BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung von mindestens einem Wirkstoff und einem speziellen Zu satzstoff als einen die Abgabe des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe regulierenden Träger.
Pharmazeutische Wirkstoffe sind in der Regel in verhältnismässig kleinen Mengen (Subgramm- bis Milligrammbereich und darunter) wirksam. Damit besteht das Problem der Applikation eher in der Verdünnung des Wirkstoffes bei gleichzeitiger Erzielung handlicher Dosen. Das zur Verdünnung eingesetzte Vehikel ist hier dann in der Tat ein solches; es trägt den Wirkstoff oder die Wirkstoffe in homogener Verteilung und in einer für die Applikation sinnvollen, praktikablen Menge.
Ganz anders liegt die Problematik bspw. im Gebiet der sogenannten Megadosen, von deren Anwendung als bekanntestes Beispiel der Wirkstoff Ascorbinsäure (Vitamin C) gelten mag. Der Tagesbedarf für eine Vitamindosierung liegt zwischen 10 bis 30 mg/Tag, welche Menge schon zu einer mässigen Gewebesättigung führt und in der Regel zusammen mit (evtl.) weiteren Wirkstoffen an ein Vehikel gebunden verabreicht wird. Dabei ist es in dieser Betrachtung unerheblich, ob das Vehikel seinerseits noch eine Wirkung entfalten soll (bspw. Brausetabletten) oder ob es pharmazeutisch und/oder funktionell inert ist. Megadosen von Ascorbinsäure liegen bei mehreren Gramm (3-10 g, das ist das Mehrhundertfache der Bedarfsdosis) und benötigen bei dieser Menge weder zur Verdünnung noch zu Zwecken besserer Praktikabilität ein Vehikel, der Wirkstoff ist in diesem Falle Vehikel selber.
Für Mengen von bspw.einem Gramm ist bspw. die Applikationsform der Brausetabletten bekannt, höhere Mengen sind in der Regel in galenisch gefertigter Form nicht mehr erhältlich. Bei solchen Mengen Ascorbinsäure wird meist der kristallinpuverige Stoff direkt in Wasser gelöst eingenommen, ggf. mit Zucker gesüsst und als recht saure Limonade getrunken.
Alle Einnahmeformen von Wirkstoffen in derart grosser Menge, auch mehrere Brausetabletten aufeinmal etc., haben den Nachteil, dass sie physiologisch wenig verträglich sind.
Der beispielsweise bei Erkältungen beliebte Ascorbinsäurestoss ist nicht zuletzt auch ein Säurestoss mit allen Folgen der Wirkung einer Säure auf den zum Teil in alkalischem Milieu arbeitenden Verdauungstrakt. Die Aufnahme grösserer Dosen Säure in den Körper, führt fast mit Sicherheit zu Beschwerden. Dies ist also nicht allein auf die Ascorbinsäure beschränkt.
Es ist das Ziel der Erfindung, eine pharmazeutische Zubereitung anzugeben, mit welcher dieser Problematik begegnet wird. Die Zubereitung soll sich auch für Applikationen anderer schleimhautreizender Wirkstoffe eignen, auch wenn sie nicht in Megadosen verabreicht werden.
Gelöst wird diese Aufgabe dadurch, dass der Wirkstoff zusammen mit einem Quellmittel, vorzugsweise Mucilagen, verabreicht wird, wobei das Quellmittel-Wirkstoffgemisch vor der Verabreichung in einer wässrigen Phase aufgeschlämmt wird oder bei tablettierter Verabreichungsform mit Wasser eingenommen wird.
Mucilagene sind hydrokolloidale Pflanzenstoffe aus der Klasse der Polysaccharide und deren Salze, die mit Wasser eine viskose Masse bilden, aber sich darin nicht lösen. Da es sich um ein Naturprodukt und keinen Reinstoff handelt, können sich auch Anteile eines Mucilagenprodukts in Wasser lösen, doch generell sind Mucilagene in Wasser nicht lösbar und durch den menschlichen Organismus auch nicht verdaubar, gleich wie dies bei den sehr ähnlichen Hemicellulosen auch der Fall ist.
1. Beispiel: Ascorbinsäure als Wirkstoff.
Bei einer pharmazeutischen Zubereitung von Ascorbinsäure und Mucilagen, bspw. in Pulverform, löst sich nach Zugabe von Wasser die wasserlösliche Ascorbinsäure teilweise auf. Noch rascher quillt das Mucilagen und schliesst noch ungelöste Ascorbinsäurekristalle in die viskose Aufschlämmung ein. Dies ist geschmacklich recht einfach festzustellen; wenn eine Mischung von Ascorbinsäure und Mucilagen mit Wasser angerührt und gleich getrunken wird, so spürt man geschmacklich den sehr eindringlichen Ascorbinsäuregeschmack auf ein erträgliches Mass gemildert. Bei längerem Zuwarten des Trinkens verdickt sich dann die Mischung derart, dass sie wegen der viskosen Konsistenz nur mit Widerwillen verschluckbar ist, wobei aber feststellbar ist, dass die geschmackliche Säurewirkung noch mehr abgenommen hat.
Der Quellfaktor des Mucilagens ist derart hoch, dass die eingeschlossene Wassermenge in der Regel ausreichend ist, um sukkzessive während des Quellens und nach dem Ausquellen den Wirkstofflangsam zu lösen. Wenn mit der Einnahme des Gemischs zuwenig Wasser eingenommen wurde, so quillt die Zubereitung durch Aufnahme körpereigener Säfte weiter auf, sodass genügend Lösungsmittel zur Lösung des Wirkstoffs in das Gemisch hineingelangt.
Die aufgequollene Masse weist im Verdauungstrakt ein verhältnismässig kleines Oberflächen/Masse-Verhältnis auf sodass die Säure- oder ganz generell die schleimhautbelastende Wirkstoffeinwirkung trotz hoher Konzentration oder trotz grosser Menge gering ist. Die Freisetzung des Wirkstoffs im Magen oder im Darmtrakt geschieht durch Diffusion bzw. durch Austausch, ein Vorgang, der durch die Magen- oder Darmperistaltik mechanisch noch gefördert wird.
Dadurch wird eine nahezu geregelte verzögerte Abgabe des Wirkstoffs erreicht und ein konstant hoher Pegel relativ gut eingehalten. Beschwerden wie Magenbrennen, Druckgefühl, Darmgrimmen oder Durchfall treten im Gegensatz zur direkten ungepufferten Verabfolgung solcher grossen Dosen keine auf. Zusätzlich ist die positive Wirkung der Mucilageneinnahme, nämlich ein vergrössertes Stuhlvolumen mit weicher Ausscheidung, eine angenehme Nebenerscheinung dieser erfindungsgemässen Art von pharmazeutischer Zubereitung.
Als Mucilagene eignen sich verschiedene Plantagoarten: Plantago psyllium, Plantago indica, Plantago arenaria Waldstein/Kintaybel, Plantago ovata Forskal etc. Im Handel sind ganze Samenkörner oder Triturationen davon erhältlich. Die Quellfähigkeit der Samenkörner lässt sich feststellen, in dem 1 g Samenkörner in einem Messzylinder von 25 ml mit 20 ml Wasser versetzt und vermischt werden.
Während 12 bis 24 Stunden lässt man unter zeitweiligem Mischen die Samenkörner aufweichen und anschliessend während 12 Stunden sedimentieren. Die Samenkörner schwellen dabei stark auf und an ihrer Oberfläche bildet sich eine dicke schleimige Schicht von Mucilagen. Das Sedimentvolumen ist bei den verschiedenen Plantagoarten verschieden gross und beträgt beim Plantago psyllium ca. 14 ml, beim Plantago ovata ca. 10 ml und beim Plantago indica ca. 8 ml. Durch die Wahl der Plantagoart lässt sich das Quellverhalten des für die Zubereitung vorzugsweise triturierten Samenkorns bestimmen.
Plantago ovata kann als die im Handel verbreitetste bezeichnet werden. Da es sich um einen Naturstoff handelt, muss jeweils die auf dem Markt am ehesten erhältliche Sorte verwendet werden, obwohl es aus der Natur bekannte Sorten mit noch besserer Quellfähigkeit gibt. Generell sind die erhältlichen Sorten funktionell (Quellfähigkeit, Sorptionsvermögen) ausreichend gut, sodass ohne weiteres die preisgünstigen Sorten verwendet werden können. Zum Einsatz kommen vorzugsweise gemahlene Samenkörner oder vorteilhafter aus Samenkörnern gewonnenes gereinigtes Mucilagen in Pulverform.
Die einfachste Zubereitung ist die trockene Vermischung von pulverförmigem Mucilagen mit dem entsprechenden Wirkstoff hier kristalline Ascorbinsäure. Die Mischung kann gewichtsmässig 1:1 (oder mehr) betragen und braucht (im Falle von Ascorbinsäure) keine speziellen Vorkehrungen zur Verpackung. Zum Beispiel genügt eine Dose mit Schraubdeckel und grosser Öffnung zur problemlosen Entnahme der Mischung. Die Hygroskopizität ist relativ gering und beim jeweiligen Verschliessen nach der Entnahme bleibt die Präparation über längere Zeit rieselfähig. Ascorbinsäure ist im trockenen kristallinen Zustand stabil gegen die Einwirkung Sauerstoff. Abgesehen davon sind geringe Wirkstoffverluste bei der Anwendung von Megadosen ohnehin bedeutungslos. Die Zugabe von Geschmackstoffen kann erwogen werden, sollte aber überflüssig sein, ebenso die Zugabe von Aromen.
Ein gehäufter Kaffeelöffel dieser Mischung enthält 3 bis 4 Gramm Ascorbinsäure, also das 200fache einer Vitamin-C-Bedarf-Tagesdosis.
2. Beispiel: Acetylsalicylsäure als Wirkstoff.
Eine weniger einfache, dafür aber handliche Darreichungsform sind Presslinge aus Mucilagen mit Wirkstoffen wie Acetylsalicylsäure (Dies gilt natürlich auch für Vit.C).
Die Presslinge werden aus einer Wirkstoff/Mucilagen Mischung gemäss üblicher Tablettierungsrezeptur, d.h. mit zusätzlichem Bindemittel und Gleitmittel hergestellt. Bei Tabletten bzw. Presslingen ist ein Kompromiss zwischen aufzunehmender Menge und noch gut verschluckbarer Tablettengrösse zu schliessen. In der Regel ist dies weniger die ideale Verabreichungsform für Ascorbinsäuremegadosen als mehr für einen Wirkstoff wie die ebengenannte Salicylsäure.
Salicylsäure hat ähnliche ätzende Eigenschaften wie Ascorbinsäure und ruft im Magen-Darmtrakt Beschwerden hervor, wenn bspw. die Tabletten zu stark komprimiert sind und sich im Körper nicht schnell genug desintegrieren. So kann bspw. die ganze Tablette oder Bruchstücke davon in den Magen- oder Darmfalten einnisten und örtliche Verätzungen hervorrufen. Das Vehikelmaterial der Tablette, bspw. Stärke, kann die Säurewirkung auf die Schleimhäute nicht dämmen, dagegen eine sich aufquellende Mucilagenschicht schon. Die Freisetzung der Acetylsalicylsäure geschieht ebenfalls durch Diffusion bzw. Austausch mit dem umgebenden Medium, wobei wie schon beschrieben die umgebenden Körpersäfte des Verdauungstraktes allenfalls fehlende Flüssigkeitsmengen ersetzen können. In der Regel werden jedoch Tabletten mit genügender Menge Flüssigkeit eingenommen, sodass die ausreichende Quellwirkung gesichert ist.
Peristaltische Bewegungen des Verdauungstrakts mischen die ausgequollene Masse immer wieder um, sodass durch diese mechanische Unterstützung der Abgabe des Wirkstoffs, das gesamte Wirkstoffmaterial im Verlaufe des Durchgangs durch den Körper freikommt.
An Stelle von Presslingen kann die Acetylsalicylsäure/ Quellstoffzubereitung ebenfalls in Pulverform für den Endverbrauch vorgesehen sein. Da es sich hier nicht um die Verabreichung von Megadosen handelt, wird zur Verhütung von Überdosierungen die Pulvermischung in geeigneten Quantitäten in sogenannte Sachets, das sind Beutelchen, abgefüllt und verschlossen. Diese Packungs- bzw. Verabreichungsform ist im Markt gut eingeführt und der Umgang damit genügend bekannt, sodass auch ein pharmazeutischer Wirkstoff wie Acetylsalicylsäure in einer solchen Form in den Handel gebracht werden kann.
DESCRIPTION
The invention relates to a pharmaceutical preparation of at least one active ingredient and a special additive as a carrier which regulates the delivery of the active ingredient or the active ingredients.
Active pharmaceutical ingredients are usually effective in relatively small amounts (subgram to milligram range and below). So the problem of application is rather the dilution of the active ingredient while at the same time achieving manageable doses. The vehicle used for dilution is indeed one here; it carries the active ingredient or ingredients in a homogeneous distribution and in a practical, practical amount.
The problem lies quite differently, for example in the area of the so-called megadoses, of which the active ingredient ascorbic acid (vitamin C) may be the best known example. The daily requirement for a vitamin dosage is between 10 to 30 mg / day, which amount already leads to a moderate tissue saturation and is usually administered together with (possibly) other active substances to a vehicle. In this regard, it is irrelevant whether the vehicle itself should still have an effect (for example, effervescent tablets) or whether it is pharmaceutically and / or functionally inert. Megadoses of ascorbic acid are several grams (3-10 g, which is several hundred times the required dose) and, at this amount, do not require a vehicle for dilution or for better practicability, the active substance in this case is the vehicle itself.
For example, for quantities of one gram, the form of application of the effervescent tablets is known; higher quantities are generally no longer available in galenically manufactured form. With such quantities of ascorbic acid, the crystalline powdery substance is usually taken directly dissolved in water, possibly sweetened with sugar and drunk as a rather acidic lemonade.
All forms of taking active substances in such large quantities, including several effervescent tablets at once, etc. have the disadvantage that they are physiologically unacceptable.
Last but not least, the ascorbic acid surge popular with colds is also an acid surge with all the consequences of the effect of an acid on the digestive tract, which sometimes works in an alkaline environment. The absorption of larger doses of acid into the body almost certainly leads to discomfort. So this is not limited to ascorbic acid alone.
It is the aim of the invention to provide a pharmaceutical preparation with which this problem is addressed. The preparation is also said to be suitable for applications of other mucosal irritants, even if it is not administered in megadoses.
This object is achieved in that the active ingredient is administered together with a swelling agent, preferably mucilage, the swelling agent-active ingredient mixture being slurried in an aqueous phase before administration or ingested with water in the form of a tablet.
Mucilagens are hydrocolloidal plant substances from the class of the polysaccharides and their salts, which form a viscous mass with water, but do not dissolve in it. Because it is a natural product and not a pure substance, parts of a mucilage product can also dissolve in water, but in general mucilagens are not soluble in water and cannot be digested by the human organism, just like the very similar hemicelluloses .
1. Example: Ascorbic acid as an active ingredient.
In the case of a pharmaceutical preparation of ascorbic acid and mucilage, for example in powder form, the water-soluble ascorbic acid partially dissolves after the addition of water. The mucilagen swells even faster and includes undissolved ascorbic acid crystals in the viscous slurry. This is quite easy to determine in terms of taste; If a mixture of ascorbic acid and mucilage is mixed with water and immediately drunk, you can feel the very penetrating taste of ascorbic acid softened to a tolerable level. If you wait longer to drink, the mixture thickens in such a way that it can only be swallowed with reluctance due to the viscous consistency, but it can be determined that the acidic taste has decreased even more.
The swelling factor of the mucilage is so high that the amount of water enclosed is usually sufficient to gradually dissolve the active ingredient slowly during swelling and after swelling. If too little water is ingested when the mixture is taken, the preparation swells further by ingesting the body's own juices, so that enough solvent to dissolve the active ingredient gets into the mixture.
The swollen mass has a relatively small surface / mass ratio in the digestive tract so that the acid or very generally the exposure to the mucous membrane is low despite high concentration or despite a large amount. The active ingredient is released in the stomach or intestinal tract by diffusion or by exchange, a process that is mechanically promoted by the gastric or intestinal peristalsis.
As a result, an almost regulated delayed release of the active ingredient is achieved and a consistently high level is maintained relatively well. In contrast to direct unbuffered administration of such large doses, there are no complaints such as a burning stomach, feeling of pressure, bowel grimts or diarrhea. In addition, the positive effect of mucilage intake, namely an increased stool volume with soft excretion, is a pleasant side effect of this type of pharmaceutical preparation according to the invention.
Various types of plantago are suitable as mucilagens: Plantago psyllium, Plantago indica, Plantago arenaria Waldstein / Kintaybel, Plantago ovata Forskal etc. Whole seeds or triturations thereof are commercially available. The ability of the seeds to swell can be determined by adding 1 ml of seeds to 20 ml of water in a 25 ml measuring cylinder and mixing them.
The seeds are left to soak for 12 to 24 hours with temporary mixing and then sedimented for 12 hours. The seeds swell strongly and a thick, slimy layer of mucilage forms on their surface. The sediment volume is different in the different types of plantago and is approximately 14 ml for the plantago psyllium, approximately 10 ml for the plantago ovata and approximately 8 ml for the plantago indica Determine seeds.
Plantago ovata can be described as the most widespread in the trade. Since it is a natural product, the most readily available variety on the market must be used, although there are varieties known from nature with even better swellability. In general, the available varieties are functional enough (swellability, sorption capacity) so that the inexpensive varieties can be used without further ado. It is preferred to use ground seeds or, more advantageously, purified powdered mucilage obtained from seeds.
The simplest preparation is the dry mixing of powdered mucilage with the corresponding active ingredient here crystalline ascorbic acid. The mixture can be 1: 1 by weight (or more) and (in the case of ascorbic acid) does not require any special precautions for packaging. For example, a can with a screw cap and a large opening is enough to easily remove the mixture. The hygroscopicity is relatively low and the preparation remains free-flowing over a long period of time when it is closed after removal. In the dry crystalline state, ascorbic acid is stable against the action of oxygen. Apart from that, low active ingredient losses are irrelevant when using megadoses. The addition of flavors can be considered, but should be unnecessary, as should the addition of flavors.
A heaped teaspoon of this mixture contains 3 to 4 grams of ascorbic acid, i.e. 200 times a daily vitamin C requirement.
2. Example: acetylsalicylic acid as an active ingredient.
A less simple but more convenient form of administration is pellets made from mucilage with active ingredients such as acetylsalicylic acid (this of course also applies to Vit.C).
The compacts are made from an active ingredient / mucilage mixture according to the usual tableting recipe, i.e. made with additional binder and lubricant. In the case of tablets or compacts, a compromise must be made between the quantity to be absorbed and the tablet size that can still be swallowed. As a rule, this is less the ideal form of administration for ascorbic acid megadoses than more for an active ingredient such as the aforementioned salicylic acid.
Salicylic acid has similar caustic properties as ascorbic acid and causes symptoms in the gastrointestinal tract if, for example, the tablets are too compressed and do not disintegrate quickly enough in the body. For example, the entire tablet or fragments of it can nest in the gastric or intestinal folds and cause local burns. The vehicle material of the tablet, for example starch, cannot insulate the acid effect on the mucous membranes, but a swelling mucilage layer can. Acetylsalicylic acid is also released by diffusion or exchange with the surrounding medium, whereby, as already described, the surrounding body juices of the digestive tract can replace any missing amounts of fluid. As a rule, however, tablets are taken with a sufficient amount of liquid so that the sufficient swelling effect is ensured.
Peristaltic movements of the digestive tract repeatedly mix the swollen mass, so that this mechanical support for the release of the active ingredient releases the entire active ingredient material as it passes through the body.
Instead of pellets, the acetylsalicylic acid / swelling agent preparation can also be provided in powder form for end use. Since this is not a matter of administering mega doses, the powder mixture is filled and sealed in so-called sachets, which are sachets, to prevent overdoses. This form of packaging or administration is well established on the market and the handling of it is well known, so that a pharmaceutical active substance such as acetylsalicylic acid can also be marketed in such a form.