CH666183A5

CH666183A5 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH CARDIAC AND METABOLIC PROTECTIVE ACTION ON THE MUSCLE ENERGY METABOLISM.

Info

Publication number: CH666183A5
Application number: CH3362/85A
Authority: CH
Inventors: Pierre-Noel Brasey
Original assignee: Seuref Ag
Priority date: 1985-08-06
Filing date: 1985-08-06
Publication date: 1988-07-15
Also published as: GB8618589D0; NL8601979A; FR2586352B1; JPS6354690B2; IT1213319B; JPS6253924A; BE905210A; DE3625433A1; FR2586352A1; IT8621394A0; GB2178661B; GB2178661A

Description

DESCRIZIONE DESCRIPTION

Oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo l'associazione tra coenzimi ubiquinonici, quali il Coenzima Qio, e il composto organico fosforato noto come Creatinfosfato o N-(fosfonoamidi-no) sarcosina. Object of the present invention are pharmaceutical compositions containing as an active principle the association between ubiquinone coenzymes, such as Coenzyme Qio, and the organic phosphorus compound known as Creatine phosphate or N- (phosphonoamides-no) sarcosine.

I componenti dell'associazione svolgono tra di loro un'azione fortemente sinergica dando luogo a sorprendenti ed inaspettati risultati nel favorire il metabolismo muscolare ed in particolare nel proteggere il cuore dai danni indotti dall'anossia, quali si verificano ad esempio nell'infarto miocardico, negli stati post-infartuali, nel corso degli interventi di chirurgia cardiovascolare o nel corso di aumentate richieste energetiche muscolari. The components of the association play a highly synergistic action with each other, giving rise to surprising and unexpected results in promoting muscle metabolism and in particular in protecting the heart from damage induced by anoxia, such as for example in myocardial infarction, in post-infarct states, during cardiovascular surgery or during increased muscle energy demands.

I sorprendenti effetti farmacologici e terapeutici svolti dalla composizione farmaceutica oggetto della presente invenzione sono dovuti al sinergismo che si viene a creare fra l'azione del Coenzima Q]0 e l'azione del Creatinfosfato. The surprising pharmacological and therapeutic effects carried out by the pharmaceutical composition object of the present invention are due to the synergy that is created between the action of Coenzyme Q] 0 and the action of Creatine phosphate.

È noto infatti che il Coenzima Qio svolge un ruolo assai importante nei processi di respirazione cellulare e tessutale (Gale P.H. e Coll-Arch. Biochem. Biophys. - 93-211-1961). Indeed, it is known that Coenzyme Qio plays a very important role in the processes of cellular and tissue respiration (Gale P.H. and Coll-Arch. Biochem. Biophys. - 93-211-1961).

Esso interviene nel trasporto mitocondriale degli elettroni e nell'utilizzazione dell'ossigeno da parte della catena respiratoria dei citocromi (Morton R.A. - Nature - 182-1764-1959). It intervenes in the mitochondrial transport of electrons and in the use of oxygen by the respiratory chain of cytochromes (Morton R.A. - Nature - 182-1764-1959).

II Coenzima Qio si trova in quasi tutti i tessuti ma in particolare nei muscoli, nel cuore, nel cervello e nel fegato ed in alcuni stati patologici di questi organi come nell'infarto miocardico e nell'insufficienza miocardica, nella distrofia muscolare e nell'ipertensione arteriosa è stata riscontrata una sua diminuita concentrazione così da far pensare ad una correlazione tra carenza in Coenzima Qio e lo stato patologico. Coenzyme Qio is found in almost all tissues but in particular in muscles, heart, brain and liver and in some pathological states of these organs such as in myocardial infarction and myocardial insufficiency, in muscular dystrophy and hypertension a decreased concentration was found so as to suggest a correlation between deficiency in Coenzyme Qio and the pathological state.

In effetti la somministrazione esogena di Coenzima Q io si è dimostrata in grado di correggere le alterate concentrazioni tessutali di questo coenzima e nel contempo di svolgere un'importante azione teraoeutica (Folkers K. e Coli. - Int. J. Vit. Res. -40-380-1970). In fact, the exogenous administration of Coenzyme Q io has proven to be able to correct the altered tissue concentrations of this coenzyme and at the same time to perform an important theraoeutic action (Folkers K. and Coli. - Int. J. Vit. Res. - 40-380-1970).

Con la somministrazione di Coenzima Qio si sono infatti curate con successo numerose forme morbose quali l'insufficienza miocardica, gli stati post-infartuali, le miopatie distrofiche e l'ipertensione (Yamasawa. - Biomedicai and Clinical Aspects of Coenzima Qi0 - Elsevier - North Holland Ed. - Vol. II - Pag. 333 - 1980). With the administration of Coenzyme Qio, many morbid forms have been successfully treated such as myocardial insufficiency, post-infarct states, dystrophic myopathies and hypertension (Yamasawa. - Biomedicai and Clinical Aspects of Coenzyme Qi0 - Elsevier - North Holland Ed. - Vol. II - Pages 333 - 1980).

Ulteriori studi biochimici e farmacologici hanno potuto dimostrare come la somministrazione di Coenzima Qio oltre a ripristinare la respirazione mitocondriale depressa, sia in grado di aumentare la concentrazione di ATP cellulare e mantenere intatta la membrana cellulare. Further biochemical and pharmacological studies have been able to demonstrate how the administration of Coenzyme Qio in addition to restoring depressed mitochondrial respiration, is able to increase the concentration of cellular ATP and keep the cell membrane intact.

Un ruolo parimenti importante a quello del Coenzima Qio nella regolazione del metabolismo energetico muscolare è quello svolto dal Creatinfosfato. An equally important role to that of Coenzyme Qio in the regulation of muscle energy metabolism is that played by Creatine phosphate.

Una concentrazione critica di ATP mitocondriale quale quella realizzata attraverso la catena citocromica ed il Coenzima Qio risulta essenziale per la formazione del Creatinfosfato che viene sintetizzato nei mitocondri dall'ATP mitocondriale e dalla Creatina citoplasmatica. A critical concentration of mitochondrial ATP such as that achieved through the cytochrome chain and Coenzyme Qio is essential for the formation of creatine phosphate which is synthesized in mitochondria by mitochondrial ATP and cytoplasmic creatine.

Questa molecola è in grado di trasportare il legame fosforico ad alta energia alle miofibrille ed alle membrane cellulari. This molecule is capable of carrying the high energy phosphoric bond to myofibrils and cell membranes.

A questo livello infatti il Creatinfosfato per opera della creatinfosfochinasi viene utilizzato per produrre ATP dall'ADP e sostenere la concentrazione muscolare ed il trasporto ionico. In fact, at this level Creatine phosphate by creatine phosphokinase is used to produce ATP from ADP and support muscle concentration and ion transport.

Numerose esperienze hanno dimostrato come il contenuto tessutale in creatinfosfato sia un fattore regolatore per la forza contrattile cardiaca. Numerous experiences have shown that the creatine phosphate tissue content is a regulatory factor for cardiac contractile force.

La sua somministrazione prolunga la funzione contrattile miocardica nei cuori di ratti in condizioni di arresto ischemico reversibile (Hearse DJ. e Coll. - J. Pharm. Pharmac. - 26-427-1974) e riduce la comparsa di extrasistoli ventricolari indotte da legatura coronarica nel cane (Marshall R.J., Parrat J.R. - Nau-nyn - Schmiedebergs' Arch. Pharmacol. - 281-437-1974). Its administration prolongs the myocardial contractile function in the hearts of rats in conditions of reversible ischemic arrest (Hearse DJ. Et al. - J. Pharm. Pharmac. - 26-427-1974) and reduces the appearance of ventricular extrasystoles induced by coronary ligation in the dog (Marshall RJ, Parrat JR - Nau-nyn - Schmiedebergs' Arch. Pharmacol. - 281-437-1974).

È stato dimostrato inoltre come la diminuzione dei fosfati intracellulari ad alto livello di energia porti ad alterazioni del sarcolemma e segni l'inizio del danno ischemico permanente. It has also been shown that the decrease in high energy intracellular phosphates leads to alterations of the sarcolemma and marks the onset of permanent ischemic damage.

La somministrazione di Creatinfosfato è risultata essere in grado di prevenire la deplezione dei fosfati ad alto potenziale ed inibire i processi che provocano la distruzione del sarcolemma così come appare da esperienze svolte su cuori di ratti resi ischemici o sull'infarto miocardico sperimentale nel cane ove non solo si è potuto constatare con la somministrazione di Creatinfosfato un significativo miglioramento della funzionalità cardiaca e sui livelli dei fosfati ad alta energia ma anche una maggior integrità del sarcolemma dei miocardiociti ed una concomitante riduzione dei lisofosfolipidi prodotti dalla degradazione dei fosfolipidi di membrana (Sako V.A. e Coli. - Molecu-lar and Cellular Cardiology - 16, suppl. 2 - Sett. 1984; Sharov V.G. - J. Cardiovascular Pharmacol. - 1984; Fagliemi O. - J. Cardiovascular Pharm. - 4-53-1982). The administration of creatine phosphate was found to be able to prevent the depletion of phosphates with high potential and inhibit the processes that cause the destruction of sarcolemma as it appears from experiences carried out on rat hearts made ischemic or on experimental myocardial infarction in dogs where not only a significant improvement in cardiac function and levels of high-energy phosphates but also greater integrity of the sarcolemma of myocardiocytes and a concomitant reduction of lysophospholipids produced by the degradation of membrane phospholipids (Sako VA and Coli. - Molecu-lar and Cellular Cardiology - 16, suppl. 2 - Sept. 1984; Sharov VG - J. Cardiovascular Pharmacol. - 1984; Fagliemi O. - J. Cardiovascular Pharm. - 4-53-1982).

I risultati sperimentali sull'attività protettiva miocardica del Creatinfosfato sono stati confermati anche in clinica nel corso di infarto miocardico acuto ove si è osservata con il suo impiego una significativa riduzione nella comparsa di aritmie ventricolari o nel corso di interventi di chirurgia cardiovascolare ove nei soggetti trattati si è osservata una più rapida ripresa dell'emodinamica e dell'attività elettrica cardiaca e dall'esame biopti-co di campioni di ventricolo destro la conservazione di concentrazioni normali dei fosfati ad alto livello di energia ed un evidente effetto protettivo sui danni ischemici sul sarcolemma (Robinson L.A., Hearse DJ. - J. Ther. Cardiovascular Surgery -87-190-1984). The experimental results on the myocardial protective activity of Creatine phosphate have also been confirmed in the clinic during acute myocardial infarction where a significant reduction in the appearance of ventricular arrhythmias or during cardiovascular surgery has been observed with its use. a more rapid recovery of hemodynamics and cardiac electrical activity has been observed and by the bioptic examination of samples of a right ventricle the conservation of normal concentrations of phosphates at high energy level and an evident protective effect on ischemic damage on sarcolemma (Robinson LA, Hearse DJ. - J. Ther. Cardiovascular Surgery -87-190-1984).

Si è ora trovato che le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione permettono di ottenere notevoli e sorprendenti effetti farmacologici e terapeutici grazie ad interazioni sinergiche fra il componente ubiquinonico ed il Creatinfosfato, non prevedibili sulla base di quanto fino ad ora noto o comunque non ottenibili dalla semplice somma dei loro effetti. It has now been found that the pharmaceutical compositions object of the present invention allow to obtain remarkable and surprising pharmacological and therapeutic effects thanks to synergistic interactions between the ubiquinone component and Creatine phosphate, which cannot be foreseen on the basis of what has been known up to now or in any case not obtainable from simple sum of their effects.

La validità della presente invenzione non è comunque legata alla verifica dei meccanismi biologici sin qui esposti. However, the validity of the present invention is not linked to the verification of the biological mechanisms exposed so far.

Si riportano di seguito i risultati delle sperimentazioni farmacologiche e tossicologiche con le composizioni dell'invenzione. The results of the pharmacological and toxicological experiments with the compositions of the invention are reported below.

Esperienze tossicologiche e farmacologiche Toxicological and pharmacological experiences

È noto come la tossicità del Coenzima Qio e quella del Creatinfosfato siano assai scarse: la loro associazione non ha provocato variazioni della già favorevole tossicità. It is known that the toxicity of Coenzyme Qio and that of Creatine phosphate are very scarce: their association did not cause changes in the already favorable toxicity.

Sia nel topo che nel ratto si sono infatti potuti iniettare, per Both in the mouse and in the rat they were in fact able to inject, for

5 5

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via sottocutanea o per via intraperitoneale, soluzioni contenenti i due componenti dell'associazione nel rapporto 1:10 -1:100 per valori di decine di volte superiori a quelli prevedibili per l'impiego terapeutico, senza nessun effetto tossico. subcutaneously or intraperitoneally, solutions containing the two components of the association in the ratio 1:10 -1: 100 for values tens of times higher than those foreseeable for therapeutic use, without any toxic effect.

In queste condizioni, per la concentrazione maggiore, la DL5o si è dimostrata essere superiore per le due vie di somministrazione (s.c. e i.p.) a 1 g e a 500 mg/kg, rispettivamente. Under these conditions, for the higher concentration, the DL5o proved to be higher for the two routes of administration (s.c. and i.p.) at 1 g and 500 mg / kg, respectively.

Anche nelle prove di tossicità cronica nel ratto, eseguite somministrando la stessa associazione prima descritta nella proporzione 1:10 per via orale per trenta giorni consecutivi, non si è evidenziata alcuna variazione patologica dell'accrescimento corporeo e dei diversi parametri ematochimici. Even in the chronic toxicity tests in the rat, performed by administering the same association previously described in the 1:10 ratio orally for thirty consecutive days, no pathological variation of the body growth and of the different blood chemistry parameters was found.

I diversi tests farmacologici eseguiti hanno rivelato un sorprendente ed inaspettato effetto sinergico fra i due componenti l'associazione. The various pharmacological tests performed revealed a surprising and unexpected synergistic effect between the two components of the association.

Effetto protettivo sull'aritmia ventricolare indotta nel ratto dalla legatura coronarica Protective effect on coronary ligation induced ventricular arrhythmia in rats

In ratti maschi del peso di 350-450 g veniva applicata la tee- : nica descritta da Selych e Coli. (Angiology 11-398-1960) e da Clark C. e Coll. (J. Pharmacol. Methods 3-357-1980) per l'occlusione chirurgica dell'arteria coronarica sinistra. Venivano scartati i ratti che durante l'operazione chirurgica e prima della legatura mostrarono la comparsa di aritmie o un abbassamento : della pressione arteriosa inferiore a 75 mmHg. Sia la soluzione di Coenzima Qio che quella di Creatinfosfato venivano iniettate lentamente nel lume del ventricolo sinistro 15 minuti prima della legatura dell'arteria coronarica. In male rats weighing 350-450 g the technique described by Selych and Coli was applied. (Angiology 11-398-1960) and by Clark C. et al. (J. Pharmacol. Methods 3-357-1980) for surgical occlusion of the left coronary artery. Rats were discarded which, during surgery and before ligation, showed the appearance of arrhythmias or a drop in blood pressure lower than 75 mmHg. Both Coenzyme Qio and Creatine Phosphate solutions were slowly injected into the lumen of the left ventricle 15 minutes before the ligation of the coronary artery.

Le aritmie cominciarono ad apparire dopo 4-7 minuti dalla legatura e venivano contate le contrazioni ventricolari ectopiche nei primi 30 minuti dalla legatura. Come appare dalla tabella 1 sia il Coenzima Qio che il Creatinfosfato sono in grado di ridurre il numero delle contrazioni ectopiche indotte dalla legatura coronarica ma questo loro effetto viene significativamente e sorprendentemente potenziato dalla loro associazione, rivelandosi così un evidente sinergismo. Arrhythmias began to appear 4-7 minutes after ligation and ectopic ventricular contractions were counted in the first 30 minutes of ligation. As shown in table 1, both Coenzyme Qio and Creatine phosphate are able to reduce the number of ectopic contractions induced by the coronary ligation but this effect is significantly and surprisingly enhanced by their association, thus revealing an evident synergy.

Effetto sul contenuto in ATP del muscolo papillare di coniglio dopo ipossia Effect on the ATP content of the rabbit papillary muscle after hypoxia

Un gruppo di conigli del ceppo New Zealand e del peso medio di circa due chilogrammi veniva trattato per tre giorni consecutivi per via venosa con una soluzione contenente 10 mg/kg di Coenzima Qio oppure con 100 mg/kg di Creatinfosfato. A group of rabbits of the New Zealand strain and an average weight of about two kilograms was treated for three consecutive days by venous route with a solution containing 10 mg / kg of Coenzyme Qio or with 100 mg / kg of Creatine phosphate.

Un altro gruppo era trattato con i due farmaci tra loro associati nelle stesse dosi o con metà delle dosi suddette. Due ore dopo l'ultima iniezione tutti gli animali (compresi i controlli) 1 venivano uccisi, il cuore era rimosso e dal ventricolo sinistro venivano isolate delle sezioni uguali di muscolo papillare del diametro di 1 mm e dello spessore di 4-5 mm. Another group was treated with the two associated drugs in the same doses or with half of the aforementioned doses. Two hours after the last injection, all animals (including controls) 1 were killed, the heart was removed, and equal sections of papillary muscle 1 mm in diameter and 4-5 mm thick were isolated from the left ventricle.

Questo tessuto veniva analizzato in apposito bagno termostatato e perfuso con una soluzione saturata con O2 al 100%. This tissue was analyzed in a special thermostated bath and perfused with a solution saturated with 100% O2.

Le condizioni di ipossia venivano prodotte introducendo nel bagno anziché O2, N2 al 100%. Hypoxia conditions were produced by introducing 100% N2 into the bath instead of O2.

Il contenuto in ATP del muscolo papillare veniva analizzato seguendo la tecnica descritta da Strehler B.L. e Coli. (Methods in Enzymology III, New York — Academic Press - 871-1957) in campioni di tessuto, sia dopo un periodo di equilibrio di circa 90 minuti di normale infusione sia dopo un periodo di 60 minuti di ipossia. The ATP content of the papillary muscle was analyzed following the technique described by Strehler B.L. and Coli. (Methods in Enzymology III, New York - Academic Press - 871-1957) in tissue samples, both after an equilibrium period of about 90 minutes of normal infusion and after a 60-minute period of hypoxia.

I risultati di queste esperienze (tabella 2) indicano come il contenuto in ATP sia mantenuto a valori normali anche dopo ipossia solo con l'associazione di Coenzima Q10 e Creatinfosfato dimostrandosi così un evidente sinergismo fra le due sostanze. The results of these experiences (table 2) indicate that the ATP content is maintained at normal values even after hypoxia only with the association of Coenzyme Q10 and Creatine phosphate, thus demonstrating an evident synergy between the two substances.

i TABELLA 2 i TABLE 2

Trattamento Contenuto in ATP (mol/g di tessuto) Treatment ATP content (mol / g of tissue)

Prima dell'ipossia Dopo ipossia Before hypoxia After hypoxia

Trattamento Treatment

TABELLA 1 TABLE 1

Inizio delle Totale dei battiti ectopici aritmie dopo 30 min. min. dalla legatura Beginning of Total ectopic beats arrhythmias after 30 min. min. by tying

Controlli Controls

Creatinfosfato 100 mg/kg Creatine phosphate 100 mg / kg

40 40

Coenzima Q10 10 mg/kg Coenzyme Q10 10 mg / kg

Creatinfosfato 100 mg/kg 45 Coenzima Q10 10 mg/kg Creatine phosphate 100 mg / kg 45 Coenzyme Q10 10 mg / kg

+ +

1,73 ± 0,29 1.73 ± 0.29

1,80 ± 0,31 1.80 ± 0.31

1,76 ± 0,24 1.76 ± 0.24

1,88 ± 0,27 1.88 ± 0.27

0,48 ± 0,04 0,65 ± 0,03 0.48 ± 0.04 0.65 ± 0.03

0,80 ± 0,06 1,66 ± 0,06 0.80 ± 0.06 1.66 ± 0.06

Controlli 4-7 Checks 4-7

Creatinfosfato 4-7 Creatine phosphate 4-7

10 mg/kg 10 mg / kg

Creatinfosfato 5-7 Creatine phosphate 5-7

25 mg/kg 25 mg / kg

Coenzima Q10 5-7 Coenzyme Q10 5-7

5 mg/kg 5 mg / kg

Coenzima Q10 6-7 Coenzyme Q10 6-7

10 mg/kg 10 mg / kg

Creatinfosfato phosphocreatine

10 mg/kg + 6-7 10 mg / kg + 6-7

Coenzima Q10 5 mg/kg Coenzyme Q10 5 mg / kg

Creatinfosfato phosphocreatine

25 mg/kg + 6-7 25 mg / kg + 6-7

Coenzima Q10 10 mg/kg Coenzyme Q10 10 mg / kg

994 ± 226 870 ± 206 994 ± 226 870 ± 206

765 ± 215 765 ± 215

709 ± 196 709 ± 196

690 ± 222 690 ± 222

395 ± 176 165 ±124 395 ± 176 165 ± 124

50 Effetti sull'attività enzimatica del muscolo gastrocnemio di ratti sottoposti ad esercizio muscolare giornaliero (allenamento) 50 Effects on the enzymatic activity of the gastrocnemius muscle of rats subjected to daily muscle exercise (training)

In considerazione del fatto che l'esercizio muscolare giornaliero (allenamento) porta nel ratto ad un aumento dell'attività 55 degli enzimi mitocondriali, sia nel cuore che nel muscolo gastrocnemio, e che questo aumento è in funzione della durata dell'esercizio (allenamento) e delle prestazioni muscolari (Benzi G. e Coll., J. Applied. Physiology 38-565-1975), è stato preso in esame se la somministrazione di un'associazione di Creatin-60 fosfato e di Coenzima Q10 , oggetto di questa invenzione, potesse abbreviare i tempi dell'adattamento enzimatico all'esercizio muscolare e quindi della prestazione funzionale. In view of the fact that daily muscle exercise (training) leads to an increase in mitochondrial enzyme activity 55 in the rat, both in the heart and in the gastrocnemius muscle, and that this increase is a function of the duration of the exercise (training) and muscle performance (Benzi G. et al., J. Applied. Physiology 38-565-1975), has been considered whether the administration of an association of Creatin-60 phosphate and Coenzyme Q10, object of this invention , could shorten the time of enzymatic adaptation to muscle exercise and therefore functional performance.

Si è potuto constatare che sia l'inizione di Creatinfosfato che di Coenzima Q10 sono in grado di aumentare il corredo en-65 zimatico mitocondriale del muscolo gastrocnemio di ratto ma che l'effetto maggiore è quello ottenibile mediante l'associazione delle due sostanze. In questo caso l'aumento dell'attività enzimatica mitocondriale dopo 7 giorni di trattamento è superiore It has been found that both the injection of Creatine phosphate and Coenzyme Q10 are able to increase the mitochondrial enzyme kit of the rat gastrocnemius muscle but that the greatest effect is the one obtainable through the association of the two substances. In this case, the increase in mitochondrial enzyme activity after 7 days of treatment is greater

666 183 666 183

4 4

a quella ottenibile dopo 30 giorni di allenamento. Gli animali (ratti del ceppo Wistar) venivano allenati su una pista rotarod (rotarod apparatus Basile Comerio - Italy) e l'attività motoria veniva realizzata con 20 m/minuto per 120 minuti al giorno. to that obtainable after 30 days of training. The animals (rats of the Wistar strain) were trained on a rotarod track (rotarod apparatus Basile Comerio - Italy) and motor activity was carried out with 20 m / minute for 120 minutes a day.

Le attività enzimatiche venivano valutate dopo 30 giorni di allenamento e dopo aver isolato ed omogeneizzato il muscolo gastrocnemio (Oscai L.B., J. Biol. Med. 246-6968-1971). Enzymatic activities were evaluated after 30 days of training and after isolating and homogenizing the gastrocnemius muscle (Oscai L.B., J. Biol. Med. 246-6968-1971).

I risultati ottenuti (tabella 3) dimostrano come la somministrazione dell'associazione fra Coenzima Qio e Creatinfosfato provochi un incremento dell'attività enzimatica mitocondriale anche superióre a quella incotta dall'allenamento e come que-5 sto risultato non sia invece ottenibile con l'impiego separato dei due componenti l'associazione, con un'ulteriore conferma di sinergismo. The results obtained (table 3) demonstrate how the administration of the association between Coenzyme Qio and Creatine phosphate causes an increase in the mitochondrial enzyme activity even higher than that induced by training and how this result cannot be obtained with the use separate of the two components of the association, with further confirmation of synergy.

TABELLA 3 TABLE 3

Trattamento Esercizio per giorni Citrato sintetasi Isocitrato Succinato deidrogenasi deidrogenasi Treatment Exercise for days Citrate synthetase Isocitrate Succinate dehydrogenase dehydrogenase

Controlli Controls

Senza esercizio Without exercise

20,8 20.8

± ±

1,5 1.5

2,42 2.42

± 0,19 ± 0.19

3,34 ± 3.34 ±

0,17 0.17

Controlli Controls

Esercizio per 7 giorni Exercise for 7 days

22,2 22.2

± ±

1,4 1.4

2,75 2.75

± 0,16 ± 0.16

3,75 ± 3.75 ±

0,15 0.15

Controlli Controls

Esercizio per 30 giorni Exercise for 30 days

31,7 31.7

+ +

1,6 1.6

3,60 3.60

± 0,22 ± 0.22

5,15 ± 5.15 ±

0,19 0.19

Creatinfosfato 100 mg/kg Creatine phosphate 100 mg / kg

Senza esercizio Without exercise

22,4 22.4

+ +

1,2 1.2

2,81 2.81

± 0,20 ± 0.20

3,90 ± 3.90 ±

0,17 0.17

Coenzima Qio 10 mg/kg Coenzyme Qio 10 mg / kg

Senza esercizio Without exercise

26,7 26.7

± ±

1,9 1.9

3,40 3.40

± 0,21 ± 0.21

3,84 ± 3.84 ±

0,20 0.20

Creatinfosfato 100 mg/kg + Coenzima Qio 10 mg/kg Creatine phosphate 100 mg / kg + Coenzyme Qio 10 mg / kg

Senza esercizio Without exercise

31,1 31.1

± ±

1,7 1.7

3,10 3.10

± 0,21 ± 0.21

4,80 ± 4.80 ±

0,17 0.17

Creatinfosfato 100 mg/kg Creatine phosphate 100 mg / kg

Esercizio per 7 giorni Exercise for 7 days

26,7 26.7

± ±

1,5 1.5

2,96 2.96

± 0,21 ± 0.21

3,90 ± 3.90 ±

0,19 (*) 0.19 (*)

Coenzima Qio 10 mg/kg Coenzyme Qio 10 mg / kg

Esercizio per 7 giorni Exercise for 7 days

30,5 30.5

± ±

1,8 1.8

3,35 3.35

± 0,22 ± 0.22

4,95 4.95

Creatinfosfato 100 mg/kg + Creatine phosphate 100 mg / kg +

Esercizio per 7 giorni Exercise for 7 days

44,1 44.1

± ±

1,9 1.9

5,11 5.11

± 0,20 ± 0.20

7,10 ± 7.10 ±

0,31 0.31

Coenzima Qio 10 mg/kg Coenzyme Qio 10 mg / kg

(*) Le attività enzimatiche sono espresse come um di substrato utilizzato per minuto/g di peso di tessuto. (*) The enzymatic activities are expressed as µm of substrate used per minute / g of tissue weight.

v v

Claims

666 183

1. Pharmaceutical composition with cardiac and muscle metabolic protective action containing a ubiquinone coenzyme and Creatine phosphate or its salts.

Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that ubiquinone is Coenzyme Qio.

2

Pharmaceutical composition according to one of claims 1-2, wherein the weight ratio between Coenzyme Qio and Creatine phosphate is between 1: 1000 and 1: 2.

Pharmaceutical composition according to one of claims 1-3, in solid, semi-solid or liquid form intended for oral, parenteral, rectal administration for use in human and / or animal therapy for the treatment of myocardial anosal damage and for correction metabolic and energetic muscle disorders.

Pharmaceutical composition according to claim 4, in the form of capsules, dragees or gastro-protected tablets or vials and ampoules for solution for injection.