CH713057A1

CH713057A1 - Verfahren zum Zählen unterscheidbarer Bereiche in einer Flüssigkeit.

Info

Publication number: CH713057A1
Application number: CH01395/16A
Authority: CH
Inventors: Wertli Anton; Stirnimann Christian
Original assignee: Wilco Ag
Priority date: 2016-10-18
Filing date: 2016-10-18
Publication date: 2018-04-30
Also published as: CH713057B1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Zählen unterscheidbarer Bereiche in einer sich in einem Behälter befindlichen Flüssigkeit, wobei besagte unterscheidbare Bereiche Substanz, die sich von besagter Flüssigkeit unterscheidet, umfasst und wobei besagte Flüssigkeit und mindestens ein Teil der Behälterwand durchlässig für elektromagnetische Strahlung eines Spektralbereichs sind. Das Verfahren umfasst die Schritte: i. Erzeugen einer Bewegung besagter Flüssigkeit relativ zu besagtem Behälter; ii. mindestens n-mal Abbilden besagter sich bewegender Flüssigkeit durch besagten durchlässigen Teil der Wand in besagtem Spektralbereich, wobei n mindestens 2 ist, dadurch Erzeugen von n Bilddatensätzen; iii. Erzeugen von mindestens einem Ergebnis-Bilddatensatz, der frei von gemeinsamen Bilddaten ist, durch Nichtbeachten der Bilddaten, die den n Bilddatensätzen gemeinsam sind; iv. Bestimmen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen, abgebildet durch besagten mindestens einen Ergebnis-Bilddatensatz.

Description

Beschreibung [0001] Die hier angesprochene Erfindung betrifft ein Verfahren zum Zählen unterscheidbarer Bereiche in einer Flüssigkeit.

[0002] Im Hinblick auf weitere Aspekte betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Verifizieren der mittels des Verfahrens bestimmten Anzahl an unterscheidbaren Bereichen, eine Vorrichtung zum Bestimmen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen in einer Flüssigkeit, eine Vorrichtung zum Erzeugen einer kontrollierten Blasenrate, eine Vorrichtung zum Verifizieren der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen, ein Verfahren zum Identifizieren von Partikeln in einer Flüssigkeit, ein Verfahren zum Detektieren eines Behälters, der mit einer Flüssigkeit gefüllt ist, welche mit mindestens einem Partikel kontaminiert ist, und ein Verfahren zum Reduzieren falsch-positiver Befunde in der Qualitätskontrolle.

[0003] Beim Füllen von Flüssigkeiten in Behälter, können unerwünschte Substanzen fälschlicherweise in die Flüssigkeit eingebracht werden. Es besteht ein Bedarf, das Vorhandensein solcher unerwünschten Substanzen in Flüssigkeiten, die in Behälter gefüllt sind, zu detektieren und zwar in einer solchen Art und Weise, dass diese Behälter von der weiteren Verarbeitung ausgeschlossen werden können. Insbesondere im Bereich pharmazeutischer Wirkstoffe, Impfstoffe und dergleichen sind die Anforderungen hinsichtlich der Qualitätskontrolle hoch.

[0004] Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, einen sehr zuverlässigen Weg des Inspizierens flüssigkeitsgefüllter Behälter im Hinblick auf unterscheidbare Bereiche in der Flüssigkeit bereitzustellen.

[0005] Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren nach Anspruch 1.

[0006] Das erfindungsgemässe Verfahren ist ein Verfahren zum Zählen unterscheidbarer Bereiche in einer Flüssigkeit, die sich in einem Behälter befindet, wobei besagte unterscheidbare Bereiche eine Substanz umfassen, die sich von besagter Flüssigkeit unterscheidet, und wobei besagte Flüssigkeit und mindestens ein Teil der Behälterwand durchlässig für elektromagnetische Strahlung eines Spektralbereichs sind. Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Schritte: i. Erzeugen einer Bewegung besagter Flüssigkeit relativ zu besagtem Behälter; ii. mindestens n-mal Abbilden besagter sich bewegender Flüssigkeit durch besagten durchlässigen Teil der Wand in besagtem Spektralbereich, wobei n mindestens 2 ist, dadurch Erzeugen von n Bilddatensätzen; iii. Erzeugen mindestens eines Ergebnis-Bilddatensatzes, der frei von gemeinsamen Bilddaten ist, durch Nichtbeachten der Bilddaten, die den n Bilddatensätzen gemeinsam sind; iv. Bestimmen der Anzahl unterscheidbarer Bereiche, die abgebildet sind in mindestens einem der Ergebnis-Bilddatensätzen.

[0007] Behälter, die in diesem Verfahren verwendet werden können, können Vials aus Plastik oder Glas, oder Plastikbeutel sein. Die Behälter müssen zumindest einen durchlässigen Wandabschnitt haben.

[0008] Unterscheidbare Bereiche in der Flüssigkeit können Feststoffe, Partikel, Gasblasen, Flüssigkeitstropfen (Emulsion) und sehr allgemein dispergierte Substanzen, die sich von der Flüssigkeit unterscheiden, umfassen.

[0009] Diese unterscheidbaren Bereiche bewegen sich zusammen mit der Flüssigkeit und sie blockieren oder streuen Licht oder andere elektromagnetische Strahlungen, sodass sie abgebildet werden können.

[0010] Die Erfinder haben festgestellt, dass solche unterscheidbaren Bereiche unterschieden werden können von anderen Unregelmässigkeiten in einer Abbildung der Flüssigkeit, die durch einen durchlässigen Teil der Behälterwand erhalten wurde, wenn unterscheidbare Bereiche sich zwischen zwei aufeinanderfolgenden Abbildungen bewegen und andere Objekte in der Abbildung, den Behälter eingeschlossen, mögliche Lichtreflektionen darauf und der Hintergrund sich nicht bewegen. Die sich relativ zum Behälter bewegende Flüssigkeit trägt die unterscheidbaren Bereiche mit sich, die als abgebildete unterscheidbare Bereiche an unterschiedlichen Stellen in unterschiedlichen, im Abbildungsschritt 2 erzeugten, Bilddatensätzen erscheinen.

[0011] Ein Ergebnis-Bilddatensatz, der durch das Nichtbeachten der Bilddaten, welche den N Bilddatensätzen gemeinsam sind, frei von gemeinsamen Bilddaten ist, kann, beispielsweise für den Fäll n = 2, erstellt werden durch Subtrahieren der Intensitätsniveaus korrespondierender Pixel der beiden Bilddatensätze und durch Nichtberücksichtigen der Pixel, bei denen der resultierende Unterschied näher an 0 ist als an einem vorbestimmten Wert. Auf diese Art und Weise tragen Teile, die sich zwischen dem Erfassen der Bilddatensätze nicht bewegt haben, wie zum Beispiel der Hintergrund und der Behälter, nicht zum Ergebnis-Bilddatensatz bei. Für n grösser 2 können fortschrittlichere Algorithmen angewendet werden, um Abschnitte von Bilddaten zu identifizieren, die allen n Bilddatensätzen gemeinsam sind, und um diese zu entfernen, um ein Ergebnis-Bilddatensatz zu kreieren. Ein solcher Ergebnis-Bilddatensatz enthält die abgebildeten unterscheidbaren Bereiche, welche im Schritt 4 des Verfahrens identifiziert werden.

[0012] In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, welche mit jeder der noch zu nennenden Ausführungsformen kombiniert werden kann, sofern nicht im Widerspruch dazu, umfasst das Verfahren das Erzeugen von m besagter Ergebnis-Bilddatensätzen, m < n, das Kombinieren besagter m Ergebnis-Bilddatensätzen, um einen weiteren

Ergebnis-Bilddatensatz zu erzeugen, das Zählen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen, die abgebildet sind in besagtem weiteren Ergebnis-Bilddatensatz, und das Teilen der Anzahl der sich dadurch ergebenden abgebildeten unterscheidbaren Bereichen durch m.

[0013] Das Kombinieren von m Ergebnis-Bilddatensätzen kann zum Beispiel ausgeführt werden durch Überlagern der m Ergebnis-Bilddatensätzen, um einen weiteren Bilddatensatz zu kreieren, der dieselbe Anzahl an Pixeln hat, oder durch Nebeneinanderlegen der m Ergebnis-Bilddatensätzen, um einen weiteren Bilddatensatz zu kreieren, welcher m-mal die Anzahl an Pixeln eines einzelnen Ergebnis-Bilddatensatzes besitzt.

[0014] Mithilfe dieser Ausführungsform des Verfahrens können manche unterscheidbaren Bereiche identifiziert werden, die ohne diesen zusätzlichen Schritt dieser Ausführungsform verborgen geblieben wären. Mögliche Mechanismen, die zu verborgenen unterscheidbaren Bereichen führen, können Objekte sein, die die Sicht auf einen unterscheidbaren Bereich oder auf eine Bewegung des unterscheidbaren Bereichs rechtwinklig zur Aufnahmeebene verdecken. Solch unterscheidbare Bereiche können in früheren oder späteren Ergebnis-Bilddatensätzen erscheinen. Mit der Kombination mehrere Ergebnis-Bilddatensätzen, verringert sich der Anteil an nichterkannten unterscheidbaren Bereichen.

[0015] In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, welche mit jeder der bereits genannten und jeder der noch zu nennenden Ausführungsformen kombiniert werden kann, sofern nicht im Widerspruch, umfasst besagter Schritt i das Füllen besagter Flüssigkeit in besagten Behälter.

[0016] Konvektion in der Flüssigkeit, die erzeugt wird im Moment des Einfüllens der Flüssigkeit in den Behälter, führt zu einer ausreichenden relativen Bewegung der Flüssigkeit zum Behälter. Das Vorhandensein dieser Bewegung kann ausgenutzt werden, um die zusätzlichen Schritte ii bis iv des Verfahrens in einer Zeitspanne nach dem Füllen auszuführen bevor die Konvektionsbewegung verlangsamt wird.

[0017] In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, welche mit jeder der bereits genannten und jeder der noch zu nennenden Ausführungsformen kombiniert werden kann, sofern nicht im Widerspruch, umfasst besagter Schritt i das Bewegen besagten Behälters während dem Füllen oder nach dem Füllen, insbesondere durch Rotieren besagten Behälters.

[0018] Das Bewegen kann auf eine Art und Weise ausgeführt werden, in der starke Turbulenzen oder Verwirbelung vermieden werden, mit dem Ziel das Einbringen von Blasen durch die Bewegung zu verhindern. Rotationssymmetrische Behälter können um ihre Rotationsachse gedreht werden, um eine Rotationsbewegung der Flüssigkeit innerhalb des Behälters zu induzieren.

[0019] In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens welche mit jeder der bereits genannten und jeder noch zu nennenden Ausführungsformen kombiniert werden kann, sofern nicht im Widerspruch, wird besagter Schritt ii im sichtbaren Lichtspektralbereich oder im Infrarotbereich ausgeführt.

[0020] Um den Kontrast der Abbildung zu erhöhen, können starke Beleuchtung oder Blitzlicht in dem Spektralbereich, der zum Abbilden verwendet wird, angewandt werden. Starke Beleuchtung kann verwendet werden, um sicherzustellen, dass unterscheidbare Bereiche mit Durchmessern so klein wie 50 Mikrometer stark genug beleuchtet werden, um detektierbar zu sein. Zur Beleuchtung verwendetes Licht kann weisses Licht oder monochromatisches Licht sein, wie zum Beispiel Licht aus einem hochintensiven Strahl einer roten LED oder einer Infrarot-LED. Eine Wiederholrate der Bildfassung von zum Beispiel 10 bis 20 Bildern pro Sekunde, kann geeignet sein, um sich bewegende unterscheidbare Bereiche anständig zu identifizieren.

[0021] Weiter im Bereich der Erfindung liegt ein Verfahren zum Verifizieren der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen. Dieses Verfahren kann mit jeder bereits genannten Ausführungsform und jeder noch zu nennenden Ausführungsform kombiniert werden, sofern nicht im Widerspruch.

[0022] Das Verfahren zum Verifizieren der Anzahl an durch das oben genannte erfindungsgemässe Verfahren bestimmten unterscheidbaren Bereichen umfasst die Schritte: a) Einführen eines ersten Endes einer Kapillare in eine sich in einem Behälter befindlichen Flüssigkeit; b) Versorgen eines zweiten Endes der Kapillare mit einem Gas geregelten Drucks; c) Kreieren von Gasblasen durch Einleiten besagten Gases durch besagte Kapillare in besagte sich im Behälter befindlichen Flüssigkeit; d) Bestimmen der Anzahl an Gasblasen in besagter Flüssigkeit; e) Wiederholen von Schritt c) und Aussetzen der Flüssigkeit gegenüber den Schritten ii bis iv nach Anspruch 1; f) Vergleichen der bestimmten Anzahl an Gasblasen mit der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen, abgebildet in besagtem mindestens einen Ergebnis-Bilddatensatz.

[0023] Die Erfinder haben erkannt, dass dieses Verfahren das Herstellen einer wohldefinierten Anzahl und wohldefinierten Grösse an Gasblasen in der Flüssigkeit ermöglicht. Diese Gasblasen werden dann als unterscheidbare Bereiche in der Flüssigkeit identifiziert. Eine Bewegung der Blasen wird erzeugt durch Schritt c), sodass in Schritt e) die Schritte ii bis iv direkt nach Schritt c), dem Erzeugen der Gasblasen, ausgeführt werden können. Die in diesem Verfahren verwendete Kapillare kann einen Durchmesser im Bereich von 50 bis 250 um besitzen. Der angewandte Druck kann im mbar Bereich liegen. Die Länge und der Durchmesser der Kapillare bestimmen den Flusswiderstand. Zusammen mit dem angewandten Druck können diese Grössen so gewählt werden, dass sie einen geeigneten Volumenfluss an in die Flüssigkeit eindringenden Gases zu erreichen. Das Volumen an in die Flüssigkeit eindringenden Gases bestimmt die Anzahl an Blasen für gegebene Bedingungen der Blasenproduktion. Die Anzahl an erzeugten Blasen kann daher durch Einstellen der Zeit, während der ein konstanter Volumenfluss an Gas in die Flüssigkeit eindringt, gesteuert werden.

[0024] In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, welche mit jeder der bereits genannten und jeder der noch zu nennenden Ausführungsformen kombiniert werden kann, sofern nicht im Widerspruch, wird Schritt d) manuell ausgeführt, insbesondere in Echtzeit oder verzögert mittels einer Aufnahme, wie beispielsweise einer Aufnahme eines Bildes oder eines Videos.

[0025] Ist die Anzahl an unterscheidbaren Bereichen, d.h. in diesem Fall die Anzahl an Blasen, niedrig, bis ungefähr 20, kann das Verfahren in Echtzeit und mittels eines menschlichen Auges ausgeführt werden. Bei einer grösseren Anzahl kann die Bestimmung der Anzahl durch Analysieren von zuvor erfassten Bildern oder einem Film ausgeführt werden.

[0026] Die Erfindung ist weiter auf eine Vorrichtung zum Bestimmen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen in einer Flüssigkeit gerichtet. Es handelt sich um eine Vorrichtung zum Bestimmen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen in einer sich in einem Behälter befindlichen Flüssigkeit, wobei die Vorrichtung ausgelegt ist, das erfindungsgemässe Verfahren auszuführen. Die Vorrichtung umfasst: - einen Träger für einen eine Flüssigkeit beinhaltenden Behälter, wobei besagte Flüssigkeit und mindestens ein Teil der Behälterwand durchlässig für elektromagnetische Strahlung eines Spektralbereichs sind, und wobei besagter Träger optional bewegbar ist, insbesondere rotierbar; - mindestens ein Bilderfassungsgerät, dass so positioniert ist, dass die optische Ache des Bilderfassungsgerätes mindestens den durchlässigen Teil der Behälterwand schneidet; - eine Bilderfassungssteuereinheit, die geeignet ist, um besagtes mindestens eine Bilderfassungsgerät n-mal auszulösen, wobei n mindestens 2 ist; - eine Auswerteeinheit zum Erzeugen mindestens eines Ergebnis-Bilddatensatzes, der frei von gemeinsamen Daten ist, und zum Bestimmen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen, die in besagtem mindestens einen Ergebnis-Bilddatensatz abgebildet sind.

[0027] Das Bilderfassungsgerät kann beispielsweise eine Digitalkamera sein. Die Bilderfassungssteuereinheit und/oder die Auswerteeinheit kann als Mikrokontroller oder Mikroprozessor implementiert sein. Das Auslösen des Bilderfassungsgerätes kann durch Senden von Auslösesignalen über eine elektrische oder eine drahtlose Schnittstelle ausgeführt werden. Im Falle einer Videokamera müssen lediglich Startsignal, Stoppsignal und Bildrate übermittelt werden. Die Auswerteeinheit kann ein mit einer Software zur Bildverarbeitung ausgestatteter Computer sein. Die Auswerteeinheit kann eine anwendungsspezifische integrierte Schaltung (ASIC) speziell geeignet für die Bildverarbeitung sein.

[0028] Die Erfindung ist weiter auf eine Vorrichtung zum Erzeugen einer kontrollierten Blasenrate gerichtet, wobei die Vorrichtung umfasst: - einen Behälter zum Aufnehmen einer Flüssigkeit; - eine Quelle komprimierten Gases; - eine Kapillare in kontrollierbarer Fluidverbindung mit besagter Quelle komprimierten Gases und operativ verbunden mit besagtem Behälter.

[0029] Eine solche Vorrichtung kann verwendet werden, um das erfindungsgemässe Verfahren zum Verifizieren der Anzahl an unterscheidbaren Bereich auszuführen. Die Quelle komprimierten Gases kann ein Druckzylinder oder eine Pumpe sein. Die kontrollierbare Fluidverbindung kann implementiert sein als Druckminderventil, welches zusätzlich mit einem Zwei-Wege-Ventil kombiniert sein kann, insbesondere mit einem elektromagnetisch steuerbaren Zwei-Wege-Ventil. Die in der Vorrichtung verwendete Flüssigkeit kann zum Beispiel Wasser, Alkohol oder Glyzerin sein. Die Flüssigkeit kann so gewählt sein, dass sie identisch ist zu derjenigen, die in den erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden soll, sodass das Verhalten der durch die Vorrichtung zum Erzeugen einer kontrollierten Blasenrate erzeugten Blasen vergleichbar zu einer realitätsnahen Situation ist. Viskosität und Dichte der Flüssigkeit beeinflussen die Grösse, das Bewegungsverhalten etc. der erzeugten Blasen und beeinflussen die Wahl geeigneter Flüssigkeiten. Der Behälter kann eine Öffnung hin zum Umgebungsdruck haben, um konstante Druckbedingungen über eine längere Sequenz der Blasenproduktion sicherzustellen.

[0030] Die Erfindung ist weiter gerichtet auf eine Vorrichtung zum Verifizieren der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen. Die Vorrichtung zum Verifizieren der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen ist vorgesehen, um das erfindungsgemässe Verfahren zum Zählen unterscheidbarer Bereiche in einer Flüssigkeit auszuführen, und umfasst die erfindungsgemässe

Vorrichtung zum Bestimmen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen einer sich in einem Behälter befindlichen Flüssigkeit und die erfindungsgemässe Vorrichtung zum Erzeugen einer kontrollierten Blasenanzahl.

[0031] Weiter im Bereich der Erfindung liegt ein Verfahren zum Identifizieren von Partikeln in einer sich in einem Behälter befindlichen Flüssigkeit, wobei besagte Flüssigkeit und mindestens ein Teil der Behälterwand durchlässig für elektromagnetische Strahlung eines Spektralbereichs ist, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: - Automatisches Füllen besagten Behälters mit besagter Flüssigkeit; - Überwachen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen in besagter Flüssigkeit, die in besagten Behälter gefüllt ist, durch ein in besagtem Spektralbereich arbeitendes Bildgebungsverfahren; - Verringern der Rate an unterscheidbaren Bereichen in besagter, in dem Moment automatisch abgefüllter, Flüssigkeit und/oder Verringern der Rate an unterscheidbaren Bereichen in besagter, nacheinander in aufeinander folgende Behälter automatisch abgefüllter, Flüssigkeit, wobei besagtes Verringern ausgeführt wird durch Anpassen mindestens eines Abfüllparameters des besagten momentanen und/oder nacheinander folgenden automatischen Füllens, dabei Erzeugen von flüssigkeitsgefüllten Behältern mit einem Minimum an unterscheidbaren Bereichen, wobei verbleibende unterscheidbare Bereiche zumindest überwiegend als Partikel identifizierbar sind, und weiter Erzeugen eines Sets an Abfüllparametern, das die Rate an unterscheidbaren Bereichen verringert.

[0032] Der automatische Füllschritt des Verfahren kann in einer automatischen Ampullen-Abfüllmaschine für Medikamente oder Impfstoffe ausgeführt werden. Die Abfüllparameter können einen Volumenfluss der Flüssigkeit während des Abfüllens, eine Höhe, aus der die Flüssigkeit in den Behälter dispergiert wird und/oder Temperatur und Druck der Flüssigkeit umfassen. Die Schritte des Verfahrens können für jeden befüllten Behälter wiederholt werden. Das Anpassen der Abfüllparameter kann nach dem Befüllen und Überwachen einer Charge eine Vielzahl an Behältern ausgeführt werden. Eine solche chargenweise Optimierung kann ausgeführt werden, sobald die Anzahl an detektierten unterscheidbaren Bereichen so niedrig ist, dass das Ergebnis einzelner Behälter nicht als Zeichen einer Verbesserung interpretiert werden kann (zum Beispiel falls es null unterscheidbare Bereiche in den meisten Behältern gibt). Ein Verringern der Rate an unterscheidbaren Bereichen kann über eine längere Serie an schrittweisen Verbesserungen der Abfüllparameter erreicht werden. Zusammenfassend kann das Verfahren angewandt werden, um Parameter in einem automatischen Füllprozess zu bewerten und den Prozess zu optimieren mit dem Ziel Blasen zu reduzieren.

[0033] In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zum Identifizieren von Partikeln in einer Flüssigkeit, welche mit jeder der bereits genannten und jeder der noch zu nennenden Ausführungsformen kombiniert werden kann, sofern nicht im Widerspruch, umfasst das erfindungsgemässe Verfahren zum Identifizieren von Partikeln in einer Flüssigkeit weiter den Schritt des Bestimmens der Anzahl an identifizierten Partikeln.

[0034] Die Erfinder haben festgestellt, dass nach dem Ausführen des Verfahrens zum Identifizieren von Partikeln in einer Flüssigkeit, wie oben beschrieben, der zusätzliche Schritt des Bestimmens der Anzahl an identifizierten Partikeln als Ergebnis die Anzahl an festen Partikeln in der Flüssigkeit liefert, da das Vorhandensein von Gasblasen weitgehend eliminiert wird durch die vorhergehenden Schritte des Verfahrens. Dieses Verfahren kann den Grundstein legen für eine erfolgreiche Partikelüberprüfung in pharmazeutischen Behältern.

[0035] In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zum Identifizieren von Partikeln in einer Flüssigkeit, welche mit jeder der bereits genannten und jeder der noch zu nennenden Ausführungsformen kombiniert werden kann, sofern nicht im Widerspruch, umfasst der Überwachungsschritt: i. Erzeugen einer Bewegung besagter Flüssigkeit relativ zu besagtem Behälter; ii. Mindestens n-mal Abbilden besagter sich bewegender Flüssigkeit in besagtem Spektralbereich durch besagten durchlässigen Wandabschnitt, wobei n mindestens 2 ist, dadurch Erzeugen von n Bilddatensätzen; .ii. Erzeugen von mindestens einem Ergebnis-Bilddatensatz, der frei von gemeinsamen Bilddaten ist, durch Nichtbe-achten der Bilddaten, die den n Bilddatensätzen gemeinsam sind; iv. Bestimmen der Anzahl unterscheidbarer Bereiche, die abgebildet sind in besagtem mindestens einen Ergebnis-Bilddatensatz.

[0036] Da der Überwachungsschritt entsprechend dieser Ausführungsform gleiche Schritte enthält, wie das Verfahren gemäss Anspruch 1, treffen Bemerkungen, die im Hinblick auf das Verfahren gemäss Anspruch 1 gemacht wurden, ebenfalls auf die gegenwärtige Ausführungsform zu.

[0037] In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zum Identifizieren von Partikeln in einer Flüssigkeit, welche mit jeder der bereits genannten Ausführungsformen und jeder noch zu nennenden Ausführungsformen kombiniert werden kann, sofern nicht im Widerspruch, wird die Bewegung durch das automatische Füllen erzeugt.

[0038] Das automatische Füllen, zum Beispiel ausgeführt durch eine Abfüllanlage, kann in dem Moment, in dem die Flüssigkeit in den Behälter gefüllt wird, zu Konvektion, und dadurch zu einer ausreichenden relativen Bewegung der Flüssigkeit zum Behälter selbst, führen. Das Vorhandensein dieser Bewegung kann ausgenutzt werden, um die zusätzlichen Schritte ii bis iv des Verfahrens in einem Zeitraum nach dem Abfüllen auszuführen, bevor die Konvektion sich verlangsamt.

[0039] In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, welche mit jeder der bereits genannten Ausführungsformen und jeder noch zu nennenden Ausführungsformen kombiniert werden kann, sofern nicht im Widerspruch, wird das Anpassen ausgeführt mittels einer negativen Rückkopplung, deren Zielgrösse eine minimale beobachtete Anzahl an unterscheidbaren Bereichen ist.

[0040] Eine solche negative Rückkopplung kann das Speichern der Ergebnisse mehrere Anpassungen der Abfüllparameter und des korrespondierenden Effekts auf die Anzahl an unterscheidbaren Bereichen einschliessen. Resultiert eine Anpassung des Abfüllparameters in einer Reduktion der beobachteten Anzahl an unterscheidbaren Bereichen, kann die Richtung der Anpassung für einen weiteren Anpassungsschritt beibehalten werden. Nimmt die beobachtete Anzahl an unterscheidbaren Bereichen zu, wird jedoch die Richtung der Anpassung für weitere Anpassungen umgekehrt.

[0041] Die Erfindung ist weiter auf ein Verfahren zum Detektieren eines mit mindestens einem Partikel kontaminierten Behälters gerichtet. Dieses Verfahren ist ein Verfahren zum Detektieren, eines Behälters, unter einer Vielzahl an befüllten Behältern, wobei der besagte Behälter mit einer Flüssigkeit gefüllt ist, die mit mindestens einem Partikel kontaminiert ist, wobei besagte Flüssigkeit und mindestens ein Teil der Wand des Behälters durchlässig für elektromagnetische Strahlung eines Spektralbereichs sind. Das Verfahren umfasst die Schritte: - Füllen der Vielzahl an Behältern mittels Einsatz eines Setups an Abfüllparametern, die die Rate an unterscheidbaren Bereichen verringern, und welche durch das erfindungsgemässe Verfahren erhalten wurden; - Überwachen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen in der Flüssigkeit für jeden der besagten befüllten Behälter durch ein Bildgebungsverfahren, das in besagtem Spektralbereich arbeitet; - Entscheiden für welchen befüllten Behälter die Anzahl an unterscheidbaren Bereichen mindestens 1 ist und dadurch detektieren des Behälters, welcher mit einer mit mindestens einem Partikel kontaminierten Flüssigkeit gefüllt ist.

[0042] Die Erfinder haben festgestellt, dass, wenn die Anzahl an unterscheidbaren Bereichen einmal niedrig ist, die Anzahl an Blasen nahezu eliminiert ist und die beobachteten unterscheidbaren Bereiche mit hoher Wahrscheinlichkeit feste Partikel sind. Die niedrige Anzahl an unterscheidbaren Bereichen wird erreicht, wenn optimierte Abfüllparameter, wie mittels des erfindungsgemässen Verfahrens ermittelt, eingesetzt werden.

[0043] Die Erfindung ist weiter gerichtet auf ein Verfahren zum Verringern falsch-positiver Befunde in der Qualitätskontrolle von flüssigkeitsgefüllten Behältern in Hinblick auf eine Kontamination mit Partikeln, umfassend die Schritte gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren zum Detektieren eines mit mindestens einem Partikel kontaminierten Behälters.

[0044] Die Erfinder haben festgestellt, dass in der Qualitätskontrolle, im Hinblick auf eine Kontamination mit Partikeln, die Fälle einer tatsächlichen Kontamination mit festen Partikeln extrem selten sind und im ppm (parts per million) Bereich liegen mögen. Die meisten Fälle detektierter unterscheidbarer Bereiche sind daher falschpositive Befunde, d.h. falscher Alarm. Handelt es sich bei den unterscheidbaren Bereichen um Gasblasen, so verschwinden diese nach einer gewissen Zeit und verursachen keine Probleme. Jedoch werden sie als unterscheidbare Bereiche detektiert und verursachen einen falschen Alarm.

[0045] Die Auftrittsrate an falsch-positiven Befunden in der Qualitätskontrolle teurer Flüssigkeiten, wie beispielsweise Impfstoffe oder Medikamente, kann einen signifikanten Beitrag zu den finalen Produktionskosten der abgefüllten Flüssigkeitsdosis haben, da die entsprechende Dosis entweder komplett aussortiert werden muss oder mindestens einer weiteren Untersuchung unterzogen werden muss, um eine Kontamination auszuschliessen. Das erfindungsgemässe Verfahren zum Detektieren eines mit mindestens einem Partikel kontaminierten Behälters verringert die Anzahl an Blasen, die durch das Füllen und die Handhabung der Behälter erzeugt werden, und verringert dadurch die Anzahl an falsch-positiven Befunden in der Qualitätskontrolle im Hinblick auf Kontamination mit Partikeln.

[0046] In den oben diskutierten Verfahren kann die Zeitdifferenz zwischen zwei aufeinander folgenden Abbildungen in der Grössenordnung von 10 bis 1000 Millisekunden, insbesondere um 100 Millisekunden, liegen. Expositionszeiten, Belichtungszeiten bzw. Dauer eines Blitzes zum Erfassen der Abbildungen können einen Bruchteil einer Verzögerung zwischen zwei aufeinanderfolgenden Abbildungen ausmachen, um scharfe Abbildungen zu erhalten.

[0047] Abfüllparameter können sein: Druck, Temperatur der in Behälter zu füllenden Flüssigkeit, Durchmesser von Leitungen oder Düsen oder Pipettenspitzen, Volumenfluss der Flüssigkeit, die Höhe, aus welcher die Flüssigkeit in einen Behälter dispergiert wird, etc.

[0048] Die Erfindung soll nun anhand von Figuren weiter erläutert werden. Es zeigen:

Fig. 1: ein schematisches Flussdiagramm des erfindungsgemässen Verfahrens;

Fig. 2a: ein schematisches Beispiel zum Erzeugen von Ergebnis-Bilddatensätzen, die frei sind von gemeinsamen Bilddaten, wie es in Schritt iii der Verfahren gemäss Anspruch 1 und Anspruch 13 gemacht werden kann;

Fig. 3a: eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zum Erzeugen einer kontrollierten Blasenrate.

Claims

[0049] Fig. 1 zeigt schematisch ein Flussdiagramm des erfindungsgemässen Verfahrens. Die Schritte i bis iv, d.h. das Erzeugen einer Bewegung 11, das mindestens n-malige Aufnehmen 12, das Erzeugen 13 von mindestens einem Ergebnis-Bilddatensatz und das Bestimmen 14 der Anzahl an abgebildeten unterscheidbaren Bereichen, folgen in einer Sequenz aufeinander. Dies sind Schritte eines Verfahren zum Zählen unterscheidbarer Bereiche in einer sich in einem Behälter befindlichen Flüssigkeit. Die unterscheidbaren Bereiche umfassen Substanz, die sich von besagter Flüssigkeit unterscheidet, und die Flüssigkeit und mindestens ein Teil der Behälterwand sind durchlässig für elektromagnetische Strahlung eines Spektralbereichs. Das Ergebnis des Verfahrens ist die Anzahl an bestimmten unterscheidbaren Bereichen. [0050] Fig. 2 zeigt schematisch, als ein Beispiel, das Kreieren von m = 3 Ergebnis-Bilddatensätzen 211, 212, 213, die sich ableiten aus n = 4 Bilddatensätzen 201, 202, 203, 204, welche in einer zeitlichen Schrittfolge erhalten wurden. Lediglich ein kleiner Teil der Bilddatensätze, welcher 8x8 Pixel umfasst, ist gezeigt. Unterschiedliche Schraffuren geben unterschiedliche Graustufen oder Intensitäten in den Bilddaten an. Sich bewegende Objekte in der Grösse eines einzelnen Pixels, sowie statische Objekte, welche eine Wand des Behälters sein können, sind im gegenwärtigen Beispiel sichtbar. Indem paarweise die Differenz zwischen aufeinanderfolgenden Bilddatensätzen gebildet wird, können unveränderte Teile der Bilddatensätze entfernt werden. Diese Teile, die gemeinsamen Bilddaten in den beiden Bilddatensätzen entsprechen, werden entfernt - hier dargestellt in Schwarz. Beispielsweise resultiert die Differenz zwischen den Bilddatensätzen 201 und 202 in dem Ergebnis-Bilddatensatz 211. Die Pixel, in denen eine Veränderung auftritt, die einem bewegenden Objekt entspricht, sind in den Ergebnis-Bilddatensätzen 211, 212, 213 in Weiss dargestellt. Die abgebildeten unterscheidbaren Bereiche 221, 222, 223, 224, 225 können leicht identifiziert werden, wobei die abgebildeten unterscheidbaren Bereiche 221,222, 223 zu demselben unterscheidbaren Bereich in der Flüssigkeit gehören. Die anderen abgebildeten unterscheidbaren Bereiche 224, 225 gehören zu einem anderen unterscheidbaren Bereich in der Flüssigkeit, der sich nur wenig bewegt hat zwischen dem Erfassen des Bilddatensatzes 201 und 202. Darum kann kein korrespondierender abgebildeter unterscheidbarer Bereich im Ergebnis-Bilddatensatz 211 gefunden werden. Gemäss einer Ausführungsform des Verfahrens führt eine Kombination der - in diesem Fall m = 3 - Ergebnis-Bilddatensätzen 211,212 und 213 zu einem weiteren Ergebnis-Bilddatensatz und das Zählen der Anzahl an abgebildeten unterscheidbaren Bereichen in dem weiteren Ergeb-nis-Bilddatensatz und Teilen durch m, führt in diesem Fall zu einem Ergebnis von 5/3 = 1.666. [0051] Dieses Ergebnis ist näher an der tatsächlichen Anzahl an unterscheidbaren Bereichen, welche 2 ist, als es ein Ergebnis, das sich nur vom Ergebnis-Bilddatensatz 211 ableitet, gewesen wäre. [0052] Fig. 3 zeigt eine schematische Ansicht einer Vorrichtung 300 zum Erzeugen einer kontrollierten Blasenrate. Die Vorrichtung umfasst einen Behälter 301, eine Druckquelle komprimierten Gases 302 und eine Kapillare 303. Ein Ende der Kapillare befindet sich in der in den Behälter gefüllten Flüssigkeit. Die Kapillare wird über einen Dichtabschnitt in den Behälter versorgt. Die Kapillare ist in steuerbarer Fluidverbindung mit besagter Quelle komprimierten Gases, wie hier durch ein Regelventil dargestellt. Liste Referenzzeichen: [0053] 11 Schritt i des Verfahrens 12 Schritt ii des Verfahrens 13 Schritt iii des Verfahrens 14 Schritt iv des Verfahrens 201 bis 204 kleine Teile von Bilddatensätzen 211 bis 213 kleine Teile von Ergebnis-Bilddatensätzen 221 bis 225 abgebildete unterscheidbare Bereiche 300 Vorrichtung zum Erzeugen einer kontrollierten Blasenrate 301 Behälter 302 Quelle komprimierten Gases 303 Kapillare Patentansprüche

1. Verfahren zum Zählen unterscheidbarer Bereiche in einer in einem Behälter befindlichen Flüssigkeit, wobei besagte unterscheidbare Bereiche Substanz umfassen, die sich von besagter Flüssigkeit unterscheidet und wobei besagte Flüssigkeit und mindestens ein Teil der Behälterwand durchlässig für elektromagnetische Strahlung eines Spektralbereichs sind, umfassend die Schritte: i. Erzeugen (11) einer Bewegung besagter Flüssigkeit relativ zu besagtem Behälter; ii. Mindestens n-mal Abbilden (12) besagter Flüssigkeit durch besagten durchlässigen Teil der Wand in besagtem Spektralbereich, wobei n mindestens 2 ist, dabei Erzeugen von n Bilddatensätzen; iii. Erzeugen (13) von mindestens einem Ergebnis-Bilddatensatz, der frei von gemeinsamen Bilddaten ist, durch Nicht-beachten der Bilddaten, die den n Bilddatensätze gemeinsam sind; iv. Bestimmen (14) der Anzahl an abgebildeten unterscheidbaren Bereichen durch besagten mindestens einen Ergebnis-Bilddatensatz.
2. Verfahren nach Anspruch 1 umfassend das Erzeugen von m besagten Ergebnis-Bilddatensätzen, m < n, Kombinieren besagter m Ergebnis-Bilddatensätzen zum Erzeugen eines weiteren Ergebnis-Bilddatensatzes, Zählen der Anzahl an durch besagten weiteren Ergebnis-Bilddatensatz abgebildeten unterscheidbaren Bereichen und Teilen der Anzahl an dabei resultierenden abgebildeten unterscheidbaren Bereichen durch m.
3. Verfahren nach dem Anspruch 1 oder 2, wobei besagter Schritt i das Füllen besagter Flüssigkeit in besagten Behälter umfasst.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei besagter Schritt i das Bewegen besagten Behälters während des Füllens oder nach dem Füllen umfasst, insbesondere durch Rotieren des besagten Behälters.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei besagter Schritt ii im sichtbaren Lichtspektralbereich oder im Infrarotbereich ausgeführt wird.
6. Verfahren zum Verifizieren der Anzahl an durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bestimmten unterscheidbaren Bereichen, umfassend die Schritte: a) Einführen eines ersten Endes einer Kapillare in eine sich in einem Behälter befindlichen Flüssigkeit; b) Versorgen eines zweiten Endes der Kapillare mit einem Gas kontrollierten Drucks; c) Erzeugen von Gasblasen durch Einleiten besagten Gases durch besagte Kapillare in besagte sich im Behälter befindliche Flüssigkeit; d) Bestimmen der Anzahl an Gasblasen in besagter Flüssigkeit; e) Wiederholen des Schritts c) und Aussetzen der Flüssigkeit gegenüber den Schritten ii bis iv gemäss Anspruch 1; f) Vergleichen der bestimmten Anzahl an Gasblasen mit der Anzahl an durch besagten mindestens einen Ergebnis-Bilddatensatz abgebildeten unterscheidbaren Bereichen.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Schritt d) manuell ausgeführt wird, insbesondere in Echtzeit oder verzögert durch eine Aufnahme, wie eine Aufnahme eines Bildes oder eines Videos.
8. Vorrichtung zum Bestimmen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen in einer sich in einem Behälter befindliche Flüssigkeit, ausgebildet zum Ausführen des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend: - einen Träger für einen eine Flüssigkeit beinhaltenden Behälter, wobei besagte Flüssigkeit und mindestens ein Teil der Behälterwand durchlässig für elektromagnetische Strahlung eines Spektralbereichs sind, und wobei besagter Träger optional bewegbar ist, insbesondere rotierbar; - mindestens ein Bilderfassungsgerät, welches so positioniert ist, dass die optische Achse des Bilderfassungsgerätes mindestens den durchlässigen Teil der Behälterwand schneidet; - eine Abbildungssteuereinheit ausgelegt, um besagtes Bilderfassungsgerät mindestens n-mal auszulösen, wobei n mindestens 2 ist; - eine Auswerteinheit zum Erzeugen mindestens eines Ergebnis-Bilddatensatzes, der frei von gemeinsam Bilddaten ist, und zum Bestimmen der Anzahl an durch besagten mindestens einen Ergebnis-Bilddatensatz abgebildeten unterscheidbaren Bereichen.
9. Vorrichtung (300) zum Erzeugen einer kontrollierten Blasenrate umfassend: - einen Behälter (301) zum Aufnehmen einer Flüssigkeit; - eine Quelle (302) komprimierten Gases; - eine Kapillare (303) in steuerbarer Fluidverbindung mit besagter Quelle komprimierten Gases und operativ verbunden mit besagtem Behälter.
10. Vorrichtung zum Verifizieren der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen ausgebildet zum Ausführen des Verfahrens nach Anspruch 6, umfassend die Vorrichtung zum Bestimmen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen in einer sich in einem Behälter befindlichen Flüssigkeit nach Anspruch 8 und die Vorrichtung zum Erzeugen einer kontrollierten Blasenanzahl nach Anspruch 9.
11. Verfahren zum Identifizieren von Partikeln in einer sich in einem Behälter befindlichen Flüssigkeit, wobei besagte Flüssigkeit und mindestens ein Teil der Behälterwand durchlässig für elektromagnetische Strahlung eines Spektralbereichs sind, umfassend die Schritte: - automatisches Füllen besagten Behälters mit besagter Flüssigkeit; - Überwachen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen in besagter in besagten Behälter gefüllten Flüssigkeit durch ein bildgebendes Verfahren, welches in besagtem Spektralbereich operiert; -Verringern der Rate an unterscheidbaren Bereichen in besagter in dem Moment automatisch abgefüllter Flüssigkeit und/oder Verringern der Rate an unterscheidbaren Bereichen in besagter nacheinander automatisch in aufeinanderfolgende Behälter gefüllte Flüssigkeit, wobei besagtes Verringern ausgeführt wird durch Anpassen mindestens eines Abfüllparameters besagten in dem Moment und/oder nacheinander erfolgenden automatischen Füllens, dadurch Erzeugen von mit Flüssigkeit gefüllten Behältern mit einem Minimum an unterscheidbaren Bereichen, wobei besagte verbleibende unterscheidbare Bereiche mindesten überwiegen als Partikel identifizierbar sind und weiter Erzeugen eines Sets an Abfüllparametern, die die Rate an unterscheidbaren Bereichen verringern.
12. Verfahren nach Anspruch 11 weiter umfassend den Schritt des Bestimmens der Anzahl identifizierter Partikel.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, wobei besagter Überwachungsschritt umfasst: i. Erzeugen (11) einer Bewegung besagter Flüssigkeit relativ zu besagtem Behältern; ii. Mindestens n-mal Abbilden (12) besagter sich bewegender Flüssigkeit durch besagten durchlässigen Teil der Wand in besagtem Spektralbereich, wobei n mindestens 2 ist, dabei Erzeugen von n Bilddatensätzen; iii. Erzeugen (13) von mindestens einem Ergebnis-Bilddatensatz, der frei von gemeinsam Bilddaten ist, durch Nicht-beachten der Bilddaten, die den n Bilddatensätzen gemeinsam sind; iv. Bestimmen (14) der Anzahl an durch besagten mindestens einen Ergebnis-Bilddatensatz abgebildeten unterscheidbaren Bereichen.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei besagte Bewegung erzeugt wird durch besagtes automatisches Füllen.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei besagtes Anpassen ausgeführt wird mittels einer negativen Rückkopplung, deren Zielgrösse eine minimale überwachte Anzahl.an unterscheidbaren Bereichen ist.
16. Verfahren zum Detektieren, eines Behälters, unter einer Vielzahl an befüllten Behältern, wobei der besagte Behälter mit einer Flüssigkeit befüllt ist, die mit mindestens einem Partikel kontaminiert ist, wobei besagte Flüssigkeit und mindestens ein Teil der Behälterwand durchlässig für elektromagnetische Strahlung eines Spektralbereichs sind, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: - Füllen der Vielzahl an Behältern durch Verwenden eines Setups an Abfüllparametern, die die Rate an unterscheidbaren Bereichen verringern, und welche durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15 erzeugt wurden; - Überwachen der Anzahl an unterscheidbaren Bereichen in der Flüssigkeit eines jeden besagten befüllten Behälters durch ein in besagtem Spektralbereich operierendes Bildgebungsverfahren; - Entscheiden für welchen der befüllten Behälter die Anzahl an unterscheidbaren Bereichen mindestens 1 ist und dadurch Detektieren des Behälters, der mit einer Flüssigkeit, die mit mindestens einem Partikel kontaminiert ist, gefüllt ist.
17. Verfahren zum Verringern falsch-positiver Befunde in der Qualitätskontrolle von flüssigkeitsgefüllten Behältern im Hinblick auf Verunreinigung mit Partikeln, umfassend die Schritte nach Anspruch 16.