren. Durch den Vergleich der Intensität und der Art der Aktivität in bestimmten Hirnarealen können normale und anormale Hirnfunktionen bei einem Patienten festgestellt werden. Auch wenn ein anormales Muster nicht zwangsläufig zu Symptomen führt, können subklinische elektroenzephalografische Anomalien (SEA) bei ASD dennoch mit Veränderungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit, dysfunktionalem Verhalten und dem Schweregrad der Erkrankung in Verbindung assoziiert werden.

[0040] Günstige Veränderungen im EEG werden daher definiert als jede Veränderung im EEG, die dazu führt, dass das EEG-Muster in einem bestimmten Hirnareal oder während einer bestimmten Aktivität dem einer alters- und geschlechtsgleichen normal entwickelten Kontrollperson ähnlicher wird.

[0041] Verschiedene Teile des Gehirns werden mit unterschiedlichen Funktionen assoziiert. So werden beispielsweise ein oder mehrere Hirnareale mit Kognition, einschließlich Denken, Argumentieren, Problemlösen, Gedächtnis und Sprache; sensorischer Verarbeitung wie Hören, Sehen, Schmecken, Riechen oder Tasten; motorischer Kontrolle; Gedächtnis, einschließlich Kurzzeitgedächtnis (Arbeitsgedächtnis) und Langzeitgedächtnis (prozedurales Gedächtnis); Schlaf und Wachsein; Sprachverarbeitung, einschließlich Verständnis und Kommunikation; Lernen und Plastizität; Emotionen; sowie Sozial- und Verhaltensfunktionen assoziiert.

[0042] Exekutive Funktionen sind kognitive Prozesse höherer Ordnung, die es Individuen ermöglichen, zu planen, zu organisieren, Ziele zu setzen, zwischen Aufgaben zu wechseln und ihr eigenes Verhalten zu überwachen. Exekutive Funktionen werden in erster Linie durch den präfrontalen und frontalen Kortex gesteuert, aber auch durch den zusätzlichen Kortex einschließlich des frontalen anterioren Cingulums, des lateralen parietalen Kortex sowie der Basalganglien und des Hippocampus.

[0043] Das Verstehen von Sprache wird von verschiedenen Hirnarealen gesteuert, darunter das Wernicke-Areal in der linken oberen temporalen Region und der Gyrus Angularis im Scheitellappen. Das Verstehen von Sprache ist auch Teil der Sprachverarbeitung, an der ein größeres Netzwerk aus Temporal-, Frontal- und Parietallappen beteiligt ist.

[0044] Am Gedächtniserwerb und an der Gedächtnisverarbeitung sind mehrere Gehirnareale beteiligt, die zusammenarbeiten, um Erinnerungen zu kodieren, zu konsolidieren, zu speichern und abzurufen. Zu diesen Gehirnarealen gehören der Hippocampus, das Kleinhirn, der temporale und der obere temporale Kortex sowie der parietale Kortex.

[0045] In einer Ausführungsform ist das mit der Exekutivfunktion assoziierte Hirnareal der linke und/oder rechte Frontalpol. In einer Ausführungsform ist das mit dem Sprachverständnis und/oder der Gedächtnisverarbeitung assoziierte Hirnareal die obere temporale Region. In einer Ausführungsform ist das mit der Gedächtnisverarbeitung assoziierte Hirnareal der entorhinale Kortex. In einer Ausführungsform ist das Gehirnareal, das mit der Funktion des Arbeitsgedächtnisses assoziiert ist, das linke obere Areal und/oder der Isthmus Cingulum. In einer Ausführungsform ist das mit der sensorischen Funktion assoziierte Hirnareal die parazentrale Region.

[0046] In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die günstige Veränderung im EEG eine Verringerung der Gammawellen in den Hirnarealen, die mit der Exekutivfunktion, dem Sprachverständnis und der Gedächtnisverarbeitung assoziiert sind, d. h. dem linken und/oder rechten frontalen Pol, der oberen temporalen Region und/oder dem entorhinalen Kortex. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Gammawellen in den jeweiligen Hirnarealen um 30 bis 50 %, ausgedrückt in relativer Leistung, reduziert. Daher umfasst in einer Ausführungsform die günstige Veränderung im EEG eine Verringerung der Gammawellen um 30 bis 50 %, ausgedrückt in relativer Leistung, im linken und/oder rechten frontalen Pol. In einer Ausführungsform umfasst die günstige Veränderung im EEG eine Verringerung der Gammawellen um 30 bis 50 %, ausgedrückt in relativer Leistung, in der oberen temporalen Region. In einer Ausführungsform umfasst die günstige Veränderung im EEG eine Verringerung der Gammawellen um 30 bis 50 %, ausgedrückt in der relativen Leistung im entorhinalen Kortex. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die günstige Veränderung im EEG eine Verringerung der Gammawellen um 30 bis 50 %, ausgedrückt im linken und rechten frontalen Pol, in der oberen temporalen Region und im entorhinalen Kortex.

[0047] Erhöhte Gammawellen wurden mit einer veränderten sensorischen Verarbeitung von Reizmerkmalen assoziiert und spiegeln vermutlich in erster Linie eine lokale abnormale neuronale Interaktion wider, die durch das Ungleichgewicht zwischen der exzitatorischen Interaktion auf und der von Parvalbumin-positiven Interneuronen (hemmenden Neuronen) ausgehenden Hemmung verursacht wird. Die anhaltende exzitatorische GABA-Aktivität deutet darauf hin, dass die Fähigkeit zur Synchronisation der Gammaleistung bei ASD-Patienten spezifisch reduziert sein könnte, wie dies bereits bei Patienten mit Fragilem X-Syndrom vermutet wurde. Ein solches Muster erhöhter hochfrequenter neuronaler Gesamtaktivität (Gammawellen), aber verringerter zeitlich synchroner und räumlich fokussierter neuronaler Aktivität könnte neben den Auswirkungen auf die sensorische Verarbeitung auch weitreichende neuroverhaltensbezogene Auswirkungen haben. Da die Gammafrequenz der primäre Arbeitsfrequenzbereich im menschlichen Hörsystem ist, ist es möglich, die Desynchronisation oder Synchronisation der neuronalen Reaktion auf oszillierende Frequenzen sensorischer Reize zu bewerten. Die Verwendung eines Zirpstimulus, dessen Frequenz linear von 1 bis 100 Hz ansteigt, wurde erfolgreich zur Untersuchung der neuronalen Aktivität im Gamma-Frequenzbereich eingesetzt.

[0048] In einer anderen Ausführungsform umfasst die günstige Veränderung im EEG einen Anstieg der Alphawellen in Gehirnarealen, die mit der Funktion des Arbeitsgedächtnisses und den sensorischen Funktionen assoziiert werden, d. h. im linken oberen Areal, im Isthmus Cingulum und/oder in der parazentralen Region. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Alphawellen in den jeweiligen Hirnarealen um 20 bis 40 %, ausgedrückt in relativer Leistung, erhöht. Daher umfasst in einer Ausführungsform die günstige Veränderung im EEG eine Zunahme der Alphawellen um 20 bis 40 %, ausgedrückt in relativer Leistung, im linken oberen Areal. In einer Ausführungsform umfasst die günstige Veränderung im EEG eine Zunahme der Alphawellen um 20 bis 40 %, ausgedrückt in relativer Leistung, im Isthmus Cingulum. In einer Ausführungsform umfasst die günstige Veränderung im EEG eine Zunahme der Alphawellen um 20 bis 40 %, ausgedrückt in relativer Leistung, in der parazentralen Region. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die günstige Veränderung im EEG eine Zunahme der Alphawellen um 20 bis 40 %, ausgedrückt in relativer Leistung, im linken oberen Areal, im Isthmus Cingulum und in der parazentralen Region.

[0049] In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die günstige Veränderung im EEG sowohl eine Verringerung der Gammawellen um 30 bis 50 %, ausgedrückt in relativer Leistung, im linken und rechten frontalen Pol, der oberen temporalen Region und dem entorhinalen Kortex, als auch eine Zunahme der Alphawellen um 20 bis 40 %, ausgedrückt in relativer Leistung, im linken oberen Areal, dem Isthmus Cingulum und der parazentralen Region.

[0050] In einer Ausführungsform führt die Behandlung mit der Zusammensetzung oder dem Kit gemäß der Erfindung zu einer gesteigerten auditorischen sensorischen Verarbeitung durch neuronale auditorische Synchronisation (oder gesteigertes Phasen-Locking) auf einen externen auditorischen Stimulus oder Zirpstimulus, wobei die Steigerung mit dem Phasen-Locking im Gammaband vor der Behandlung verglichen wird. Eine Möglichkeit, die gesteigerte auditorische Verarbeitung zu messen, ist die folgende: Die Patienten hören einen auditorischen Zirpstimulus, der mit einem 1000-Hz-Ton erzeugt wird, dessen Amplitude durch eine Sinuskurve moduliert wird, deren Frequenz über 2 s linear von 1 auf 100 Hz ansteigt. Die Analyse der Zeit-Frequenz, der Single-Trial-Power (STP) und der Inter-Trial-Kohärenz (ITC) erfolgt dann mit Hilfe von Morlet-Wavelets. Ein Anstieg der ITC weist auf eine erhöhte neuronale Synchronisation mit dem auditorischen Zirpen hin.

[0051] Ohne sich auf einen Mechanismus festlegen zu wollen, gehen die Erfinder davon aus, dass es die Verringerung der Gammawellen im fronto-zentralen Areal ist, die zu einer verbesserten auditorischen sensorischen Verarbeitung führt. Daher betrifft die Erfindung in einer Ausführungsform eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Ibudilast und Bumetanid als Wirkstoffe umfasst, oder ein Kit, das eine Ibudilast umfassende Dosierungsform und eine Bumetanid umfassende Dosierungsform umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), wobei die Behandlung eine günstige Veränderung im EEG induziert, wobei die günstige Veränderung eine Verringerung der Gammawellen in Gehirnarealen, die mit der Exekutivfunktion, dem Sprachverständnis und der Gedächtnisverarbeitung assoziiert sind, um 30 bis 50 %, ausgedrückt in relativer Leistung, umfasst und die Behandlung zu einer gesteigerten auditorischen sensorischen Verarbeitung durch neurale auditorische Synchronisation auf einen externen auditorischen Stimulus führt.

[0052] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Kits gemäß der Erfindung sind die ersten verfügbaren medikamentösen Interventionen zur Behandlung von ASD, die nicht nur zu einer Verbesserung der Symptome führen, sondern auch quantifizierbare Veränderungen im EEG bewirken.

[0053] Die erfindungsgemäßen Kits sind zur Verwendung bei der Behandlung von ASD bestimmt, wobei die beiden Darreichungsformen gleichzeitig verabreicht werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung und die Darreichungsformen werden zweimal täglich (bid) verabreicht.

[0054] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und die Darreichungsformen des Kits gemäß der Erfindung sind vorzugsweise orale Darreichungsformen, z. B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Beutel, Pulver, Tropfen, Emulsionen, Gele, Gummis, Flüssigkeiten, Lyophilisate, Pasten, Lösungen oder Suspensionen, am meisten bevorzugt Tabletten, Kapseln oder Pillen.

[0055] Es ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch vorgesehen, dass die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Darreichungsformen des Kits gemäß der vorliegenden Erfindung zusätzlich pharmazeutisch akzeptable Träger oder Hilfsstoffe wie Gleitmittel, Sprengmittel, Adhäsive, Antiadhäsive, Bindemittel, Konservierungsmittel, Füllstoffe, Sorptionsmittel oder Vehikel umfassen.

[0056] Die pharmazeutische Zusammensetzung und die Darreichungsformen der Erfindung können als Formulierungen mit sofortiger Freisetzung oder als Formulierungen mit verzögerter/modifizierter Freisetzung formuliert werden. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Ibudilast umfassende Darreichungsform eine Formulierung mit modifizierter Freisetzung und die Bumetanid umfassende Darreichungsform eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung. In einer Ausführungsform sind die Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung unterschiedlich formuliert, d. h. Ibudilast ist für eine modifizierte Freisetzung und Bumetanid für eine sofortige Freisetzung formuliert.

Beispiel

Wirkung einer 2-wöchigen Behandlung mit STP1 bei ASD-Phen1-Patienten

[0057] Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die alle folgenden Einschlusskriterien erfüllten: 1) Männliche oder weibliche Individuen im Alter von einschließlich 18 bis 40 Jahren, bei denen zuvor ASD diagnostiziert wurde (basierend auf den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition [DSM-5], bestätigt durch eine Anamnese und ein Gespräch mit einem Experten für Autismusdiagnose (CE); 2) eine gut dokumentierte vergrößerte Kopfgröße zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Geburt und vor dem 24. Lebensmonat, definiert als Kopfumfang ≥ 75 Perzentil gemäß CDC-Wachstumstabellen (12) oder diagnostiziert mit Makrozephalie; 3) eine systematische Verschlimmerung der ASD-Verhaltenssymptome, so genannte Flares, die während Episoden von Immunbelastungen auftreten (wie Fieber und infektiöse Ereignisse z. B. akute Entzündung), die mit dem halbstrukturierten Interviewformular für ASD-Phen1 erfasst wurden.

[0058] Insgesamt wurden 12 Patienten (Durchschnittsalter 19,2 Jahre) auf ihre Studientauglichkeit hin untersucht, von denen 12 (100,0 %) für eine Behandlung mit STP1 5/1 mg (d.h. Ibudilast 5 mg - Bumetanid 1 mg; n = 6) oder Placebo (n = 2) in Kohorte 1 und mit STP1 10/1 mg (d.h. Ibudilast 10 mg - Bumetanid 1 mg; n = 3) oder Placebo (n = 1) in Kohorte 2 randomisiert wurden.

[0059] Kohorte 1 erhielt SPT1-5/1 mg per os b.i.d. (5 mg Ibudilast und 1 mg Bumetanid, n = 6) oder Placebo (n = 2). Kohorte 2 erhielt STP1- 10/1 mg per os b.i.d. (10 mg Ibudilast und 1 mg Bumetanid, n = 3) oder ein entsprechendes orales Placebo zweimal täglich (n = 1).

[0060] Die beiden Wirkstoffe (Ibudilast und Bumetanid) wurden zur gleichen Zeit mit Nahrung und Wasser eingenommen, und die beiden Tagesdosen lagen etwa sechs Stunden auseinander.

[0061] In Hirnregionen, die mit exekutiven Funktionen (linker und rechter frontaler Pol) und mit dem Gedächtnis (linke und rechte entorhinale Regionen) assoziiert sind, führte STP1 im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten dosisabhängigen Verringerung der Gammaleistung (Fig. 1a und Fig. 1b). Insbesondere wurde ein signifikanter Effekt in Hirnregionen beobachtet, die mit sozialer Kognition und emotionaler Verarbeitung assoziiert sind, und zwar im linken und rechten frontalen Pol (Exekutivfunktion), in der linken und rechten entorhinalen Region (gedächtnisbezogene Prozesse) sowie in der linken und rechten oberen temporalen Region.

[0062] Für die Zirpanalyse wurden 10 von 12 Subjekte mit vollständigen Datensätzen berücksichtigt. Zwei Subjekte hatten kein vollständiges Basis-Zirp-EEG. Die Antworten umfassen die Inter-Trial-Kohärenz (ITC; 40 Hz, 80 Hz, Onset und Offset) und die Single-Trial-Power (STP; Alpha, Gamma1 und Gamma2). Eine erhöhte ITC weist auf eine verstärkte neuronale Synchronisation mit dem auditorischen Zirpen hin. STP bezieht sich auf die spektrale Hintergrundleistung während des auditiven Zirpens. Die ITC-Werte werden aus der Zeit-Frequenz-Analyse der in Fig. 2 dargestellten Zirpreaktion geschätzt.

[0063] In der Gruppe STP1 10/1 mg (N = 3) bezieht sich der angegebene Mittelwert auf die Veränderung vom Ausgangswert zu Tag 1 (akute Post-Dosis), Tag 14 und Tag 28. Der Mittelwert für die Nachuntersuchung an Tag 14 umfasst ITC 40 Hz (0,008, SD = 0,086), ITC 80 Hz (0,030, SD = 0,053), die STP-Mittelwerte für die Nachuntersuchung an Tag 14 umfassen Alpha (-1,3, SD = 6,8), Gamma1 (-2,1, SD=2,7), Gamma2 (-2,6, SD = 1,7). Insgesamt gab es einen deutlichen numerischen Anstieg der neuronalen Synchronisation bei ITC 80 Hz, wie in Fig. 2 zu sehen ist.

[0064] Die Behandlung mit STP1 führte zu einem signifikanten Anstieg der Alpha-2-Leistung in den frontalen und okzipitalen Regionen sowie in den Hirnarealen, die mit der Gedächtnisfunktion (rechter frontaler Pol, rechter Isthmus Cingulum) und der Sensorik (rechte parazentrale Regionen) in assoziiert werden (Fig. 3a und 3b).

Claims (18)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Ibudilast und Bumetanid als Wirkstoffe zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störung (ASD), wobei die Behandlung günstige Veränderungen im EEG des Patienten induziert.

2. Kit, umfassend eine Ibudilast umfassende Dosierungsform und eine Bumetanid umfassende Dosierungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Autismus-Spektrum-Störung (ASD), wobei die Behandlung mindestens eine günstige Veränderung im EEG des Patienten induziert.

3. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1 oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 2, wobei die günstige Veränderung im EEG eine Verringerung der Gammawellen in Gehirnarealen umfasst, die mit der Exekutivfunktion, dem Sprachverständnis und der Gedächtnisverarbeitung verbunden sind

4. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 3, wobei das mit der Exekutivfunktion assoziierte Hirnareal der linke und/oder rechte frontale Pol ist.

5. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, wobei das mit dem Sprachverständnis und der Gedächtnisverarbeitung assoziierte Gehirnareal die obere temporale Region ist.

6. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei das mit der Gedächtnisverarbeitung assoziierte Hirnareal der entorhinale Kortex ist.

7. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei die Gammawellen, ausgedrückt in relativer Leistung, in den jeweiligen Gehirnarealen um 30 bis 50 % reduziert werden.

8. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die günstige Veränderung im EEG eine Zunahme der Alpha-2-Leistung in Gehirnarealen umfasst, die mit der Arbeitsgedächtnisfunktion und den sensorischen Funktionen in Verbindung stehen.

9. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 8, wobei das mit der Arbeitsgedächtnisfunktion assoziierte Hirnareal das linke obere Areal und/oder der Isthmus Cingulum ist.

10. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, wobei das mit der sensorischen Funktion verbundene Hirnareal die parazentrale Region ist.

11. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei Alpha-2-Wellen, ausgedrückt in relativer Leistung, in den jeweiligen Hirnarealen um 20 bis 40 % erhöht werden.

12. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Behandlung zu einer gesteigerten auditorischen sensorischen Verarbeitung durch neuronale auditorische Synchronisation auf einen externen auditorischen Stimulus führt.

13. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Zusammensetzung oder die Darreichungsformen zweimal täglich verabreicht werden.

14. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Zusammensetzung oder die Darreichungsform eine orale Darreichungsform ist.

15. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Behandlung die Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von Ibudilast zwischen 5 mg und 30 mg und/oder die Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von Bumetanid zwischen 0,5 mg und 10 mg umfasst.

16. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Behandlung die Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von Ibudilast zwischen 10 mg oder 20 mg und/oder die Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von Bumetanid von 2 mg umfasst.

17. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei der Patient ein Patient mit ASD-Phänotyp 1 ist.

18. Zusammensetzung oder Kit zur Verwendung nach Anspruch 17, wobei der Patient durch eine Diagnose von ASD als ein ASD-Phänotyp-1-Patient diagnostiziert wird, und • eine vergrößerte Kopfgröße zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Geburt und vor dem 24 Lebensmonat, definiert als Kopfumfang ≥ 75 Perzentile in der CDC-Wachstumstabelle, • eine systematische Verschlimmerung der ASD-Verhaltenssymptome während Episoden von Immunbelastungen, z. B. Fieber, infektiöse Ereignisse und akute Entzündungen, und/oder • eine negative Reaktion auf einen Belastungstest mit einem Nrf2-Aktivator wie Sulforaphan.