[0001] Die Erfindung betrifft Micellen und Emulsionsvorkonzentrate enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe und ii) eines oder mehrere Cyclodextrine, ggf. in Kombination mit Gummi Arabicum, Wurzelharz oder Glycerinesterfettsäuren sowie iii) ggf- Hilfsstoffe; Erzeugnisse enthaltend diese Micellen bzw. Emulsionsvorkonzentrate, Verfahren zur Herstellung von Micellen, Emulsionsvorkonzentraten und Erzeugnissen.
[0002] Ein typisches Problem bei der Anwendung von Wirkstoffen ist deren unzureichende Bioverfügbarkeit. Unter Bioverfügbarkeit wird der Anteil an Wirkstoff verstanden, der unverändert im systemischen Kreislauf von Mensch / Tier / Pflanze zur Verfügung steht. Sie gibt an, wie schnell und in welchem Umfang der Wirkstoff resorbiert wird und am Wirkort zur Verfügung steht. Bei Wirkstoffen, die intravenös ("i.V.") verabreicht werden, ist die Bioverfügbarkeit definitionsgemäss 100%. Die absolute Bioverfügbarkeit gibt die Bioverfügbarkeit einer auf beliebige Weise applizierten (z. B. peroral) Substanz im Vergleich zur intravenösen Gabe an. Die nach oraler Gabe beobachtete Bioverfügbarkeit nennt man auch orale Bioverfügbarkeit.
Bei Mensch oder Tier ist insbesondere die Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit ist von Bedeutung, da die orale Verabreichung von Wirkstoffen anderen Darreichungsformen vorzuziehen ist.
[0003] Es ist ferner bekannt, dass durch Zugabe von Hilfsstoffen die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen verbessert werden kann. Solche Zusammensetzungen, enthaltend Wirkstoff(e) und Hilfsstoffe(e) werden häufig als "Formulierungen" oder "Wirkstoffformulierungen" bezeichnet.
[0004] Weiterhin ist bekannt, dass Cyclodextrine in Lebensmitteln, bei der Formulierung von Pharmazeutika und in anderen Anwendungen verwendet werden. Die bekannten Formulierungen können, je nach Art, eine Solubilisierung, Micellierung und / oder Dispergierung von Wirkstoffen bewirken. In vielen Fällen ist das Ergebnis jedoch nicht oder nur teilweise befriedigend.
[0005] Bei zahlreichen Wirkstoffen, deren Wirksamkeit bekannt ist, bereitet die Applikation Schwierigkeiten, weil ihre Solubilisierung und Stabilisierung schwierig sind. Genannt sei als Beispiel eines Wirkstoffes das Coenzym Q10. Die Möglichkeit, einen fettlöslichen Wirkstoff dieser oder ähnlicher Qualität in Micellen mit derselben oder auch erhöhten Beladungskapazität zu solubilisieren und gleichzeitig zu stabilisieren würde ungeahnte Perspektiven eröffnen. So könnten derartig behandelte Wirkstoffe nicht mehr bloss als Kapseln oral verabreicht werden, sondern man könnte die Wirkstoffe einem Getränk beimischen, zum Beispiel einem Sportlergetränk. Das Verfügbarmachen von gezielten, bisher fettlöslichen Wirkstoffen in Getränken eröffnete, dank der Tatsache, dass diese darin löslich wären und ausserdem stabil blieben, grosse Vorteile für den Anwender.
Neben medizinischen Wirkstoffen gibt es eine Reihe weiterer Wirkstoffe, die bisher nicht oder nur ungenügend solubili-siert, dispergiert oder stabilisiert werden können.
[0006] Neben ungenügender Bioverfügbarkeit (bzw. allgemeiner: ungenügende Löslichkeit) sind auch unzureichende Stabilität ("Shelf Life"), ungünstige optische Eigenschaften (wie Trübung und/oder Verfärbung), ungünstige physiologische Eigenschaften (wie Nebenwirkungen der Hilfsstoffe, Geruch, Geschmack) und / oder schwierige Herstellbarkeit der Formulierung bzw. der sie enthaltenden Erzeugnisse zu nennen.
[0007] Es besteht daher ein Bedarf, Wirkstoffformulierungen und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen, die eines oder mehrere der hier genannten Nachteile lösen. Insbesondere besteht Bedarf an Hilfsstoffen, die Solubilisierungen, Micellierungen und Dispergierungen auslösen, zulassen, unterstützen oder erleichtern. Ideal ist es, wenn solche Hilfsstoffe zugelassen sind (d.h. bereits in Arzneimittel- oder Futtermittel-Listen oder vergleichbaren Registern enthalten sind), weil sie als Unbedenklich klassifiziert sind und keine Einwände oder Vorbehalte seitens Gesundheitsbehörden, Konsumentenorganisationen oder anderen Interessengemeinschaften zu erwarten sind.
Doch nicht nur die reine Solubilisierung und Dispergierung eines Wirkstoffes ist von Bedeutung sondern auch die Stabilisierung eines (ggf. solubilisierten und/oder micellierten) Wirkstoffes um z.B. eine möglichst lange und vollständige Wirkung bzw. Resorption zu entfalten / verbessern.
[0008] Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein verbessertes Verfahren, um Wirkstoffe zu solubilisieren, zu dispergieren, zu micellieren und ggf. zu stabilisieren und dadurch Produkte zur Verfügung zu stellen, welche eines oder mehrere der vorstehend genannten Probleme lösen. Bei diesen Wirkstoffen handelt es sich zum Beispiel um lipophile Wirkstoffe in hydrophilem Milieu wie auch um hydrophile Stoffe in lipophilem und hydrophilem Milieu, insbesondere im wässrigen Milieu. Mit dem Solubilisieren, Dispergieren und Micellieren von Wirkstoffen wie hier beschrieben wird auch eine Stabilisierung derselben in hydrophilem Milieu erreicht. Schliesslich umfasst die Erfindung auch die Verwendung derartiger Stoffe und Wirkstoffe.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Micellen welche Wirkstoffe enthalten, Emulsionsvorkonzentrate enthaltend solche Micellen und Erzeugnisse enthaltend Micellen oder Emulsionsvorkonzentrate.
[0009] Die vorstehend umrissenen Aufgaben werden gemäss den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Die abhängigen Ansprüche stellen vorteilhafte Ausführungsformen dar. Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung gegebenen allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Ausführungsformen, Bereiche können beliebig miteinander kombiniert werden. Ebenso können einzelne Definitionen, Ausführungsformen entfallen bzw. nicht relevant sein. Im Folgenden werden verschiedene Aspekte der Erfindung im Detail erläutert.
[0010] In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung Micellen mit einem Durchmesser von 2 - 300 nm, enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe; ii) eines oder mehrere Cyclodextrine; iii) gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe.
[0011] In einer alternativen Ausgestaltung betrifft die Erfindung Micellen mit einem Durchmesser von 2 - 300 nm, enthaltend i) einen oder mehrere Wirkstoffe; ii) eines oder mehrere Cyclodextrine in Kombination mit Gummi Arabicum oder Wurzelharz oder Glycerinesterfettsäuren; iii) gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe.
[0012] Es wurde überraschend gefunden, dass Wirkstoffe, welche in solchen Micellen eingebettet sind eine deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen. Nachfolgend soll die Erfindung näher erläutert werden, wobei insbesondere die einzelnen Komponenten näher beschrieben werden.
[0013] Komponente i) Unter "Wirkstoff" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung eine natürliche, naturidentische oder synthetische Verbindung verstanden welche eine physiologische Wirkung im/am Menschen, Tier oder Pflanze bewirkt. Wirkstoffe gemäss vorliegender Erfindung können nach Ihrer Funktion in die Gruppen Lebensmittelzusatzstoffe, pharmazeutischen Wirkstoffe (für Mensch oder Tier), kosmetische Wirkstoffe, Pflanzenwirkstoffe unterteilt werden, wobei einzelne Wirkstoffe ggf. mehreren Gruppen zugeordnet werden können. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt solche Wirkstoffe verwendet, welche sich anderweitig schlecht formulieren lassen und/oder eine ungenügende Bioverfügbarkeit haben.
Solche Wirkstoffe haben typischerweise eine Wasserlöslichkeit von kleiner als 10 g/1 (20[deg.]C; neutrales Medium) oder von kleiner als 100 g/1 (20[deg.]C, physiologisches Medium (z. B. synthic body fluid)). Die Molmasse der Wirkstoffe gemäss vorliegender Erfindung kann in einem breiten Bereich schwanken und umfasst "kleine Moleküle" ab einer Molmasse von etwa 50g/mol bis zu Makromolekülen von ca. 50 000 g/mol.
[0014] Der Begriff "Lebensmittelzusatzstoffe" umfasst solche Verbindungen, die für den menschlichen Verzehr zugelassen sind und daher Lebensmitteln zugesetzt werden können. Lebensmittelzusatzstoffe sind dem Fachmann bekannt und können z.B. in der Verordnung des EDI über die in Lebensmitten zulässigen Zusatzstoffe (Zusatzstoffverordnung, ZuV) vom 23. November 2005 identifiziert werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sei insbesondere auf die Klasse der Vitamine (z.B. Vitamin A, E), der Fettsäuren (z.B. ungesättigte Fettsäuren, wie Omega-3-Fettsäuren, Omega-6-Fettsäuren), der Enzyme (z.B. aus der Gruppe der Flavinoide) der Co-Enzyme (z.B. Coenzym Q10) und der Farbstoffe (z.B Carotinoide wie beta-Carotin, Lycopen und Lutein) verwiesen.
[0015] Der Begriff "Pharmazeutischen Wirkstoffe" umfasst solche Verbindungen, die für die Prävention und Therapie von Krankheiten des Menschen oder Tieres zugelassen sind. Pharmazeutische Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt und können z.B. im "Orange Book" oder der "Roten Liste" identifiziert werden.
[0016] Der Begriff "Kosmetische Wirkstoffe" umfasst solche Verbindungen, die in der Kosmetik eingesetzt werden und für eine physiologische Wirkung (z.B. auf Haut / Haare / Nägel) oder eine optische Wirkung (z.B. Färbung) verantwortlich sind. Kosmetische Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt und können z.B. nach INCI identifiziert werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sei insbesondere auf die Klasse der Cosmeticals verwiesen.
[0017] Der Begriff "Pflanzenwirkstoffe" umfasst solche Verbindungen, die im Bereich der Land- und Forstwirtschaft und des Gartenbaus eingesetzt werden. Pflanzenwirkstoffe sind dem Fachmann bekannt und können z.B. im "Pesticide Manual" identifiziert werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sei auf die Gruppe der Herbizide, Fungizide, Insektizide und Wachstumsregulatoren verwiesen.
[0018] Es sei darauf verwiesen, dass Wirkstoffe in mehrere der vorstehend genannten Kategorien fallen können; also z.B. Lebensmittelzusatzstoff und Pharmazeutikum (z.B. weil eine Pharmazeutische Wirkung noch nicht erkannt oder strittig ist). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung genügt es, wenn der Fachmann einen Wirkstoff, wie vorstehend definiert, zumindest einer dieser Klassen zuordnen kann.
[0019] Komponente ii) Verbindungen der Gruppe ii) können unter dem Oberbegriff "Micellen bildende Substanzen" zusammengefasst werden. Wie vorstehend dargelegt, kann die erfindungsgemässe Micelle als Komponente ii) entweder eines oder mehrer Cyclodextrine oder eine Mischung aus besagten Cyclodextrinen und Gummi Arabicum oder Wurzelharz oder Glycerinesterfettsäuren enthalten. Die Verwendung von Cyclodextrin(en) stellt im Allgemeinen eine stabile und schnelle Micellenbildung sicher. Für bestimmte Anwendungen kann es sich jedoch als vorteilhaft erweisen, wenn die Micellenbildung durch die zusätzliche Zugabe von Gummi Arabicum oder Wurzelharz oder Glycerinfettsäureestern gefördert bzw. unterstützt wird.
[0020] Unter "Cyclodextrine" (Cycloamylose, Cyc-loglucane, "CD") wird die bekannte Verbindungsklasse der alpha-1.4 verknüpften Glucoseeinheiten mit 6 ("alpha"), 7 ("beta"), 8 ("gamma") oder noch mehr Einheiten verstanden. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung alpha, beta, gamma-Cyclodextrin, insbesondere alpha-Cyclodextrin. Die Cyclodextrine können underivatisiert oder derivatisiert (bspw.: Methyl-CD, Hydroxypropyl-CD, Acetyl-CD, Triacetyl-CD, Monochlortriazinyl-CD) sein; bevorzugt sind die underivatisierten Verbindungen. Erfindungsgemäss kann ein einziges Cyclodextrinderivat eingesetzt werden, bspw. alpha-Cyclodextrin, oder eine Mischung verschiedener Dextrine und / oder CD-Derivate. Sofern nicht explizit anders erwähnt, umfasst der Begriff "Cyclodextrine" bzw "CD" auch den Plural.
[0021] Unter "Glycerinfettsäureester" ("GES") werden Glycerinester von Speisefettsäuren verstanden. Aufgrund ihrer Herkunft sind Glycerinfettsäureester typischerweise Gemische verschiedener Verbindungen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden sowohl diese Gemische als auch die einzelnen Komponenten daraus als "Glycerinfettsäureester" bezeichnet. Insbesondere bezeichnet Glycerinfettsäuren das kommerziell erhältliche Gemisch der Bezeichnung E475. Es versteht sich, dass die Bezeichnung Glycerinfettsäureester sich nicht auf die Herstellung oder Isolation bezieht, sondern strukturell, ohne Bezug zu dessen Herstellung, verstanden werden soll.
[0022] Unter "Wurzelharz" (WH") wird der Glycerinester des bekannten Naturproduktes, welches als Extrakt von Koniferen-Wurzelstöcken erhältlich ist, verstanden. Insbesondere bezeichnet "Wurzelharz" die kommerziell erhältliche Verbindung E445. Aufgrund seiner natürlichen Herkunft kann die Zusammensetzung des Wurzelharzes schwanken, wobei die unterschiedlichen Gemische in den verschiedenen Reinheitsgraden umfasst sind, ("natürliches Wurzelharz"). Des Weiteren umfasst der Begriff "Wurzelharz" auch Glycerinester von Harzsäuren, welche auf synthetischen bzw. halbsynthetischen Weg zugänglich sind, ("synthetisches Wurzelharz"). "Harzsäuren" sind dem Fachmann bekannt, insbesondere werden ungesättigte Carbonsäuren der Bruttoformel C2OH30[deg.]2 von diesem Begriff umfasst.
[0023] Unter "Gummi Arabicum" ("GA") wird der bekannte, kommerziell erhältliche Naturstoff, welcher als E414 bzw. CAS 9000-01-05 registriert ist, verstanden. Aufgrund seiner natürlichen Herkunft kann die Zusammensetzung schwanken, wobei die unterschiedlichen Gemische in den verschiedenen Reinheitsgraden umfasst sind: ("natürlicher Gummi Arabicum"). Des Weiteren umfasst der Begriff Polyarabinsäure-und deren Derivate, insbesondere saure Erdalkali- und Alkalisalze, welche auf synthetischen bzw. halbsynthetischen Weg zugänglich sind. ("synthetischer Gummi Arabicum")
[0024] Komponente iii) Unter "Hilfsstoffen" werden solche Verbindungen verstanden, die einen positiven Einfluss auf die Micelle, das Emulsionspräkonzentrat und/oder das fertige Erzeugnis haben. Eine Gruppe von Hilfsstoffen sind Lösungsvermittler, welche den Schmelzpunkt von Verbindungen der Gruppe ii) vermindern bzw. mit Verbindungen der Gruppe ii) eine homogene Phase unterhalb dessen Schmelzpunktes bilden. Typische Beispiele sind Verbindungen aus der Gruppe der Polyole, wie z.B. Glyzerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400 etc. Bevorzugt werden solche Hilfsstoffe zugesetzt, wenn der zu verarbeitende Wirkstoff am Schmelzpunkt der Verbindungen der Gruppe ii) thermisch labil ist (z.B. Proteine).
[0025] Der Begriff "Micelle" ist dem Fachmann bekannt. Er bezeichnet Gebilde mit einem "Kern" und einer "Hülle" in einer bestimmten Grössenordnung und einer Form, die als unregelmässig ellipsoid oder kugelförmig beschrieben wird. Typischerweise haben Micellen einen Durchmesser von unter 500 nm und zeigen aufgrund ihrer Herstellung eine gewisse Grössenverteilung. Grösse und Grössenverteilung kann mit optischen Methoden bestimmt werden (z.B. Mikroskope). Bevorzugt haben Micellen im Rahmen der vorliegenden Erfindung einen Durchmesser von 2-300 nm; besonders bevorzugt 10 - 100 nm. Typischerweise sind mindestens 66%, bevorzugt 75% am meisten bevorzugt 80% der Micellen innerhalb des vorstehend genannten Intervalls. Der Kern der Micelle enthält im Wesentlichen den oder die Wirkstoff(e), die Hülle enthält im Wesentlichen die Verbindung der Gruppe ii) (d.h.
Cyclodextrin(e) und ggf. weitere Micellierungsmittel). Da eine Micelle ein dynamisches Gebilde ist, sind die Übergänge zwischen Kern/Hülle und Hülle/Umgebung mehr oder weniger scharf abgegrenzt bzw. fliessend. Ggf. vorliegende, weitere Hilfsstoffe befinden sich, in Abhängigkeit von Ihrem Verteilungskoeffizienten, entweder überwiegend im Kern oder überwiegend in der Hülle der Micelle. Ferner ist bekannt, dass der o.g. Kern der Micelle nicht in partikulärer Form, d.h. nicht als Feststoff, vorliegt.
[0026] Weitere vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sollen nachfolgend erläutert werden:
[0027] In einer vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Micellen wie vorstehend beschrieben, enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe mit einer Löslichkeit von weniger als 1 g/1, ausgewählt aus der Gruppe der Lebensmittelzusatzstoffe, pharmazeutischen Wirkstoffe, kosmetischen Wirkstoffe, Pflanzenwirkstoffe.
[0028] In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Micellen wie vorstehend beschrieben, in welchen der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend i) eine oder mehrere Omega-3- und / oder Omega-6-Fettsäuren; ii) eines oder mehrere Polyphenole, bevorzugt aus der Gruppe der Flavonoide, insbesondere Curcurmin oder Catechine; iii) eines oder mehrere Carotinoide, insbesondere Lutein und/oder beta-Carotin; iv) eines oder mehrere Vitamine der E - Gruppe (Tocopherole und Tocotrienole) insbesondere alpha-Tocopherol); v) eines oder mehrere Vitamine der B- Gruppe, insbesondere Biotin und/oder Cholin; vi) Coenzym Q10.
[0029] In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Micellen wie vorstehend beschrieben, enthaltend einen oder mehrere Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe der Polyole, insbesondere Glyzerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400, Macrogol 400.
[0030] In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Micellen wie vorstehend beschrieben, in welchem das Verhältnis von Verbindungen der Gruppe i) (Wirkstoff(e)) zu Verbindungen der Gruppe ii) (CD bzw. CD + GA / WH / GES) im Bereich von 20: 1 bis 1 : 10 m-% , bevorzugt 10:1 bis 1:1 m-% liegt. Generell ist es wünschenswert, die Menge an Verbindungen der Gruppe ii), insbesondere Wurzelharz, zu reduzieren und die Menge an Wirkstoffen zu maximieren. Andererseits muss mit Blick auf die angestrebte Verwendung eine ausreichende Stabilität und Bioverfügbarkeit gegeben sein. Das optimale Verhältnis von Verbindungen der Gruppe i) zu Verbindungen der Gruppe ii) kann anhand von einfachen Reihenversuchen bestimmt werden. Die Eigenschaften des Wirkstoffs, insbesondere seine Löslichkeit, haben einen Einfluss auf das o.g. Verhältnis.
Im Vergleich zu bekannten Wirkstoff-Formulierungen kann mit dem nachstehend beschriebenen Verfahren einerseits das Verhältnis von Wirkstoff(en) zu Verbindungen der Gruppe ii) günstig beeinflusst werden und andererseits eine enge Grössenverteilung der Micellen erzielt werden. Die erfindungsgemässen Micellen sind daher stabil, ermöglichen eine hohe Bioverfügbarkeit und eine günstiges Freisetzungsprofil des Wirkstoffs.
[0031] Wie bereits ausgeführt, kann Cyclodextrin durch weitere Micellierungsmittel ergänzt werden. Als Verbindung(en) der Gruppe ii) sind daher folgende Kombinationen von der vorlHegenden Erfindung umfasst:
<tb>ii) a)<sep>Cyclodextrin
<tb>ii) b)<sep>Cyclodextrin + Gummi Arabicum
<tb>ii) c)<sep>Cyclodextrin + Wurzelharz
<tb>ii) d)<sep>Cyclodextrin + Glycerinfettsäureester,wobei jeweils ein einziges Cyclodextrin oder eine Mischung verschiedener Cyclodextrine umfasst sind. Bevorzugt wird das alpha-Cyclodextrin verwendet. Die vorstehenden Ausgestaltungen ermöglichen es bspw., einen oder mehrere der folgenden Effekte zu erreichen: a) Verbesserung der Herstellbarkeit, b) Erhöhung der Wirkstoffbeladung, c) Verbesserung der optischen Eigenschaften des Endproduktes (z.B. Transparenz), d) Verbesserte Stabilität (z.B. der Lagerfähigkeit) jeweils verglichen mit bekannten Formierungen der entsprechenden Wirkstoffe. Sofern eine Kombination von CD und einer weiteren Komponente eingesetzt wird (vgl ii)b) bis ii)d)), kann ein Teil des CD substituiert werden; dies kann aus Kostengründen oder zur Modifikation der Bioverfügbarkeit von Bedeutung sein.
Vorteilhaft wird in diesen Fällen das Verhältnis von CD zu GA / WH / GES im Bereich von 1:10 bis 10:1, bspw. 1:1 eingestellt.
[0032] In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung Emulsionsvorkonzentrate enthaltend i) eine lipohile Phase, welche Micellen wie vorstehend beschrieben enthält, und ii) eine wässrige Phase. Typischerweise sind Micellen "an sich" nicht beständig sondern in einer weiteren Phase dispergiert. Häufig fallen solche Emulsionsvorkonzentrate direkt bei der Herstellung an. Solche Emulsionsvorkonzentrate können als Handelsprodukte an die weiterverarbeitende Industrie abgegeben werden (zur Herstellung von "Erzeugnissen", s.u.) oder direkt weiterverarbeitet werden. Demgemäss ist die Verwendung von Emulsionsvorkonzentraten zur Herstellung von Erzeugnissen, wie nachstehend beschrieben, mit umfasst.
[0033] Emulsionsvorkonzentrate können durch den Typ der Emulsion, die Micellenkonzentration, - grosse, -Grössenverteilung charakterisiert werden. Diese Parameter sind an sich bekannt, sollen aber nachstehend im Zusammenhang mit dieser Erfindung erläutert werden. Typ: Emulsionsvorkonzentrate können als Öl in Wasser (O/W; die homogene Phase ist wässrig) oder Wasser in Öl (W/O; die disperse Phase ist wässrig) charakterisiert werden. Bevorzugt sind O/W-Emulsionen. Konzentration: Typischerweise ist in Emulsionsvorkonzentraten die Micellen-Konzentration höher als in den Erzeugnissen. Für die vorliegende Erfindung hat sich das Verhältnis von lipophiler Phase zu wässriger Phase im Bereich von 1: 10 bis 1:0.5 als günstig erwiesen. Grösse und Grössenverteilung der Micellen wurden bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der Micelle erläutert, worauf hiermit verwiesen wird.
[0034] In einer vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung daher ein Emulsionsvorkonzentrat wie vorstehend beschrieben, in welchem das Verhältnis von lipophiler Phase zu wässriger Phase im Bereich von 1 : 10 bis 1:1 liegt.
[0035] Die "lipophile Phase" der Emulsionsvorkonzentrate besteht im Wesentlichen, bevorzugt ausschliesslich, aus Micellen wie in diesem Dokument beschrieben.
[0036] In einer Ausführungsform besteht die "wässrige Phase" des Emulsionsvorkonzentrates (nur) aus Wasser. Aufgrund der Thermodynamik wird die wässrige Phase stets Verbindung der Gruppe i) und ii) sowie ggf. weitere in der Micelle vorhandene Hilfsstoffe zu einem gewissen Teil enthalten; der Einfachheit wegen wird dennoch auf eine "reine" wässrige Phase verwiesen. Das verwendete Wasser kann verschiedene Reinheitsgrade (z.B. gereinigt, deionisiert, für i.V. Anwendungen, ...) aufweisen, abhängig von der beabsichtigten weiteren Verwendung. Diese Reinheitsgrade sind von der Erfindung umfasst.
[0037] In einer weiteren Ausführungsform enthält die wässrige Phase des Emulsionsvorkonzentrates weitere Komponenten. Solche Komponenten können zur Beeinflussung des ph-Wertes (Säuren, Basen, Puffer), zur Beeinflussung der Ionenstärke (Puffer, Salze) oder zur Beeinflussung von rheologischen Eigenschaften (Verdicker) dienen. Es können eine oder mehrere Komponenten zugegen sein. Solche Komponenten sind dem Fachmann bekannt und können z.B. in Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (1989) identifiziert werden.
[0038] In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Emulsionsvorkonzentrat, bestehend aus einem transparenten Gel auf der Basis von wenigstens einem Cyclodextrin und einem darin solubilisierten und micellierten Wirkstoff, dessen Konsistenz zwischen halbfest ("Aspik-artig") bis flüssig liegt.
[0039] In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung Erzeugnisse aus der Gruppe der Lebensmittel, Kosmetika, Pharmazeutika und Pflanzenschutzmittel welches Micellen wie vorstehend beschrieben oder ein oder mehrere Emulsionsvorkonzentrate wie vorstehend beschrieben enthält.
[0040] "Erzeugnisse" im Sinne der vorliegenden Erfindung weisen den Wirkstoff in der gewünschten Endkonzentration auf und können vom Verbraucher direkt bestimmungsgemäss verwendet werden. Emulsionsvorkonzentrate weisen demgegenüber erhöhte Konzentrationen an Wirkstoff auf; diese ist typsicherweise der Fall bei der Verwendung durch die weiterverarbeitende Industrie (wie Getränkehersteller, Arzneimittelhersteller usw.)
[0041] Erfindungsgemässe Erzeugnisse können die unterschiedlichsten Formen aufweisen. Zur Illustration seien die folgenden Erzeugnisse aufgeführt, a) Flüssigkeiten: als Getränk im Lebensmittel-Bereich; Lösung, Tropfen, Sirup im pharmazeutischen Bereich; als Spray oder Lösung im kosmetischen Bereich, als Sprühlösung im Agro-Bereich. ii) Gele oder Gelees: als Brotaufstrich, zum Auftragen auf den Körper (Pharma, Kosmetik) iii)Cremes oder Pasten: In Backwaren, als Brotaufstrich, in Snacks; als Creme (Pharma, Kosmetik), iv) Kapseln oder Dragees: als effiziente und wasserfreie Formulierung für den Pharma-Bereich oder den Lebensmittel-Bereich, v) beschichtete Festkörper: als verbesserte Formulierung von Snack-Produkten, Cereralien, Getreidezubereitungen im Lebensmittelbereich.
Wie aus vorstehender Aufzählung deutlich wird, kann das Erzeugnis das fertige Marktprodukt sein (z.B. bei Flüssigkeiten) oder Teil eines Marktproduktes sein (z.B. die Creme in einer Backware).
[0042] Erzeugnissen wie vorstehend beschrieben kann das Emulsionsvorkonzentrat in unterschiedlichen Mengen beigefügt werden. Die Menge ist u.a. abhängig vom gewünschten Ergebnis / der benötigten Menge an zugeführtem Wirkstoff. Diese Menge kann in einfachen Reihenversuchen ermittelt werden. Da die Emulsionsvorkonzentrate eine verbesserte Bioverfügbarkeit gewährleisten, kann im Allgemeinen mit einer geringen Menge an Emulsionsvorkonzentrat gearbeitet werden; was als erheblicher Vorteil betrachtet wird. Es hat sich auch gezeigt, dass aufgrund der Eigenschaften zu praktisch allen Erzeugnissen Emulsionsvorkonzentrate zugesetzt werden können, ohne die Eigenschaften der Erzeugnisse negativ zu beeinflussen. So bleiben Flüssigkeiten im Wesentlichen klar und über lange Zeit stabil, was aus Sicht des Marketings insbesondere bei Lebensmitteln als wesentlicher Vorteil angesehen wird.
[0043] In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Erzeugnis aus der Gruppe der Lebensmittel, insbesondere ein Getränk, welches Coenzym Q10 enthält.
[0044] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Erzeugnis aus der Gruppe der Lebensmittel, insbesondere Getränke, welches Tocotienol, beta-Carotine, Lutein, Catechine (eines oder mehrere) enthält.
[0045] In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Erzeugnis, enthaltend Cyclodextrin und einem darin solubilisierten, dispergierten und/ oder stabilisierten micellierten Wirkstoff, wobei die Konsistenz des Erzeugnisses zwischen halbfest und flüssig liegt.
[0046] In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Erzeugnis, bestehend aus einem transparenten Gel welches als Verbindung der Gruppe i) einen oder mehrere lipophilen Wirkstoffe; als Verbindung der Gruppe ii) Cyclodextrin und als Hilfsstoff der Gruppe iii) ein oder mehrere Lösungsmittel aus der Gruppe Ethanol, Isopropanol, Glyzerin, Propylen-Glykol, Polyethylen-Glykol 400, Macrogol 400 enthält. Besagter Wirkstoff wird durch die Komponenten der Gruppen ii) und iii) besonders gut solubili-siert, dispergiert und/oder stabilisiert.
[0047] Die Konsistenz von Erzeugnissen kann in einem weiten Bereich variieren. So sind feste (schnittfeste, brüchige) halb-feste (z.B. Aspik-artige) und flüssige (dünnflüssig wie Wasser oder sirupöse) Erzeugnisse umfasst. Erzeugnisse können, müssen aber nicht, homogen sein (z.B. in Cremes, Schäume); ferner können diese, müssen aber nicht, verkapselt sein (z.B. in Dragees).
[0048] In einem vierten Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung eines Emulsionsvorkonzentrates wie vorstehend beschrieben.
[0049] In einer Variante A betrifft die Erfindung ein Verfahren umfassend die Schritte i)Herstellen einer homogenen Phase entweder durch Aufschmelzen von Cyclodextrin bei 30 - 110[deg.]C, bevorzugt bei 40 - 60[deg.]C oder durch Auflösen von Cyclodextrin in einem oder mehreren Hilfsstoffen bei 0 - 100[deg.]C, bevorzugt bei 0 - 60[deg.]C; ii) dosierte Zugabe von Wirkstoff(en) welche(r) ggf. in einer wässrigen Phase dispergiert ist, zur gerührten homogenen Phase; iii) ggf. weitere Zugabe einer wässrigen Phase zur entstandenen gerührten Reaktionsmischung, wobei bei mindestens einem der Reaktionsschritte eine wässrige Phase zugegeben wird und wobei die Temperatur des Wirkstoffs, welcher ggf. in Wasser dispergiert ist, +/-10 [deg.]C der homogenen Phase beträgt.
[0050] In einer Variante B betrifft die Erfindung ein Verfahren umfassend die Schritte i)Herstellen einer homogenen Phase entweder durch Aufschmelzen von CD und einer der Komponenten GA, WH, GES bei 30 - 130[deg.]C, bevorzugt bei 40 - 60[deg.]C oder durch Auflösen von CD und einer der Komponenten GA, WH, GES in einem oder mehreren Hilfsstoffen bei 0 - 100[deg.]C, bevorzugt bei 0 - 60[deg.]C; ii) dosierte Zugabe von Wirkstoff(en) welche(r) ggf. in einer wässrigen Phase dispergiert ist, zur gerührten homogenen Phase; iii) ggf. weitere Zugabe einer wässrigen Phase zur entstandenen gerührten Reaktionsmischung, wobei bei mindestens einem der Reaktionsschritte eine wässrige Phase zugegeben wird und wobei die Temperatur des Wirkstoffs, welcher ggf. in Wasser dispergiert ist, +/-10 [deg.]C der homogenen Phase beträgt.
[0051] In einer Variante C betrifft die Erfindung ein Verfahren umfassend die Schritte i)Herstellen einer homogenen Phase durch Aufschmelzen von CD und ggf. einer der Komponenten GA, WH, GES bei 30 - 130[deg.]C, bevorzugt bei 40 - 60[deg.]C ii) dosierte Zugabe von Wirkstoff zur gerührten homogenen Phase; iii) weitere Zugabe einer wässrigen Phase zur entstandenen gerührten Reaktionsmischung, und wobei die Temperatur der wässrigen Phase +/-10 [deg.]C der homogenen Phase beträgt.
[0052] Somit betrifft die Erfindung Verfahren zum So-lubilisieren, Dispergieren, Micellieren und Stabilisieren von Wirkstoffen, nach dem Verfahren solubilisierte, dispergierte, micellierte und stabilisierte Emulsionsvorkonzentrate und Erzeugnisse sowie die Verwendung solcher Emulsionsvorkonzentrate und Erzeugnisse.
[0053] Unter dem Begriff "Solubilisieren" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung das Überführen einer lipophilen in eine hydrophile Substanz verstanden.
[0054] Unter dem Begriff "Dispergieren" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung das Vermengen unter Scherkraft von andersartigen/differenten Stoffen verstanden.
[0055] Unter dem Begriff "Micellieren" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung die Überführung von Wirkstoff in Micellen verstanden.
[0056] Unter dem Begriff "Stabilisieren" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren verstanden, welches ein System erzeugt in dem Wirkstoff über einen längeren Zeitraum (insbesondere 1 Tag bis 1 Jahr, bevorzugt 5 - 200 Tage) unverändert vorliegt.
[0057] Das vorstehend beschriebene Verfahren ist somit geeignet zum Solubilisieren, Dispergieren und Stabilisieren von Wirkstoff(en) in Micellen, dass sich dadurch auszeichnet, dass i) CD bzw. CD und WH / GA / GES und Wirkstoff innig dispergiert werden; ii) die gebildete homogene Phase danach mit gleichwarmer wässriger Phase überdeckt wird und iii) der sich dadurch spontan bildende Gel homogenisiert wird. In einer vorteilhaften Ausführungsform ist die Temperatur der wässrigen Phase +/-10[deg.]C der homogenen Phase.
[0058] Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Phase aus Wasser besteht.
[0059] Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe aus der Gruppe der Polyole (insbesondere den in diesem Dokument genannten Polyolen) ausgewählt werden.
[0060] Es versteht sich, dass die in dieser Beschreibung genannten Verfahren sich sowohl auf die Herstellung mittels CD als auch auf die Herstellung mittels CD und eine der Komponenten GA / WH / GES beziehen. Es wird lediglich der einfacheren Lesbarkeit wegen an verschiedenen Stellen auf CD alleine verwiesen.
[0061] In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren, Micellieren und Stabilisieren von Wirkstoffen, in welchem CD eingesetzt wird und der zu behandelnde Wirkstoff in bis dahin stehenden Suspension innig dispergiert wird, wobei dieselbe danach mit Wasser der gleichen Temperatur überdeckt wird und das sich dadurch spontan bildende Gel homogenisiert wird.
[0062] In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren, Micellieren und Stabilisieren von Wirkstoffen wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass CD aufgeschmolzen wird und der zu behandelnde Wirkstoff innig in dieser Suspension dispergiert wird, wobei nach Einbringung des zu behandelnden Stoffes in das Dispergat dasselbe mit Wasser überzogen und das ganze als Einheit wieder homogenisiert wird.
[0063] In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren, Micellieren und Stabilisieren von Wirkstoffen wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass CD bei Raumtemperatur in einem Hilfsstoff aufgelöst wird, die Temperatur des Dispergates gehalten wird, der Wirkstoff zusammen dispergiert wird, die Schmelze mit Wasser der gleichen Temperatur überzogen wird, die Schmelze homogenisiert wird, wodurch typischerweise ein leicht trübes bis transparentes Gel entsteht.
[0064] In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Solubilisieren, Dispergieren, Micellieren und Stabilisieren von Wirkstoffen wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass CD bei Raumtemperatur aufgelöst wird, das Gemisch der Stoffe bei gleicher Temperatur durch Zugaben eines oder mehrerer Hilfsstoffe aus der Gruppe umfassend Wasser, Glyzerin, erniedrigt wird, dann der zu solubilisierende, allenfalls thermolabile Wirkstoff, in der erhaltenen Schmelze dispergiert wird, die Schmelze mit Wasser der gleichen Temperatur überzogen wird, die Schmelze homogenisiert wird, wodurch ein transparentes Gel entsteht.
[0065] Wie aus den vorstehenden Ausführungen deutlich wird, begünstigt eine korrekte Temperaturführung das Verfahren. Mit dem Ausdruck "gleiche Temperatur" und "konstante Temperatur" ist eine im Wesentlichen gleiche Temperatur zu verstehen. Diese kann in Abhängigkeit von weiteren Verfahrensparametern, Geräteausführungen und verwendeten Substanzen variieren. Typischerweise ist ein Temperaturintervall von +/-10[deg.]C vorteilhaft, besonders vorteilhaft ist ein Temperaturbereich von +/-5[deg.]C. Entsprechend bezeichnet Raumtemperatur 22[deg.]C +/-10[deg.]C, bevorzugt +/-5[deg.]C.
[0066] Als weiterer wichtiger Verfahrensschritt erweist sich, dass die CD-Schmelze mit dem darin gelösten Wirkstoff sogleich mit einer genügend dicken Schicht Wasser von etwa gleicher Temperatur überdeckt wird. Durch diese Massnahme bildet sich unter dem Wasser von selbst sogleich ein transparentes Gel. Ohne eine solche Überdeckung mit gleichwarmem Wasser härtet die Schmelze aus und ist in dieser Form nicht oder kaum zu applizieren. Die Schmelze sollte daher noch in flüssigem Zustand mit etwa gleichwarmem Wasser überschüttet bzw. überschichtet werden. Bei der Verwendung von kaltem Wasser erfolgt die Gelbildung ebenfalls, aber es wird vor allem eine Dispergierung des Wirkstoffs erfolgen.
Nachdem das Wasser auf gleicher Temperatur dazugegeben wurde und eine Überdeckung der Schmelze bildet (das Wasser schwimmt über der Schmelze) tritt die Gel-Bildung ein und das Gel wächst rasch in dem Masse gegen die Wasseroberfläche nach oben, in dem es Wasser aufnimmt. Diese von aussen beobachtbare Gelbildung wird unterstützt durch das rasche in Verbindung bringen von Wasser und Schmelze, etwa durch gezieltes Umrühren. Das Gel nimmt eine mizelläre Struktur an und hat die Konsistenz einer sehr feinen Lösung. Es können so Gele mit Tröpfchendurchmesser von weniger als 40 nm erhalten werden, an welchen Licht nicht gebrochen wird und welche daher klar durchsichtig ist. Diese kleinsten Tröpfchen bleiben thermostabil, sodass selbst beim Kochen des Gels keine Vereinigung der Tröpfchen resultiert und auch durch die Zugabe von Wasser die micelläre Struktur nicht verändert.
Die Konsistenz ist typischerweise sirupartig oder dünner. Das Gel wird durch Rühren homogenisiert und durch Zugabe von Wasser oder Wasser-Lösungsmittel-Gemischen auf eine geeignete Viskosität verdünnt. Falls mit grossen Scherkräften homogenisiert wird, ist dies der Gelbildung abträglich. Typischerweise wird dann das entstehende Gel nicht transparent; was bedeutet, dass neben der Solubilisierung auch eine Dispergierung stattfindet. Ist die Rührmaschine mit normalen Rührorganen ("Messern") ausgerüstet, etwa mit einer Stefan-Rührmaschine, welche eine senkrecht aus dem Behälterboden aufragende Drehachse mit senkrecht dazu angeordneten scharfen Messern aufweist, welche die Rührmasse immer wieder schneiden, oder mit einer Dissolver-Rührmaschine, so ergibt sich sehr schnell ein optisch reiner, schöner und transparenter Gel.
In einem solchen geht die Verkeimung wesentlich langsamer von statten geht als in einer Flüssigkeit. Diese Eigenschaft wird auch als "micelläre Lösung" beschrieben. Die Erfindung betrifft daher auch Emulsionsvorkonzentrate in Form einer micellaren Lösung.
[0067] Im Folgenden wird das Verfahren zum Solubilisieren und Stabilisieren eines Wirkstoffes noch weiter erläutert: Es zeigt sich, dass es einen Unterschied ausmacht, ob man i) CD lediglich in eine wässrige Phase gibt und dann Wirkstoff dazumischt (in der Hoffnung, dass durch eine Homogenisierung der Mischung derselbe geschützt und stabilisiert werde) oder ii) die Verbindung von CD und Wirkstoff in gezielter Weise vorgenommen wird. Ohne sich an eine Theorie gebunden zu fühlen, wird es als besonders wichtig betrachtet, dass sich CD und der zu behandelnde Wirkstoff auf molekularer Basis zusammen-schliessen. Beim einfachen Mischen gemäss i) bleibt der Effekt der Solubilisierung, der Dispergierung und der Stabilisierung bei bloss einigen Prozenten des zugegebenen Wirkstoffes.
Es zeigt sich, dass die Mehrheit der lipophilen und hydrophilen Wirkstoffe mit CD eine homogene Phase bildet. Ohne sich an eine Theorie zu binden, wird diese Art der Solubilisierung (in welcher man CD auf molekularer oder quasi-molekularer Basis mit den zu solubilisierenden Wirkstoff(en) zusammenbringt) als wichtiges Element zur Verbesserung des Verhältnisses von CD zu Wirkstoff betrachtet. Im Ergebnis kann viel Wirkstoff mit vergleichsweise wenig CD umhüllt werden. Damit gelingt es, Nebenwirkungen von Hilfsstoffen zu unterdrücken, da solche häufig in grossen bis sehr grossen Überschuss zum eigentlichen Wirkstoff zugesetzt werden.
[0068] In einem fünften Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnisses wie vorstehend beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass ein Emulsionsvorkonzentrat wie vorstehend beschrieben mit weiteren Komponenten des Erzeugnisses gemischt wird. Die Zugabe des Emulsionsvorkonzentrates kann auf verschiedenen Stufen bei der Herstellung des Erzeugnisses erfolgen. Das Einbringen und Verteilen von Emulsionsvorkonzentrat in das Erzeugnis kann nach bekannten Methoden und mit vorhandenen Geräten erfolgen. Diese Flexibilität wird als Vorteil angesehen. Bei> der Herstellung von Getränken kann dies z.B. der letzte Herstellungsschritt sein. Im Allgemeinen werden produktionstechnische Überlegungen bei der Wahl eines geeigneten Herstellungsverfahrens für das Erzeugnis eine übergeordnete Rolle spielen.
Obwohl die Micellen und Emulsionsvorkonzentrate gemäss dieser Erfindung temperatur-stabil sind, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Emulsionsvorkonzentrat nicht über längere Zeit hohen Temperaturen auszusetzen.
[0069] Die im Folgenden dargestellten Beispiele sollen die Erfindung weiter illustrieren, ohne eine Einschränkung darzustellen.
[0070] Beispiel 1: 40g Cyclodextrin und 10g Coenzym Q10 werden vorgelegt und für 1h auf 105[deg.]C temperiert. 130g Reinstwasser von 95[deg.]C werden innert 10 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 5 min bei 92[deg.]C gemischt, bei dieser Temperatur entgast und filtriert. Es wird eine klare/opakisierende, stabile, gut lösende Flüssigkeit mit einem Trübungswert von 20 FTU (Formazine Turbidity Unit) erhalten.
[0071] Beispiel 2: Es wird analog Bsp. 1 verfahren, die Mengen der eingesetzten Komponenten sowie die Eigenschaften der erhaltenen micellaren Lösung sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen.
<tb><sep>Bsp.2.1 = Bsp. 1<sep>Bsp. 2.2<sep>Bsp. 2.3
<tb>Q 10<sep>5%<sep>5%<sep>5%
<tb>CD<sep>20%<sep>20%<sep>20%
<tb>2. Komponente<sep>_<sep>10% WH<sep>10% GA
<tb>Eigenschaften<sep>klar/opakisierend
schnell lösend
stabil
20 FTU<sep>klar/transparent
schnell lösend
stabil
5 FTU<sep>klar/opakisierend
gut lösend
stabil
10 FTU
[0072] Es zeigt sich, dass durch die Kombination mit einer 2. Komponente weitere signifikante Verbesserungen erzielt werden können.
[0073] Beispiel 3: Es wird analog Bsp. 1 verfahren, die Mengen der eingesetzten Komponenten sowie die Eigenschaften der erhaltenen micellaren Lösung sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen.
<tb><sep>Bsp. 3.1 = Bsp.2.2<sep>Bsp. 3.2
<tb>Wirkstoff<sep>5% Q10<sep>5% alpha - Tocopherol
<tb>CD<sep>20%<sep>20%
<tb>WH<sep>10%<sep>10%
<tb>Eigenschaften<sep>klar/transparent
schnell lösend
stabil
5 FTU<sep>klar/transparent
gut lösend
stabil
8 FTU
[0074] Es zeigt sich, dass strukturell stark verschiedene Wirkstoffen formuliert werden können.
The invention relates to micelles and emulsion preconcentrates containing i) one or more active ingredients and ii) one or more cyclodextrins, optionally in combination with gum arabic, root resin or Glycerinesterfettsäuren and iii) optionally auxiliaries; Products containing these micelles or emulsion preconcentrates, process for the preparation of micelles, emulsion preconcentrates and products.
A typical problem with the use of drugs is their inadequate bioavailability. Bioavailability is understood to mean the proportion of active substance which is available unchanged in the systemic circulation of human / animal / plant. It indicates how quickly and to what extent the drug is absorbed and available at the site of action. For drugs administered intravenously ("i.v."), the bioavailability is by definition 100%. The absolute bioavailability indicates the bioavailability of a substance applied in any manner (eg peroral) in comparison to intravenous administration. The bioavailability observed after oral administration is also called oral bioavailability.
In particular, the improvement of oral bioavailability is of importance in humans or animals, since the oral administration of active substances is preferable to other forms of administration.
It is also known that by adding excipients, the bioavailability of drugs can be improved. Such compositions containing drug (s) and excipients (s) are often referred to as "formulations" or "drug formulations."
Furthermore, it is known that cyclodextrins are used in foods, in the formulation of pharmaceuticals and in other applications. The known formulations may, depending on the nature, cause a solubilization, micellization and / or dispersion of active ingredients. In many cases, however, the result is not or only partially satisfactory.
For many drugs whose effectiveness is known, the application is difficult because their solubilization and stabilization are difficult. Mentioned as an example of an active ingredient, the coenzyme Q10. The ability to solubilize and at the same time stabilize a liposoluble drug of this or similar quality in micelles with the same or even increased loading capacity would open up unimagined perspectives. Thus, such treated drugs could not only be administered orally as capsules, but you could add the drugs to a drink, for example, a sports drink. The availability of targeted, previously fat-soluble, active ingredients in beverages opened up great benefits for the user, thanks to the fact that they would be soluble and stable.
In addition to medical active ingredients, there are a number of other active ingredients that can not solubilized, dispersed or stabilized until now, or only inadequately.
In addition to insufficient bioavailability (or more generally: insufficient solubility) are also insufficient stability ("shelf life"), unfavorable optical properties (such as turbidity and / or discoloration), unfavorable physiological properties (such as side effects of the excipients, smell, taste) and / or difficult manufacturability of the formulation or of the products containing it.
There is therefore a need to provide drug formulations and methods for their preparation, which solve one or more of the disadvantages mentioned here. In particular, there is a need for excipients which trigger, allow, assist or facilitate solubilizations, micelles and dispersions. It is ideal if such excipients are authorized (i.e., already included in drug or feed lists or similar registers) because they are classified as Safe and no objections or reservations are expected from health authorities, consumer organizations or other communities of interest.
However, not only the pure solubilization and dispersion of an active ingredient is important but also the stabilization of a (possibly solubilized and / or micellated) active ingredient to e.g. develop / improve the longest and most complete effect or absorption.
The present invention now relates to an improved process for solubilizing, dispersing, micelling and, if necessary, stabilizing active ingredients and thereby providing products which solve one or more of the problems mentioned above. These active substances are, for example, lipophilic active substances in a hydrophilic environment as well as hydrophilic substances in a lipophilic and hydrophilic environment, in particular in an aqueous medium. Solubilizing, dispersing and micelling active ingredients as described herein also stabilizes them in a hydrophilic environment. Finally, the invention also encompasses the use of such substances and active ingredients.
The present invention further relates to micelles containing active ingredients, emulsion pre-concentrates containing such micelles and products containing micelles or emulsion pre-concentrates.
The above-outlined objects are achieved according to the independent claims. The dependent claims represent advantageous embodiments. The general, preferred and particularly preferred embodiments given in connection with the present invention may be combined as desired. Likewise, individual definitions, embodiments may be omitted or not relevant. In the following, various aspects of the invention will be explained in detail.
In a first aspect, the invention relates to micelles having a diameter of 2-300 nm, containing i) one or more active substances; ii) one or more cyclodextrins; iii) optionally one or more auxiliaries.
In an alternative embodiment, the invention relates to micelles having a diameter of 2-300 nm, containing i) one or more active substances; ii) one or more cyclodextrins in combination with gum arabic or root resin or glycerol ester fatty acids; iii) optionally one or more auxiliaries.
It has surprisingly been found that active ingredients which are embedded in such micelles have a significantly improved bioavailability. Below, the invention will be explained in more detail, in particular, the individual components are described in detail.
Component i) "active ingredient" is understood in the context of the present invention, a natural, nature-identical or synthetic compound which causes a physiological effect in / on humans, animals or plants. Active substances according to the present invention can be subdivided according to their function into the groups food additives, pharmaceutical active ingredients (for humans or animals), cosmetic active ingredients, plant active ingredients, it being possible for individual active ingredients to be assigned to a plurality of groups. In connection with the present invention, it is preferred to use those active ingredients which can otherwise be poorly formulated and / or have insufficient bioavailability.
Such active ingredients typically have a water solubility of less than 10 g / l (20 ° C., neutral medium) or less than 100 g / l (20 ° C.), physiological medium (eg, synthic body fluid )). The molecular weight of the active compounds according to the present invention can vary within a wide range and includes "small molecules" from a molecular weight of about 50 g / mol up to macromolecules of about 50 000 g / mol.
The term "food additives" includes those compounds which are authorized for human consumption and therefore can be added to foods. Food additives are known in the art and may be used e.g. to be identified in the EDI Regulation on food additives (ZuV) of 23 November 2005. In the context of the present invention, particular attention should be drawn to the class of vitamins (eg vitamin A, E), fatty acids (eg unsaturated fatty acids, such as omega-3 fatty acids, omega-6 fatty acids), enzymes (eg from the group of flavinoids ) of the coenzymes (eg coenzyme Q10) and the dyes (eg carotenoids such as beta-carotene, lycopene and lutein).
The term "pharmaceutical agents" includes those compounds which are approved for the prevention and therapy of diseases of humans or animals. Pharmaceutical agents are known in the art and may e.g. be identified in the "Orange Book" or the "Red List".
The term "cosmetic agents" includes those compounds which are used in cosmetics and are responsible for a physiological action (e.g., on skin / hair / nails) or an optical action (e.g., staining). Cosmetic agents are known in the art and may be used e.g. identified according to INCI. In the context of the present invention, reference is made in particular to the class of the Cosmeticals.
The term "plant active ingredients" includes those compounds which are used in the field of agriculture and forestry and horticulture. Plant active ingredients are known to the person skilled in the art and may be used e.g. identified in the "Pesticide Manual". In the context of the present invention reference is made to the group of herbicides, fungicides, insecticides and growth regulators.
It should be noted that active ingredients may fall into several of the categories mentioned above; ie e.g. Food additive and pharmaceutical (e.g., because a pharmaceutical effect is not yet recognized or disputed). In the context of the present invention, it suffices if the person skilled in the art can assign an active substance as defined above to at least one of these classes.
Component ii) compounds of group ii) can be summarized under the generic term "micelle-forming substances". As stated above, the micelle according to the invention may contain as component ii) either one or more cyclodextrins or a mixture of said cyclodextrins and gum arabic or wood rosin or glycerol ester fatty acids. The use of cyclodextrin (s) generally ensures stable and rapid micelle formation. For certain applications, however, it may prove advantageous if micelle formation is promoted by the additional addition of gum arabic or root resin or glycerine fatty acid esters.
Under "cyclodextrins" (Cycloamylose, Cyc-loglucane, "CD") is the known class of compounds of alpha-1,4 linked glucose units with 6 ("alpha"), 7 ("beta"), 8 ("gamma") or understood even more units. In the context of the present invention, preference is given to alpha, beta, gamma-cyclodextrin, in particular alpha-cyclodextrin. The cyclodextrins may be underivatized or derivatized (for example: methyl-CD, hydroxypropyl-CD, acetyl-CD, triacetyl-CD, monochlorotriazinyl-CD); preferred are the underivatized compounds. According to the invention, a single cyclodextrin derivative can be used, for example alpha-cyclodextrin, or a mixture of different dextrins and / or CD derivatives. Unless explicitly stated otherwise, the term "cyclodextrins" or "CD" also includes the plural.
"Glycerin fatty acid esters" ("GES") are understood as meaning glycerol esters of fatty acids. Due to their origin, glycerol fatty acid esters are typically mixtures of various compounds. In the context of the present invention, both these mixtures and the individual components thereof are referred to as "glycerol fatty acid esters". In particular, glycerol fatty acids refers to the commercially available mixture of the designation E475. It is understood that the term glycerin fatty acid ester does not refer to the preparation or isolation, but is to be understood structurally, without reference to its production.
By "root resin" (WH ") is meant the glycerol ester of the known natural product which is obtainable as an extract of coniferous rhizomes, in particular" root resin "refers to the commercially available compound E 445. Due to its natural origin, the composition of the root resin The term "root resin" also includes glycerol esters of resin acids which are accessible by synthetic or semi-synthetic route ("synthetic root resin"). "Resin acids" are known to the person skilled in the art, in particular unsaturated carboxylic acids of the formula C2OH30 [deg.] 2 are included in this term.
Under "gum arabic" ("GA") is the known, commercially available natural product, which is registered as E414 or CAS 9000-01-05 understood. Due to its natural origin, the composition can vary, the different mixtures are included in the different degrees of purity: ("natural gum arabic"). Furthermore, the term polyarabic acid and its derivatives, especially acidic alkaline earth and alkali metal salts, which are accessible by synthetic or semi-synthetic route. ("synthetic gum arabic")
Component iii) "adjuvants" are understood as meaning those compounds which have a positive influence on the micelle, the emulsion precursor concentrate and / or the finished product. A group of excipients are solubilizers which reduce the melting point of compounds of group ii) or with compounds of group ii) form a homogeneous phase below its melting point. Typical examples are compounds from the group of polyols, e.g. Glycerine, propylene glycol, polyethylene glycol 400, etc. Preferably, such adjuvants are added when the active ingredient to be processed is thermally labile at the melting point of the compounds of group ii) (e.g., proteins).
The term "micelle" is known to the person skilled in the art. It refers to structures with a "core" and a "shell" of a certain size and a shape that is described as irregularly ellipsoidal or spherical. Typically, micelles have a diameter of less than 500 nm and show a certain size distribution due to their production. Size and size distribution can be determined by optical methods (e.g., microscopes). In the context of the present invention, micelles preferably have a diameter of 2-300 nm; more preferably 10-100 nm. Typically, at least 66%, preferably 75%, most preferably 80% of the micelles are within the aforementioned interval. The core of the micelle essentially contains the active ingredient (s), the shell essentially contains the compound of group ii) (i.e.
Cyclodextrin (s) and optionally other micellants). Since a micelle is a dynamic entity, the transitions between core / shell and shell / environment are more or less sharply demarcated or flowing. Possibly. present, other auxiliaries are, depending on their distribution coefficient, either predominantly in the core or predominantly in the shell of the micelle. It is also known that the o.g. Core of the micelle not in particulate form, i. not as a solid.
Further advantageous embodiments of the invention will be explained below:
In an advantageous embodiment, the present invention relates to micelles as described above, containing one or more active ingredients having a solubility of less than 1 g / 1, selected from the group of food additives, pharmaceutical agents, cosmetic agents, plant agents.
In a further advantageous embodiment, the present invention relates to micelles as described above, in which the active ingredient is selected from the group comprising i) one or more omega-3 and / or omega-6 fatty acids; ii) one or more polyphenols, preferably from the group of flavonoids, in particular curcurmin or catechins; iii) one or more carotenoids, in particular lutein and / or beta-carotene; iv) one or more vitamins of the E group (tocopherols and tocotrienols), in particular alpha-tocopherol); v) one or more vitamins of the B group, in particular biotin and / or choline; vi) Coenzyme Q10.
In a further advantageous embodiment, the present invention relates to micelles as described above, containing one or more auxiliaries selected from the group of polyols, in particular glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol 400, macrogol 400.
In a further advantageous embodiment, the present invention relates to micelles as described above, in which the ratio of compounds of group i) (active ingredient (s)) to compounds of group ii) (CD or CD + GA / WH / GES ) is in the range of 20: 1 to 1:10 m%, preferably 10: 1 to 1: 1 m%. In general, it is desirable to reduce the amount of compounds of group ii), especially root resin, and to maximize the amount of active ingredients. On the other hand, sufficient stability and bioavailability must be given in view of the intended use. The optimum ratio of compounds of group i) to compounds of group ii) can be determined by simple series experiments. The properties of the active substance, in particular its solubility, have an influence on the o.g. Relationship.
In comparison with known active ingredient formulations, the ratio of active substance (s) to compound of group ii) can be favorably influenced by the method described below on the one hand, and on the other hand a narrow size distribution of the micelles can be achieved. The micelles according to the invention are therefore stable, allow a high bioavailability and a favorable release profile of the active ingredient.
As already stated, cyclodextrin can be supplemented by further micellising agents. As compound (s) of group (ii), therefore, the following combinations of the present invention are included:
<i> ii) a) <Sep> cyclodextrin
<b> ii) b) <sep> cyclodextrin + gum arabic
<tb> ii) c) <sep> cyclodextrin + root resin
<tb> ii) d) <sep> cyclodextrin + glycerol fatty acid esters, each comprising a single cyclodextrin or a mixture of different cyclodextrins. Preferably, the alpha-cyclodextrin is used. The above embodiments make it possible, for example, to achieve one or more of the following effects: a) improving the manufacturability, b) increasing the drug loading, c) improving the optical properties of the end product (eg transparency), d) improving stability (eg shelf life ) in each case compared with known forms of the corresponding active ingredients. If a combination of CD and another component is used (see ii) b) to ii) d)), a part of the CD can be substituted; this may be important for reasons of cost or modification of bioavailability.
Advantageously, in these cases, the ratio of CD to GA / WH / GES in the range of 1:10 to 10: 1, for example. 1: 1 set.
In a second aspect, the invention relates to emulsion preconcentrates containing i) a lipophilic phase which contains micelles as described above, and ii) an aqueous phase. Typically, micelles are not "inherently" stable but are dispersed in a further phase. Frequently, such emulsion preconcentrates are produced directly during production. Such emulsion preconcentrates can be supplied as commercial products to the processing industry (for the production of "products", see above) or be further processed directly. Accordingly, the use of emulsion preconcentrates for the manufacture of products as described below is included.
Emulsion preconcentrates can be characterized by the type of emulsion, the micelle concentration, large size distribution. These parameters are known per se, but will be explained below in connection with this invention. Type: Emulsion pre-concentrates can be characterized as oil in water (O / W, the homogeneous phase is aqueous) or water in oil (W / O, the disperse phase is aqueous). Preferred are O / W emulsions. Concentration: Typically in emulsion pre-concentrates the micelle concentration is higher than in the products. For the present invention, the ratio of lipophilic phase to aqueous phase in the range of 1: 10 to 1: 0.5 has proved to be favorable. The size and size distribution of the micelles have already been explained in connection with the description of the micelle, to which reference is hereby made.
In an advantageous embodiment, the present invention therefore relates to an emulsion pre-concentrate as described above, in which the ratio of lipophilic phase to aqueous phase in the range of 1:10 to 1: 1.
The "lipophilic phase" of the emulsion preconcentrates consists essentially, preferably exclusively, of micelles as described in this document.
In one embodiment, the "aqueous phase" of the emulsion pre-concentrate is (only) water. Due to the thermodynamics, the aqueous phase will always contain compound of group i) and ii) as well as possibly further excipients present in the micelle to a certain extent; For the sake of simplicity, however, reference is made to a "pure" aqueous phase. The water used may have different degrees of purity (e.g., purified, deionized, for i.v. applications, ...), depending on the intended further use. These degrees of purity are encompassed by the invention.
In a further embodiment, the aqueous phase of the emulsion pre-concentrate contains further components. Such components can be used to influence the ph value (acids, bases, buffers), to influence the ionic strength (buffers, salts) or to influence rheological properties (thickeners). One or more components may be present. Such components are known in the art and may e.g. in Fiedler, Lexicon of Excipients for Pharmacy, Cosmetics and Adjacent Areas (1989).
In a further embodiment, the invention relates to an emulsion preconcentrate consisting of a transparent gel based on at least one cyclodextrin and a solubilized and micellated active substance, the consistency of which is between semi-solid ("aspic-like") to liquid.
In a third aspect, the invention relates to products from the group of foods, cosmetics, pharmaceuticals and pesticides which contains micelles as described above or one or more emulsion preconcentrates as described above.
"Products" in the context of the present invention have the active ingredient in the desired final concentration and can be used by the consumer directly as intended. In contrast, emulsion preconcentrates have increased concentrations of active ingredient; this is typically the case when used by the processing industry (such as beverage manufacturers, pharmaceutical manufacturers, etc.)
Inventive products can have a wide variety of forms. By way of illustration, the following products are listed: a) liquids: as a beverage in the food sector; Solution, drops, syrups in the pharmaceutical sector; as a spray or solution in the cosmetic field, as a spray solution in the agro-area. ii) gels or jellies: as a spread, for application to the body (pharmaceuticals, cosmetics) iii) creams or pastes: in baked goods, as a spread, in snacks; as a cream (pharmaceuticals, cosmetics), iv) capsules or dragees: as an efficient and anhydrous formulation for the pharmaceutical sector or the food sector, v) coated solids: as an improved formulation of snack products, cereals, cereal preparations in the food industry.
As will be apparent from the above list, the product may be the finished market product (e.g., in liquids) or part of a market product (e.g., the cream in a baked good).
Products as described above, the emulsion pre-concentrate can be added in different amounts. The amount is u.a. depending on the desired result / the required amount of added active ingredient. This amount can be determined in simple series tests. Since the emulsion preconcentrates ensure improved bioavailability, it is generally possible to work with a small amount of emulsion preconcentrate; which is considered a significant advantage. It has also been found that due to the properties of virtually all products, emulsion preconcentrates can be added without negatively affecting the properties of the products. Thus, liquids remain substantially clear and stable for a long time, which is seen as a significant advantage from the point of view of marketing, especially for food.
In a preferred embodiment, the present invention relates to a product from the group of foods, in particular a beverage containing coenzyme Q10.
In a further preferred embodiment, the present invention relates to a product from the group of foods, in particular drinks, which contains tocotienol, beta-carotenes, lutein, catechins (one or more).
In a further embodiment, the present invention relates to a product comprising cyclodextrin and a micellated active ingredient solubilized, dispersed and / or stabilized therein, the consistency of the product being between semi-solid and liquid.
In a further embodiment, the present invention relates to a product consisting of a transparent gel which as compound of group i) one or more lipophilic active ingredients; as compound of group ii) cyclodextrin and as auxiliary of group iii) one or more solvents from the group ethanol, isopropanol, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol 400, macrogol 400 contains. Said active ingredient is particularly well solubilized, dispersed and / or stabilized by the components of groups ii) and iii).
The consistency of products can vary within a wide range. Thus, solid (cut resistant, brittle) semi-solid (e.g., aspic-like) and liquid (low viscosity such as water or syrupy) products are included. Products may or may not be homogeneous (e.g., in creams, foams); furthermore, they may or may not be encapsulated (e.g., in dragées).
In a fourth aspect, the invention relates to processes for the preparation of an emulsion preconcentrate as described above.
In a variant A, the invention relates to a process comprising the steps of i) preparing a homogeneous phase either by melting cyclodextrin at 30-110 ° C., preferably at 40-60 ° C., or by dissolving Cyclodextrin in one or more excipients at 0-100 ° C, preferably at 0-60 ° C; ii) metered addition of active ingredient (s) which is optionally dispersed in an aqueous phase to the stirred homogeneous phase; iii) if appropriate further addition of an aqueous phase to the resulting stirred reaction mixture, wherein in at least one of the reaction steps, an aqueous phase is added and wherein the temperature of the active ingredient, which is optionally dispersed in water, +/- 10 ° C homogeneous phase.
In a variant B, the invention relates to a process comprising the steps of i) producing a homogeneous phase either by melting CD and one of the components GA, WH, GES at 30-130 ° C., preferably at 40-60 [deg.] C or by dissolving CD and one of the components GA, WH, GES in one or more excipients at 0-100 ° C, preferably at 0-60 ° C; ii) metered addition of active ingredient (s) which is optionally dispersed in an aqueous phase to the stirred homogeneous phase; iii) if appropriate further addition of an aqueous phase to the resulting stirred reaction mixture, wherein in at least one of the reaction steps, an aqueous phase is added and wherein the temperature of the active ingredient, which is optionally dispersed in water, +/- 10 ° C homogeneous phase.
In a variant C, the invention relates to a process comprising the steps of i) producing a homogeneous phase by melting CD and optionally one of the components GA, WH, GES at 30-130 ° C., preferably at 40 ° C. 60 ° C. ii) metered addition of active ingredient to the stirred homogeneous phase; iii) further adding an aqueous phase to the resulting stirred reaction mixture, and wherein the temperature of the aqueous phase is +/- 10 ° C of the homogeneous phase.
Thus, the invention relates to processes for solubilizing, dispersing, micellising and stabilizing active ingredients, process solubilized, dispersed, micellated and stabilized emulsion preconcentrates and products and to the use of such emulsion preconcentrates and products.
The term "solubilization" in connection with the present invention means the conversion of a lipophilic into a hydrophilic substance.
The term "dispersing" is understood in the context of the present invention, the mixing under shear of different / different substances.
The term "micelle" is understood in the context of the present invention, the conversion of active ingredient in micelles.
The term "stabilizing" is understood in the context of the present invention, a method which produces a system in the active ingredient over a longer period of time (in particular 1 day to 1 year, preferably 5 - 200 days) unchanged.
The method described above is thus suitable for solubilizing, dispersing and stabilizing active ingredient (s) in micelles, which is characterized in that i) CD or CD and WH / GA / GES and active ingredient are intimately dispersed; ii) the homogeneous phase formed is then covered with the same warm aqueous phase and iii) the resulting spontaneously forming gel is homogenized. In an advantageous embodiment, the temperature of the aqueous phase is +/- 10 ° C. of the homogeneous phase.
The invention relates in particular to a process as described above, characterized in that the aqueous phase consists of water.
The invention relates in particular to a process as described above, characterized in that the auxiliaries from the group of polyols (in particular the polyols mentioned in this document) are selected.
It is understood that the methods mentioned in this description relate both to the preparation by means of CD and to the production by means of CD and one of the components GA / WH / GES. It is only for the sake of readability because referenced at various points on CD alone.
In a further embodiment, the present invention relates to a method for solubilizing, dispersing, micellising and stabilizing active ingredients, in which CD is used and the active substance to be treated is intimately dispersed in hitherto suspension, the same with water thereafter Temperature is covered and thereby homogenizing spontaneously forming gel.
In a further embodiment, the present invention relates to a method for solubilizing, dispersing, micellising and stabilizing active ingredients as described above, characterized in that CD is melted and the active substance to be treated is intimately dispersed in this suspension, wherein after introduction of the The substance to be treated is then coated in the same with water and the whole is homogenized again as a unit.
In a further embodiment, the present invention relates to a method for solubilizing, dispersing, micellising and stabilizing active ingredients as described above, characterized in that CD is dissolved at room temperature in an adjuvant, the temperature of the dispersion is maintained, the active ingredient together is dispersed, the melt is coated with water of the same temperature, the melt is homogenized, whereby typically produces a slightly cloudy to transparent gel.
In a further embodiment, the present invention relates to a method for solubilizing, dispersing, micelling and stabilizing active ingredients as described above, characterized in that CD is dissolved at room temperature, the mixture of substances at the same temperature by adding one or more excipients from the group comprising water, glycerin, is lowered, then the to be solubilized, possibly thermolabile drug is dispersed in the resulting melt, the melt is coated with water of the same temperature, the melt is homogenized, whereby a transparent gel is formed.
As is clear from the above, a correct temperature control favors the process. By the term "equal temperature" and "constant temperature" is meant a substantially equal temperature. This may vary depending on other process parameters, device designs and substances used. Typically, a temperature interval of +/- 10 ° C. is advantageous, and a temperature range of +/- 5 ° C. is particularly advantageous. Accordingly, room temperature denotes 22 ° C. +/- 10 ° C., preferably +/- 5 ° C.
Another important process step turns out that the CD melt is immediately covered with the active ingredient dissolved therein with a sufficiently thick layer of water of about the same temperature. As a result of this measure, a transparent gel immediately forms under the water. Without such overlap with equally warm water, the melt hardens and is not or hardly to be applied in this form. The melt should therefore be showered or covered in a liquid state with about the same amount of warm water. When using cold water, the gelation also takes place, but above all it will be a dispersion of the active ingredient.
After the water has been added at the same temperature and forms an overlap of the melt (the water floats above the melt), gel formation occurs and the gel grows rapidly in bulk towards the surface of the water where it absorbs water. This externally observable gel formation is assisted by the rapid connection of water and melt, for example by controlled stirring. The gel assumes a micellar structure and has the consistency of a very fine solution. Thus gels having droplet diameters of less than 40 nm can be obtained, at which light is not refracted and which is therefore clearly transparent. These smallest droplets remain thermostable, so that even when cooking the gel no combination of droplets results and also by the addition of water does not change the micellar structure.
The consistency is typically syrupy or thinner. The gel is homogenized by stirring and diluted to a suitable viscosity by the addition of water or water-solvent mixtures. If homogenized with high shear forces, this is detrimental to gelation. Typically, then, the resulting gel does not become transparent; which means that in addition to the solubilization and a dispersion takes place. If the stirrer is equipped with normal stirrers ("knives"), such as a Stefan stirrer, which has a vertically extending from the container bottom axis of rotation with perpendicularly arranged sharp knives that cut the stirring mass again, or with a dissolver stirrer, This results very quickly in a visually pure, beautiful and transparent gel.
In such a way the germination is much slower than in a liquid. This property is also described as a "micellar solution". The invention therefore also relates to emulsion pre-concentrates in the form of a micellar solution.
In the following, the method for solubilizing and stabilizing an active ingredient is explained even further: It turns out that it makes a difference whether i) CD is merely in an aqueous phase and then the drug admixed (in the hope that by homogenization of the mixture is the same protected and stabilized) or ii) the combination of CD and drug is made in a targeted manner. Without being bound by theory, it is considered particularly important that CD and the drug to be treated merge on a molecular basis. In simple mixing according to i), the effect of solubilization, dispersion and stabilization remains only a few percent of the added active ingredient.
It turns out that the majority of lipophilic and hydrophilic drugs form a homogeneous phase with CD. Without wishing to be bound by theory, this type of solubilization (in which CD is combined on a molecular or quasi-molecular basis with the drug (s) to be solubilized) is considered to be an important element for improving the CD to drug ratio. As a result, much active ingredient can be coated with comparatively little CD. This makes it possible to suppress side effects of excipients, since such are often added in large to very large excess to the actual active ingredient.
In a fifth aspect, the invention relates to methods for producing a product as described above, characterized in that an emulsion pre-concentrate is mixed as described above with other components of the product. The addition of the emulsion pre-concentrate may be carried out at various stages in the production of the product. The introduction and distribution of emulsion pre-concentrate in the product can be carried out by known methods and with existing equipment. This flexibility is considered an advantage. In> the production of beverages this may e.g. be the last manufacturing step. In general, production considerations will play a major role in the choice of a suitable manufacturing process for the product.
While the micelles and emulsion preconcentrates of this invention are temperature stable, it has been found advantageous not to expose the emulsion preconcentrate to high temperatures for extended periods of time.
The examples presented below are intended to further illustrate the invention without representing a limitation.
Example 1: 40 g of cyclodextrin and 10 g of coenzyme Q10 are initially charged and tempered for 1 h at 105 ° C. 130 g of ultrapure water of 95 ° C. are added within 10 minutes. The reaction mixture is mixed for 5 min at 92 ° C., degassed at this temperature and filtered. A clear / opaque, stable, well-dissolving liquid with a haze value of 20 FTU (Formazine Turbidity Unit) is obtained.
Example 2: The procedure is analogous Ex. 1, the amounts of the components used and the properties of the micellar solution obtained are shown in the table below.
<Tb> <sep> Ex.2.1 = Ex. 1 <Sep> Ex. 2.2 <Sep> Ex. 2.3
<tb> Q 10 <Sep> 5% <Sep> 5% <Sep> 5%
<Tb> CD <Sep> 20% <Sep> 20% <Sep> 20%
<Tb> second component <Sep> _ <sep> 10% WH <sep> 10% GA
<Tb> Properties <Sep> clear / opakisierend
quickly releasing
stable
20 FTU <Sep> clear / transparent
quickly releasing
stable
5 FTU <Sep> clear / opakisierend
good solvent
stable
10 FTU
It can be seen that further significant improvements can be achieved by the combination with a second component.
Example 3: The procedure is analogous Ex. 1, the amounts of the components used and the properties of the resulting micellar solution are shown in the table below.
<Tb> <Sep> Ex. 3.1 = Ex.2.2 <Sep> Ex. 3.2
<Tb> agent <sep> 5% Q10 <5> alpha-tocopherol
<Tb> CD <Sep> 20% <Sep> 20%
<Tb> WH <Sep> 10% <Sep> 10%
<Tb> Properties <Sep> clear / transparent
quickly releasing
stable
5 FTU <Sep> clear / transparent
good solvent
stable
8 FTU
It turns out that structurally strong different active ingredients can be formulated.