EINLEITUNG
Unter den modernen Darreichungsformen für Arzneimittel nimmt die Gelatine-Kapsel eine bevorzugte Stellung ein, sowohl beim Hersteller wie beim verschreibenden Arzt und beim Patienten. Überdies lassen sich mit dieser Dosierungs- und Verpackungsart Anforderungen in bezug auf Sicherheit (nachträgliche Manipulation) wie auch in bezug auf umweltgerechte Fertigung und Entsorgung besser erfüllen als mit den herkömmlichen Darreichungsformen. Dank überlegter Formgebung ist heute insbesondere bei den Steckkapseln ein hoher technischer Stand erreicht.
Allerdings erheischt die Herstellung von Arzneimitteln in Form von Kapseln zumeist teure maschinelle Sondereinrichtungen und grosse Lose in der Fertigung (zur Erzielung und Aufrechterhaltung höchster Qualitätserfordernisse).
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Aufgabe des nachstehend beschriebenen Vorgehens war es, ein Verfahren zu finden, das es erlaubt, Gelatinekapseln auf einfache Weise mit den bei den pharmazeutischen Herstellern bereits vorhandenen Geräten und Einrichtungen zu verschliessen und mit der erforderlichen Schutzlack-Schicht auszurüsten, wobei nur wässrige Hilfsstoffe zum Einsatz gelangen sollten und auf die Verwendung organischer Lösungsmittel und Weichmacher bewusst gänzlich verzichtet wird. Das neue Verfahren sollte eine industrielle Problemlösung darstellen und insbesondere auch Kapselfüllungen mit öligem und/oder pastösem Inhalt einwandfrei und schonend verschliessen, bzw. versiegeln.
Je nach Bedarf können anschliessend an die erläuterte Kapselvorbereitung Schutz- und Steuerlackschichten aufgetragen werden, mit der gewünschten biologischen Funktion wie z.B. Magensaft-Resistenz und/oder verzögerte Wirkstoff-Abgabe.
Durchführung des Verfahrens
Im Sinne von Aufarbeitungsbeispielen wird die Auftragung eines Verschliesslackes auf Gelatine-Steckkapseln wie folgt dargelegt:
a) mit Gelatine allein
b) mit Gelatine und 5% Talkzusatz
c) mit Gelatine und 1% Polyäthylenglykol-Zusatz, No. 5000-20 000, vorzugsweise Polyäthylenglykol No. 7000 bis 12 000, ganz besonders Polyäthylenglykol No. 8000 oder
d) mit Gelatine und 3-5% Zusatz einer synthetisch hergestellten, amorphen, hochporösen und reinen Kieselsäure, welche durch Mahlung von Silicagel auf eine mittlere Teilchengrösse von 2 mu m aufbereitet wurde (z.B. "Syloid 244 H"<TM>, Grace)
Man lässt die Gelatine als 10-30%ige, vorzugsweise als 15%-Lösung in entmineralisiertem Wasser quellen und erwärmt dann auf 60-70 DEG C. Die Zusatzstoffe werden in kaltem, entmineralisiertem Wasser gelöst, bzw. suspendiert und dann in die heisse Gelatinelösung eingetragen.
Die Versiegelung der vorher abgefüllten und verschlossenen Hartgelatine-Kapseln wird dann auf einem Wirbelschichttrockner vorgenommen, beispielsweise dem STREA-gerät der Firma Aeromatic A.G., Bubendorf/BL. Man arbeitet im Temperaturbereich von 40 bis 60 DEG C. Die Durchsatzmenge/Sprührate muss so eingestellt werden, dass die Kapseln nicht zusammenkleben. Prozessdauer: 30 Minuten.
Das Vorgehen gemäss d) eignet sich vorzüglich für Arzneimittel öliger und pastöser Konsistenz. Es liefert eine dichte Versiegelung des Überganges zwischen dem Kapselunter- und dem Kapseloberteil.
Die Vorteile dieses neuartigen Verfahrens sind:
1) sicherer und dichter Verschluss ohne Banderolieren des Falzes unter Einsatz aufwendiger Spezialmaschinen.
2) Vermeidung der Verwendung organischer Lösungsmittel (wie bisher üblich).
3) Möglichkeit, eine zumeist vorhandene Maschinenausrüstung auch für kleinere Serien einzusetzen und somit auf die Anschaffung von Spezialgeräten zu verzichten, welche teuer in der Anschaffung und in Betrieb und Wartung sind.
4) Der Übergang zu einer Auftragung von Schutz- und Steuerlacken kann "fliegend" im Anschluss an die eigentliche Versiegelung vorgenommen werden.
Wichtige Kenngrössen bei der Fertigung:
<tb><TABLE> Columns=2
<tb> <SEP>Zeit
<tb>Title: 30-60 min.
<tb>Title: Klappenstellung
<tb>Title: 5
<tb> <SEP>Temperatur
Zuluft
Abluft <SEP>
40-60 DEG C
32 DEG C
<tb> <SEP>Zuluft Feuchte <SEP>30-40%
<tb></TABLE>
Es wurden folgende Kapseln eingesetzt:
"Posilock" Grössen 0 und 1 der Firma Elanco-Lilly, Fegersheim, France
"Coni-Snap" Grössen 0 und 1 und "Coni-Snap" SUPRO der Firma Capsugel A.G., Basel
Die fertig überzogenen Kapseln wurden den üblichen Standard-Prüfungen gemäss Pharm.Eur. unterzogen.
Zum Stande der Technik vergleiche man im übrigen das Buch:
Hard Capsules, Development and Technology. Edited by K. Ridgway London, 1987. The Pharmaceutical Press.
INTRODUCTION
The gelatin capsule occupies a preferred position among the modern pharmaceutical dosage forms, both for the manufacturer, the prescribing doctor and the patient. In addition, with this type of dosage and packaging, requirements with regard to safety (subsequent manipulation) as well as with regard to environmentally friendly production and disposal can be better met than with conventional dosage forms. Thanks to the well thought-out design, a high level of technology has been achieved, particularly with the push-fit capsules.
However, the production of pharmaceuticals in the form of capsules usually requires expensive mechanical special equipment and large batches in production (to achieve and maintain the highest quality requirements).
DESCRIPTION OF THE INVENTION
The task of the procedure described below was to find a process which allows gelatin capsules to be sealed in a simple manner with the devices and equipment already available to the pharmaceutical manufacturers and to be equipped with the required protective lacquer layer, only aqueous auxiliaries being used should and the use of organic solvents and plasticizers is deliberately avoided entirely. The new process should represent an industrial solution to the problem and in particular also seal or seal capsule fillings with oily and / or pasty content properly and gently.
Depending on requirements, protective and control lacquer layers can be applied to the capsule preparation explained, with the desired biological function, e.g. Gastric juice resistance and / or delayed drug delivery.
Execution of the procedure
In the sense of processing examples, the application of a sealing lacquer to gelatin capsules is explained as follows:
a) with gelatin alone
b) with gelatin and 5% talc additive
c) with gelatin and 1% polyethylene glycol additive, no. 5000-20 000, preferably polyethylene glycol No. 7000 to 12000, especially polyethylene glycol No. 8000 or
d) with gelatin and 3-5% addition of a synthetically produced, amorphous, highly porous and pure silica, which was prepared by grinding silica gel to an average particle size of 2 μm (e.g. "Syloid 244 H" <TM>, Grace)
The gelatin is allowed to swell as a 10-30%, preferably as a 15% solution in demineralized water and then heated to 60-70 ° C. The additives are dissolved or suspended in cold, demineralized water and then in the hot gelatin solution registered.
The previously filled and sealed hard gelatin capsules are then sealed on a fluidized bed dryer, for example the STREA device from Aeromatic A.G., Bubendorf / BL. The temperature range is from 40 to 60 ° C. The throughput / spray rate must be set so that the capsules do not stick together. Process duration: 30 minutes.
The procedure according to d) is particularly suitable for medicinal products with an oily and pasty consistency. It provides a tight seal of the transition between the lower and the upper capsule part.
The advantages of this new process are:
1) Secure and tight closure without banding the fold using complex special machines.
2) Avoid the use of organic solvents (as was previously the case).
3) Possibility to use a mostly existing machine equipment also for smaller series and thus to dispense with the purchase of special devices, which are expensive to purchase and to operate and maintain.
4) The transition to the application of protective and control lacquers can be carried out "on the fly" after the actual sealing.
Important parameters during production:
<tb> <TABLE> Columns = 2
<tb> <SEP> time
<tb> Title: 30-60 min.
<tb> Title: flap position
<tb> Title: 5
<tb> <SEP> temperature
Supply air
Exhaust air <SEP>
40-60 ° C
32 DEG C
<tb> <SEP> supply air humidity <SEP> 30-40%
<tb> </TABLE>
The following capsules were used:
"Posilock" sizes 0 and 1 from Elanco-Lilly, Fegersheim, France
"Coni-Snap" sizes 0 and 1 and "Coni-Snap" SUPRO from Capsugel A.G., Basel
The fully coated capsules were subjected to the usual standard tests according to Pharm.Eur. subjected.
The state of the art, moreover, compare the book:
Hard Capsules, Development and Technology. Edited by K. Ridgway London, 1987. The Pharmaceutical Press.