CH651825A5 - PROLIN DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION. - Google Patents

PROLIN DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION. Download PDF

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CH651825A5
CH651825A5 CH3751/82A CH375182A CH651825A5 CH 651825 A5 CH651825 A5 CH 651825A5 CH 3751/82 A CH3751/82 A CH 3751/82A CH 375182 A CH375182 A CH 375182A CH 651825 A5 CH651825 A5 CH 651825A5
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formula
compound
radical
compounds
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CH3751/82A
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Sadao Tanaka
Kiyonori Kuromaru
Yasuo Fujimura
Isao Matsunaga
Tomoyasu Iwaoka
Noriko Obatake
Junichiro Aono
Yoshikazu Hinohara
Hideki Nakano
Masafumi Fukushima
Hiroyuki Nabata
Kazushige Sakai
Shun-Ichi Hata
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Prolinderivate der nachfolgend angeführten Formel I sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung. The present invention relates to proline derivatives of the formula I listed below and to processes for their preparation.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel auf The compounds according to the invention have the following formula

(I) (I)

20 20th

worin R einen Acylrest der Gruppe Cyclopropancarbonyl, Cy-clohexancarbonyl und Adamantancarbonyl und A einen Gly-cinrest, einen Sarcosinrest oder den Rest einer a-D-Aminosäure bedeuten, wobei der Acylrest R mit der a-Aminogruppe von A unter Bildung einer Amidbindung verbunden ist und die in der 25 Gruppe A enthaltene Carbonylgruppe an das Schwefelatom unter Bildung einer Thiolesterbindung gebunden ist. wherein R is an acyl radical from the group of cyclopropanecarbonyl, cy-clohexanecarbonyl and adamantane carbonyl and A is a glycine radical, a sarcosine radical or the radical of an aD-amino acid, the acyl radical R being linked to the a-amino group of A to form an amide bond and carbonyl group contained in group 25 is bonded to the sulfur atom to form a thiol ester bond.

Die genannten Verbindungen können auch als pharmazeutisch annehmbare Salze vorliegen. The compounds mentioned can also be present as pharmaceutically acceptable salts.

Verbindungen, die denjenigen der Formel I ähnlich sind, 30 zum Beispiel solche, worin R eine Benzoyl-, Acetyl- oder tertiäre Butyloxycarbonylgruppe ist und A den Rest L-a-Amino-säure bedeutet, werden in der britischen Patentanmeldung Nr. 2 050 395 A beschrieben. In der europäischen Patentanmeldung Nr. 9 898 AI werden Verbindungen beschrieben, worin R eine 35 Benzoyl-, Acetyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Cyclo-pentancarbo-nylgruppe usw. ist und A den Rest einer L-a-Aminosäure bedeutet. In der EP-Anmeldung Nr. 35 383 AI werden Verbindungen beschrieben, worin R die Benzoylgruppe ist und A den Rest einer D-Phenylalanylgruppe bedeutet. Bis jetzt sind noch 40 keine Veröffentlichungen bekannt, in welchen die weiter oben beschriebenen Verbindungen der Formel I speziell beschrieben sind. Aus diesem Grund handelt es sich hier eindeutig um neue Verbindungen. Diese sind als pharmazeutische Mittel nützlich, wie nachfolgend noch beschrieben wird. 45 Compounds similar to those of Formula I, 30 for example those wherein R is benzoyl, acetyl or tertiary butyloxycarbonyl and A is la-amino acid are described in British Patent Application No. 2,050,395A . In European patent application No. 9 898 AI compounds are described in which R is a 35 benzoyl, acetyl, tert-butyloxycarbonyl, cyclopentanecarbonyl group, etc. and A is the residue of an L-a-amino acid. In EP Application No. 35 383 AI compounds are described in which R is the benzoyl group and A is the remainder of a D-phenylalanyl group. To date, no publications are known in which the compounds of the formula I described above are specifically described. For this reason, these are clearly new connections. These are useful as pharmaceutical agents, as will be described below. 45

Der in Formel I enthaltene Aminosäurerest A ist ein Glycin-, Sarcosin- oder ein a-D-Aminosäurerest. Beispiele für a-D-Aminosäuren umfassen neutrale, saure oder basische Aminosäuren oder aliphatische, aromatische, heterocyclische oder alicyclische Aminosäuren, wie zum Beispiel D-Alanin, D- 50 The amino acid residue A contained in formula I is a glycine, sarcosine or an a-D amino acid residue. Examples of a-D amino acids include neutral, acidic or basic amino acids or aliphatic, aromatic, heterocyclic or alicyclic amino acids, such as D-alanine, D-50

Leucin, D-Asparagin, D-Methionin, D-Glutamin, D-Phenyl-alanin, D-Tryptophan, D-Ornithin, D-Phenylglycin, D-Threonin, D-Glutaminsäure, D-Arginin, D-Cystein, D-Aspara-ginsäure, D-Histidin, D-Isoleucin, D-Prolin, D-Lysin, D-Serin, D-Tyrosin und D-Valin. Funktionelle Gruppen in diesen Ami- 55 nosäuren sind zum Beispiel Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und Carboxylgruppen, die durch Niederalkyl, Benzyl- und niedere Alkanoylgruppen substituiert sein können. Bevorzugte Beispiele für den Substituenten A sind Reste, die sich von Glycin, Sarcosin, D-Alanin, D-Leucin, D-Methionin, D-Glutamin, D-Phenyl- 60 alanin, D-Tryptophan und D-Phenylglycin ableiten. Leucine, D-asparagine, D-methionine, D-glutamine, D-phenylalanine, D-tryptophan, D-ornithine, D-phenylglycine, D-threonine, D-glutamic acid, D-arginine, D-cysteine, D- Aspartic acid, D-histidine, D-isoleucine, D-proline, D-lysine, D-serine, D-tyrosine and D-valine. Functional groups in these amino acids are, for example, hydroxyl, mercapto, amino and carboxyl groups, which can be substituted by lower alkyl, benzyl and lower alkanoyl groups. Preferred examples of the substituent A are radicals which are derived from glycine, sarcosine, D-alanine, D-leucine, D-methionine, D-glutamine, D-phenyl-60-alanine, D-tryptophan and D-phenylglycine.

Die Gruppe cooh in Verbindungen der Formel I kann in D-Form, L-Form oder in einer DL-Form vorliegen, und jede dieser Formen wird von der vorliegenden Erfindung umfasst. Wegen ihrer biologischen Aktivität sind die L- und die DL-Form besonders bevorzugt. The group cooh in compounds of formula I can exist in D-form, L-form or in a DL-form, and each of these forms is encompassed by the present invention. Because of their biological activity, the L and DL forms are particularly preferred.

Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze von Prolinderivaten der Formel I sind Salze mit Alkalimetallen, wie zum Beispiel Natrium und Kalium, Salze mit Erdalkalimetallen, wie zum Beispiel Calzium und Magnesium, sowie Salze mit basischen Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin und Lysin. Cal-ziumsalze sowie auch die Lysinsalze werden bevorzugt. Examples of pharmaceutically acceptable salts of proline derivatives of the formula I are salts with alkali metals, such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals, such as calcium and magnesium, and salts with basic amino acids, such as arginine and lysine. Calcium salts as well as the lysine salts are preferred.

Das erste Verfahren zur Herstellung der neuen Prolinderivate der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II The first process for the preparation of the new proline derivatives of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts is characterized in that a compound of the formula II

CH3 I CH3 I

R-A'-S-CH2CHCOOH R-A'-S-CH2CHCOOH

(ii) (ii)

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, worin R weiter oben definiert ist und or a reactive derivative thereof, wherein R is defined above and

A' = A ist, aber mit dem Unterschied, dass in Rest A' gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, die nicht an der Umsetzung teilnehmen sollen, geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel III A '= A, but with the difference that any free functional groups which are present in radical A' and are not intended to participate in the reaction are protected with a compound of the formula III

HN HN

y y

(in> (in>

COOR' COOR '

welche in der Strukturformel I enthalten ist, weist ein asymetri-sches C-Atom auf, so dass diese Gruppe in D-Form, L-Form oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, worin R' Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel zwischen —50 und 20° C umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen aus dem Reaktionsprodukt entfernt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt. which is contained in structural formula I has an asymmetric C atom, so that this group in D-form, L-form or a reactive derivative thereof, in which R 'is hydrogen or a carboxyl protective group, in an inert converts organic solvents between -50 and 20 ° C, any protective groups present are removed from the reaction product and any compounds obtained are converted into the pharmaceutically acceptable salts.

Falls in Verbindungen der Formel I der Substituent A eine freie funktionelle Gruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Mercapto-, Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe, die während der erfindungsgemässen Umsetzung nicht reagieren sollte, so verwendet man im erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formel II, worin derartige Reste geschützt sind. If the substituent A in compounds of the formula I has a free functional group, such as, for example, a mercapto, hydroxyl, amino or carboxyl group, which should not react during the reaction according to the invention, compounds of the formula II are used in the process according to the invention, in which such residues are protected.

Beliebige funktionelle Gruppen im Substituenten A', die keine Reaktion eingehen sollen, können durch Gruppen geschützt werden, die aus der Peptid-Synthese bekannt sind und welche man unter verhältnismässig milden Bedingungen entfernen kann. So zum Beispiel kann eine Mercaptogruppe durch eine Aralkylgruppe geschützt sein, wie zum Beispiel einen Trityl-, Benzyl- oder p-Methoxybenzylrest. Eine Hydroxylgruppe kann durch die Benzylgruppe geschützt sein. Eine Aminogruppe kann als Schutzgruppe eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe aufweisen und eine Carboxylgruppe kann durch eine tert.-Butyl-gruppe geschützt sein. Diese Schutzgruppen können entfernt werden, indem man mit Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure behandelt. Es besteht auch die Any functional groups in the substituent A 'which are not intended to undergo a reaction can be protected by groups which are known from peptide synthesis and which can be removed under relatively mild conditions. For example, a mercapto group may be protected by an aralkyl group, such as a trityl, benzyl, or p-methoxybenzyl group. A hydroxyl group can be protected by the benzyl group. An amino group may have a tert-butyloxycarbonyl group as a protecting group, and a carboxyl group may be protected by a tert-butyl group. These protecting groups can be removed by treating with hydrogen fluoride, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid. There is also

651 825 651 825

4 4th

Möglichkeit, eine Carboxylgruppe durch eine niederalkyl-substituierte Silylgruppe zu schützen, wie zum Beispiel eine Tri-methylsilylgruppe, die man anschliessend durch Behandlung mit Wasser entfernen kann. Falls in Verbindungen der Formel III der Rest R' eine Carboxylschutzgruppe darstellt, so kann dies eine tert.-Butylgruppe oder eine niederalkyl-substituierte Silylgruppe sein und man kann diese Schutzgruppen entfernen, indem man mit Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff oder Wasser behandelt. Possibility to protect a carboxyl group by a lower alkyl-substituted silyl group, such as a tri-methylsilyl group, which can then be removed by treatment with water. If the radical R 'in compounds of the formula III represents a carboxyl protective group, this can be a tert-butyl group or a lower alkyl-substituted silyl group and these protective groups can be removed by treatment with hydrogen fluoride, trifluoroacetic acid, hydrogen chloride or water.

Die reaktionsfähigen Derivate von Verbindungen der Formel II-sind solche, in denen die Carboxylgruppe, welche sich während der Reaktion umsetzt, aktiviert ist. Die Carboxylgruppe kann auf übliche Weise aktiviert sein, vorzugsweise durch solche Gruppen, wie sie in der Peptidsynthese verwendet weden, wie zum Beispiel aktivierte Amide, Säurehalogenide, aktivierte Ester sowie auch gemischte Säureanhydride. Unter diesen Formen sind aktivierte Ester mit N-Hydroxysuccinimid, gemischte Säureanhydride mit Carbonsäuremonoestern sowie aktivierte Amide mit Carbonyldiimidazol besonders bevorzugt. Carbodiimide, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, können als Kondensationsmittel verwendet werden, um eine Amidbindung zwischen der Carboxylgruppe und der Iminogruppe herzustellen. The reactive derivatives of compounds of the formula II are those in which the carboxyl group which reacts during the reaction is activated. The carboxyl group can be activated in a customary manner, preferably by such groups as are used in peptide synthesis, such as, for example, activated amides, acid halides, activated esters and also mixed acid anhydrides. Among these forms, activated esters with N-hydroxysuccinimide, mixed acid anhydrides with carboxylic acid monoesters and activated amides with carbonyldiimidazole are particularly preferred. Carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide can be used as a condensing agent to make an amide bond between the carboxyl group and the imino group.

Die reaktionsfähigen Derivate von Verbindungen der Formel III sind solche, in welchen die Iminogruppe der genannten Verbindung aktiviert ist. Die Iminogruppe kann nach bekannten Methoden aktiviert sein, üblicherweise nach solchen Methoden, wie sie in der Peptid-Synthese eingesetzt werden, zum Beispiel durch das Verfahren, eine Silylgruppe, wie eine Trimethyl-silylgruppe, einzuführen, ebenfalls auch durch Anwendung der «Phosphazo-Methode», und der Verwendung einer phosphor-haltigen Verbindung, wie zum Beispiel Phosphor(III)-chlorid. Zu diesen Methoden gehört auch die phosphorige Säure-Ester-Methode, unter Verwendung eines Esters der phosphorigen Säure, wie zum Beispiel dem Tetraäthylester von Pyrophos-phorsäure oder der «N-Carboxyanhydrid-Methode» (NCA-Methode). The reactive derivatives of compounds of formula III are those in which the imino group of the compound mentioned is activated. The imino group can be activated by known methods, usually by methods such as those used in peptide synthesis, for example by the method of introducing a silyl group, such as a trimethylsilyl group, also by using the “phosphazo method” », And the use of a phosphorus-containing compound, such as phosphorus (III) chloride. These methods also include the phosphorous acid-ester method, using an ester of phosphorous acid, such as the tetraethyl ester of pyrophosphoric acid or the “N-carboxyanhydride method” (NCA method).

Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphotriamid, Chloroform, Dichlormethan oder Acetonitril. Man führt die Reaktion unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur (—50°C - 20°C) aus, vorzugsweise bei einer Temperatur von —30°C - 10°C. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur, den umzusetzenden Verbindungen sowie dem Lösungsmittel ab und sie beträgt im allgemeinen 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise arbeitet man 1 bis 6 Stunden lang. The reaction is carried out in an inert organic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, hexamethylphosphotriamide, chloroform, dichloromethane or acetonitrile. The reaction is carried out with cooling or at room temperature (-50 ° C-20 ° C), preferably at a temperature of -30 ° C-10 ° C. The reaction time depends on the reaction temperature, the compounds to be reacted and the solvent and is generally from 0.5 to 48 hours, preferably from 1 to 6 hours.

Nach der Amidbildung können gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen im Reaktionsprodukt nach beliebigen Methoden, wie sie weiter oben für entsprechende Schutzgruppen angeführt wurden, entfernt werden. After the amide formation, any protective groups that may be present in the reaction product can be removed by any of the methods described above for corresponding protective groups.

Das Endprodukt kann aus der Reaktionsmischung isoliert und nach üblichen Methoden gereinigt werden, zum Beispiel durch die verschiedensten Arten der Chromatographie unter Verwendung von Silikagel, Dextranvernetztem-Polymer und porösen polymeren Verbindungen, wie zum Beispiel Styroldivi-nylbenzol oder Acrylsäureestern. Ein geeignetes, zur Entwicklung verwendbares Lösungsmittel kann aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden: Chloroform, Äthylacetat, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Benzol, Wasser und Acetonitril. Es besteht auch die Möglichkeit, die Endprodukte zu erhalten, indem man zuerst das Reaktionsprodukt in Form eines organischen Salzes isoliert, wie zum Beispiel eines Cyclohexyl-aminsalzes, welches anschliessend mit einer Säure behandelt wird, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, oder mit Kaliumhydrogensulfat. The end product can be isolated from the reaction mixture and purified by customary methods, for example by various types of chromatography using silica gel, dextran-crosslinked polymer and porous polymeric compounds, such as, for example, styrene-divinylbenzene or acrylic acid esters. A suitable solvent that can be used for development can be selected from the following group: chloroform, ethyl acetate, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, benzene, water and acetonitrile. It is also possible to obtain the end products by first isolating the reaction product in the form of an organic salt, such as a cyclohexylamine salt, which is then treated with an acid, such as hydrochloric acid, or with potassium hydrogen sulfate.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel I besitzt eine Carboxylgruppe an der Seite des Prolinteils, so dass sie die Fähigkeit aufweist, mit den verschiedenen basischen Materialien, falls erwünscht ist, pharmazeutisch annehmbare Salze zu bilden. Solche Salze können nach bekannten Methoden erhalten werden, zum Beispiel durch Behandlung der genannten Carboxylgruppe mit einer äquimolaren Menge einer der weiter oben angeführten Basen (zum Beispiel Alkalimetall-Basen, Erd-alkalimetall-Basen und basische Aminosäuren). The compound of formula I thus obtained has a carboxyl group on the side of the proline portion so that it has the ability to form pharmaceutically acceptable salts with the various basic materials, if desired. Such salts can be obtained by known methods, for example by treating the carboxyl group mentioned with an equimolar amount of one of the bases mentioned above (for example alkali metal bases, alkaline earth metal bases and basic amino acids).

Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II können sehr leicht nach der folgenden Methode erhalten werden: The compounds of the formula II used in the process according to the invention can be obtained very easily by the following method:

Eine Verbindung der Formel VI A compound of formula VI

R-OH (VI) R-OH (VI)

worin der Substituent R weiter oben beschrieben ist, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon in bezug auf die Carboxylgruppe, wird mit einer Aminosäure der Formel VII wherein the substituent R is described above, or a reactive derivative thereof with respect to the carboxyl group, is reacted with an amino acid of formula VII

H2N-A"-COOR" (VII) H2N-A "-COOR" (VII)

worin A" einen Aminosäurerest bedeutet, welcher A' minus der Gruppe NH oder C = 0 äquivalent ist und R" Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet oder ein reaktionsfähiges Derivat der genannten Verbindung der Formel VII, umgesetzt. Anschliessend wird im Rest R" eine Schutzgruppe, falls vorhanden, entfernt, wobei sich eine Verbindung der Formel Villi bildet wherein A "is an amino acid residue, which A 'minus the group NH or C = 0 is equivalent and R" is hydrogen or a carboxyl protecting group or a reactive derivative of the compound of formula VII. A protective group in the radical R ", if present, is then removed, a compound of the formula Villi being formed

R-NH-A"-COOH (VIII) R-NH-A "-COOH (VIII)

worin R und A" weiter oben definiert sind. Dann wird die Verbindung der Formel VIII oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der Formel IX wherein R and A "are defined above. Then the compound of formula VIII or a reactive derivative thereof with a compound of formula IX

CH3 I CH3 I

HS-CHjCHCOOR'" (IX) HS-CHjCHCOOR '"(IX)

umgesetzt, worin R'" ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe des Substituenten R"\ falls vorhanden. implemented, wherein R '"represents a hydrogen atom or a carboxyl group, followed by removal of the protective group of the substituent R" \ if present.

Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Carboxylgruppe von Verbindungen der Formel VI umfassen solche, welche ganz allgemein bei der bekannten Peptid-Synthese verwendet werden, wie zum Beispiel aktivierte Amide, Säurehalogenide, aktivierte Ester sowie gemischte Anhydride. Examples of reactive derivatives of the carboxyl group of compounds of the formula VI include those which are used very generally in the known peptide synthesis, such as, for example, activated amides, acid halides, activated esters and mixed anhydrides.

Für den Fall, dass der Substituent R" in der Aminosäure der Formel VII eine Schutzgruppe darstellt, so sind bevorzugte Beispiele für diese Schutzgruppe eine tert.-Butylgruppe, die durch Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff entfernt werden kann, eine Benzylgruppe, die man durch katalytische Reduktion mit Palladium oder durch Anwendung ähnlicher Methoden entfernen kann sowie auch niedere Alkyl-gruppen, wie zum Beispiel Methyl und Äthyl, die man durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen entfernen kann. In the event that the substituent R "in the amino acid of formula VII represents a protective group, preferred examples of this protective group are a tert-butyl group which can be removed by hydrogen fluoride, trifluoroacetic acid or hydrogen chloride, a benzyl group which can be removed by catalytic Can remove reduction with palladium or by using similar methods as well as lower alkyl groups, such as methyl and ethyl, which can be removed by hydrolysis under alkaline conditions.

Die reaktionsfähigen Derivate der Aminosäure der Formel VII sind solche, in welchen die Aminogruppe aktiviert ist, und derartige Derivate können nach beliebigen Aktivierungsmethoden, die üblicherweise bei der bekannten Peptid-Synthese angewandt werden, hergestellt werden, wie zum Beispiel durch Einführung einer Silylgruppe (wie zum Beispiel die Trimethyl-silylgruppe), durch Anwendung der «Phosphazo-Methode», durch Anwendung der Phosphorsäureestermethode sowie auch der N-Carboxyarihydridmethode. The reactive derivatives of the amino acid of formula VII are those in which the amino group is activated, and such derivatives can be prepared by any activation methods commonly used in known peptide synthesis, such as by introducing a silyl group (such as For example, the trimethylsilyl group), by using the «phosphazo method», by using the phosphoric acid ester method and also the N-carboxyarihydride method.

Als Kondensationsmittel, um eine Amidbildung zwischen einer Verbindung der Formel IV und der Aminosäure der Formel VII zu bilden, kann man ein Carbodiimid verwenden, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid. A carbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimide, can be used as the condensing agent to form an amide between a compound of formula IV and the amino acid of formula VII.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

651 825 651 825

Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphotriamid, Chloroform, Dichloromethan oder Acetonitril. Im allgemeinen führt man die Umsetzung unter Kühlung oder bei Zimmertem- 5 peratur (—50 bis 20° C) durch, vorzugsweise bei einer Temperatur von —30 bis 10°C. Die Zeitdauer hängt im allgemeinen von der Reaktionstemperatur, den umzusetzenden Verbindungen und dem Lösungsmittel ab, und in der Regel beträgt sie 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden. io The reaction can be carried out in an inert organic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, hexamethylphosphotriamide, chloroform, dichloromethane or acetonitrile. In general, the reaction is carried out with cooling or at room temperature (-50 to 20 ° C.), preferably at a temperature of -30 to 10 ° C. The time generally depends on the reaction temperature, the compounds to be reacted and the solvent, and is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 6 hours. io

Falls in Verbindungen der Formel VII der Substituent R" If the substituent R "in compounds of the formula VII

eine Schutzgruppe darstellt, kann diese aus dem Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden, die weiter oben beschrieben worden sind, entfernt werden. represents a protective group, this can be removed from the reaction product by known methods, which have been described above.

Die Verbindungen der Formel VIII können aus der Reak- 15 tionsmischung nach beliebigen Methoden isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation aus Ethylacetat, n-Hexan, Aceton oder Wasser oder durch die verschiedensten Chromatographiearten, wie sie zum Beispiel in Verbindung mit der Isolierung und Reinigung von Verbindungen der Formel I 20 beschrieben wurden, oder durch Zersetzung eines organischen Salzes des Reaktionsproduktes mit einer Säure. The compounds of the formula VIII can be isolated from the reaction mixture and purified by any method, for example by recrystallization from ethyl acetate, n-hexane, acetone or water or by the most varied types of chromatography, such as, for example, in connection with the isolation and Purification of compounds of formula I 20 have been described, or by decomposing an organic salt of the reaction product with an acid.

Die Verbindungen der Formel VIII können mit Verbindungen der Formel IX umgesetzt werden, indem man die Carboxylgruppe in der zuerst genannten Verbindung mit der Mercapto- 25 gruppe der später genannten Verbindung in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt, wie zum Beispiel Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid. Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel VIII kann mit der Verbindung der Formel IX umgesetzt wwerden. Beispiele für reaktionsfähige Deri- 30 vate der Verbindung der Formel VIII umfassen aktivierte Amide, Säurehalogenide, aktivierte Ester sowie auch gemischte Anhydride. Amide, die mit Carbonyldiimidazol aktiviert sind, The compounds of the formula VIII can be reacted with compounds of the formula IX by reacting the carboxyl group in the first-mentioned compound with the mercapto group of the later-mentioned compound in the presence of a condensing agent, such as, for example, carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide. A reactive derivative of the compound of formula VIII can be reacted with the compound of formula IX. Examples of reactive derivatives of the compound of formula VIII include activated amides, acid halides, activated esters and also mixed anhydrides. Amides activated with carbonyldiimidazole

werden besonders bevorzugt. are particularly preferred.

In Verbindungen der Formel IX kann die Carboxylgruppe 35 gegebenenfalls geschützt sein. Bevorzugte Schutzgruppen sind die tert.-Butylgruppe und andere Reste, die man unter sauren Bedingungen entfernen kann. In compounds of the formula IX, the carboxyl group 35 can optionally be protected. Preferred protecting groups are the tert-butyl group and other residues which can be removed under acidic conditions.

Die Reaktion zur Herstellung der Thiolester wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt, 40 wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphotriamid, Chloroform, Dichlorme-than oder Acetonitril. Im allgemeinen führt man die Reaktion unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur (—50 bis 20°C), vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen —30 und 10° 45 durch, falls man die Verbindung der Formel VIII in Form eines aktivierten Amids oder Säurehalogenids verwendet. Bei dem Einsatz von einem Säureanhydrid arbeitet man bevorzugt bei einer Temperatur zwischen —10 und 10°C. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur, den umzusetzenden Ver- 50 bindungen und dem verwendeten Lösungsmittel ab, und beträgt im allgemeinen zwischen 0,5 und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 und 6 Stunden. Nach der Reaktion der Thiolesterbil-dung entfernt man gewönhlich den Substituenten R'", falls er eine Schutzgruppe darstellt, aus dem Reaktionsprodukt. Falls 55 die Schutzgruppe einen tert.-Butylrest darstellt, kann er nach bekannten Methoden entfernt werden, zum Beispiel durch Umsetzung mit Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff. The reaction to prepare the thiolesters is preferably carried out in an inert organic solvent, 40 such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, hexamethylphosphotriamide, chloroform, dichloromethane or acetonitrile. In general, if the compound of formula VIII is used in the form of an activated amide or acid halide, the reaction is carried out with cooling or at room temperature (-50 to 20.degree. C.), preferably at a temperature between -30 and 10.degree. When using an acid anhydride, it is preferred to work at a temperature between -10 and 10 ° C. The reaction time depends on the reaction temperature, the compounds to be reacted and the solvent used, and is generally between 0.5 and 48 hours, preferably between 1 and 6 hours. After the reaction of the thiolester formation, the substituent R '", if it is a protective group, is usually removed from the reaction product. If the protective group is a tert-butyl radical, it can be removed by known methods, for example by reaction with Hydrogen fluoride, trifluoroacetic acid or hydrogen chloride.

Das Reaktionsprodukt kann man aus der Reaktionsmi- «0 schung nach üblichen Verfahren isolieren und reinigen, wie zum Beispiel Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel wie Äthylacetat oder n-Hexan. Man kann ebenfalls verschiedene Arten der Chromatographie anwenden, wie sie in Verbindung mit der Isolierung und Reinigung der Verbindun- 65 gen der Formel I beschrieben wurden, oder man kann auch ein organisches Salz des Reaktionsproduktes mit einer Säure zersetzen. The reaction product can be isolated and purified from the reaction mixture by conventional methods, such as, for example, recrystallization from an organic solvent such as ethyl acetate or n-hexane. Various types of chromatography can also be used, as described in connection with the isolation and purification of the compounds of the formula I, or an organic salt of the reaction product can also be decomposed with an acid.

Ein zweites Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen umfasst die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV A second process for the preparation of the compounds according to the invention comprises the reaction of compounds of the formula IV

R-A'-OH R-A'-OH

(IV) (IV)

worin R und A' weiter oben definiert sind, oder eines reaktionsfähigen Derivates dieser Verbindungen der Formel IV, mit einer Verbindung der Formel V wherein R and A 'are defined above, or a reactive derivative of these compounds of formula IV, with a compound of formula V

CHo hs-ch2ckco-n CHo hs-ch2ckco-n

(V) (V)

coor' coor '

in einem inerten organischen Lösungsmittel bei —50 bis 20° C. in an inert organic solvent at -50 to 20 ° C.

Der Substituent R' ist weiter oben definiert. Nach der Umsetzung werden gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen aus dem Reaktionsprodukt entfernt und erhaltene Verbindungen werden gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt. The substituent R 'is defined above. After the reaction, protective groups which may be present are removed from the reaction product and any compounds obtained are converted into a pharmaceutically acceptable salt.

Falls in Verbindungen der Formel I der Substituent A eine freie funktionelle Gruppe aufweist, die nicht während Durchführung der Reaktion reagieren sollte, wie zum Beispiel eine Mercapto-, Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe, so bedeutet dies, dass in Verbindungen der Formel I derartige Gruppen geschützt sein können. If, in compounds of the formula I, the substituent A has a free functional group which should not react while the reaction is being carried out, for example a mercapto, hydroxyl, amino or carboxyl group, this means that in compounds of the formula I such Groups can be protected.

Beliebige funktionelle Gruppen bei der Bedeutung von A', welche während der Umsetzung nicht reagieren sollten, werden durch solche Gruppen, wie sie ganz allgemein aus der Peptid-Synthese bekannt sind, geschützt und welche man unter verhältnismässig milden Bedingungen später abspalten kann. So zum Beispiel kann eine Mercaptogruppe durch eine Aralkylgruppe geschützt sein, wie zum Beispiel Trityl, Benzyl oder p-Methoxy-benzyl; eine Hydroxylgruppe kann durch eine Benzylgruppe geschützt sein und eine Aminogruppe kann als Schutzgruppe eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe aufweisen. Carbonylgruppen können durch tert.-Butylgruppen geschützt sein. Alle diese Gruppen kann man durch Behandlung mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff entfernen. Any functional groups with the meaning of A 'which should not react during the reaction are protected by such groups, as are generally known from peptide synthesis, and which can be split off later under relatively mild conditions. For example, a mercapto group may be protected by an aralkyl group, such as trityl, benzyl or p-methoxy-benzyl; a hydroxyl group may be protected by a benzyl group, and an amino group may have a tert-butyloxycarbonyl group as a protecting group. Carbonyl groups can be protected by tert-butyl groups. All of these groups can be removed by treatment with hydrogen fluoride or hydrogen chloride.

Es besteht auch die Möglichkeit, eine Carboxylgruppe mit einer niederalkylsubstituierten Silylgruppe zu schützen, wie zum Beispiel mit einer Trimethylsilylgruppe, die man anschliessend durch Behandlung mit Wasser entfernen kann. Falls in Verbindungen der Formel V der Substituent R' eine Carboxyl-Schutz-gruppe darstellt, so kann dies eine tert.-Butylgruppe oder eine niederalkylsubstituierte Silylgruppe sein und man kann diese durch Behandlung mit Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff oder Wasser entfernen. It is also possible to protect a carboxyl group with a lower alkyl-substituted silyl group, such as with a trimethylsilyl group, which can then be removed by treatment with water. If the substituent R 'in compounds of the formula V represents a carboxyl protective group, this can be a tert-butyl group or a lower alkyl-substituted silyl group and these can be removed by treatment with hydrogen fluoride, trifluoroacetic acid, hydrogen chloride or water.

Die reaktionsfähigen Derivate einer Verbindung der Formel IV sind solche, in denen die Carboxylgruppe, die sich umsetzen soll, aktiviert ist. Die Carboxylgruppe kann auf geeignete Weise aktiviert werden, nämlich sie kann in aktivierte Amide, Säurehalogenide, aktivierte Ester oder gemischte Säureanhydride überführt werden. Bevorzugt werden mit Carbonyldiimidazol aktivierte Amide. Carbodiimide, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, können als Kondensationsmittel verwendet werden, um zwischen der Carboxylgruppe und der Mercaptogruppe eine Amidbindung herzustellen. The reactive derivatives of a compound of formula IV are those in which the carboxyl group to be reacted is activated. The carboxyl group can be activated in a suitable manner, namely it can be converted into activated amides, acid halides, activated esters or mixed acid anhydrides. Amides activated with carbonyldiimidazole are preferred. Carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide can be used as a condensing agent to form an amide bond between the carboxyl group and the mercapto group.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel IV oder dem reaktionsfähigen Derivat davon und der Verbindung der Formel V wird in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphotriamid, Chloroform, Di-chlormethan oder Acetonitril. Man führt die Reaktion unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur (—50 bis 20°C) durch The reaction between the compound of formula IV or the reactive derivative thereof and the compound of formula V is carried out in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, hexamethylphosphotriamide, chloroform, dichloromethane or acetonitrile. The reaction is carried out with cooling or at room temperature (—50 to 20 ° C.)

651 825 651 825

6 6

und vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen —30 und 10°C, wenn die verwendete Verbindung der Formel IV in Form eines aktivierten Amids oder Säurehalogenids vorliegt. Wenn diese Verbindung z.B. in Form eines Säureanhydrids eingesetzt wird, so arbeitet man in der Regel zwischen —10 und 10°C. Die 5 Reaktionssäure hängt von der Reaktionstemperatur, den zu umsetzenden Verbindungen und dem Lösungsmittel ab und sie beträgt im allgemeinen zwischen 0,5 und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 und 6 Stunden. and preferably at a temperature between -30 and 10 ° C when the compound of formula IV used is in the form of an activated amide or acid halide. If this connection e.g. is used in the form of an acid anhydride, so you usually work between -10 and 10 ° C. The 5 reaction acid depends on the reaction temperature, the compounds to be reacted and the solvent and is generally between 0.5 and 48 hours, preferably between 1 and 6 hours.

Nach der Reaktion der Bildung des Tiolesters können gege- 10 benenfalls vorhandene Schutzgruppen aus dem Reaktionsprodukt durch beliebige Methoden entfernt werden, wie sie für die entsprechenden Schutzgruppen weiter oben beschrieben wurden. After the reaction of the formation of the tiolester, any protective groups which may be present can be removed from the reaction product by any method as described above for the corresponding protective groups.

Das Endprodukt kann aus der Reaktionsmischung nach be- 15 kannten Methoden, die bereits weiter oben beschrieben wurden, isoliert und gereinigt weiden. Zu solchen Reinigungsmethoden gehören die verschiedensten Arten der Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, Dextran-vernetztem Polymer und porösen Polymeren, wie zum Beispiel Styrol-Divinylbenzol oder 20 Acrylsäureestern. Ein Lösungsmittel, das sich für die Entwicklung eignet, kann aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden: Äthylacetat, Chloroform, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Benzol, Wasser und Acetonitril. Es besteht auch die Möglichkeit, das Endprodukt zu erhalten, indem man zuerst 25 das Reaktionsprodukt in Form eines organischen Salzes isoliert, wie zum Beispiel als Dicyclohexylaminsalz, welches man dann mit einer Säure behandelt, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure oder Kaliumhydrogensulfat. The end product can be isolated and purified from the reaction mixture by known methods, which have already been described above. Such purification methods include the most diverse types of chromatography using silica gel, dextran crosslinked polymer and porous polymers such as styrene-divinylbenzene or 20 acrylic acid esters. A solvent suitable for development can be selected from the following group: ethyl acetate, chloroform, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, benzene, water and acetonitrile. It is also possible to obtain the final product by first isolating the reaction product in the form of an organic salt, such as a dicyclohexylamine salt, which is then treated with an acid, such as hydrochloric acid or potassium hydrogen sulfate.

Die erfindungsgemässen Endprodukte, nämlich die Prolin- 30 derivate der Formel I sowie auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, verhindern die Produktion von Angiotensin II aus Angiotensin I, indem sie die Aktivität der die Bildung von Angiotensin fördernden Enzymen hemmen. Aus diesem Grund eignen sich die neuen Verbindungen zur Be- 35 handlung der Hypertension, die durch Angiotensin II hervorgerufen wird und ausserdem können sie als Mittel zur Behandlung kardialer Insuffizienz verwendet werden. The end products according to the invention, namely the proline derivatives of the formula I and also the pharmaceutically acceptable salts of these compounds, prevent the production of angiotensin II from angiotensin I by inhibiting the activity of the enzymes which promote the formation of angiotensin. For this reason, the new compounds are suitable for treating the hypertension caused by angiotensin II and can also be used as a means of treating cardiac insufficiency.

Die Aktivität einiger dieser erfindungsgemässen Verbindun-- gen zur Herabsetzung des Angiotensin-umwandelnden Enzyms 40 wurde gemessen. The activity of some of these compounds according to the invention for reducing the angiotensin converting enzyme 40 was measured.

(1) Methode (1) method

Ein Angiotensin-umwandelndes Enzym wurde aus einer Kaninchenlunge extrahiert. 0,6 ml einer 0,111 M Borsäure- 45 Na2C03-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 8,3, 0,2 ml einer 0,111 M Borsäure-Na2C03-Pufferlösung mit eine pH-Wert von 8,3, die 25 mM Benzoylglycosylhistidylleucin (Substrat) enthielten sowie 0,1 ml einer 0,111 M Borsäure-Na2C03-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 8,3, welche 10"8 bis 10"3 M der Test- 50 Verbindung enthielten (13 erfindungsgemässe Verbindungen, wie sie in der nachfolgenden Tabelle beschrieben sind), gab man in Teströhren und unterwarf sie einer Vor-Inkubation bei einer Temperatur von 37°C während 5 bis 10 Minuten. Anschliessend wurden 0,1 ml einer Lösung des Enzyms (Aceton- 55 pulver) zu jeder Teströhre hinzugegeben und man bebrütete jede Mischung bei einer Temperatur von 37°C 30 Minuten lang. Das Benzoylglycin, das durch die Einwirkung des Enzyms produziert wurde, wurde mit Äthylacetat in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure extrahiert und man bestimmte seine Menge mit Hilfe der UV-Absorption bei 228 nm. Die Aktivität des Enzyms in Gegenwart der Testverbindungen, in bezug auf Versuche, die keine Testverbindungen (100) enthielten, wurde bestimmt. Die Konzentration jeder Testverbindung, bei welcher die relative Aktivität des Enzyms 50% betrug, würde als Aktivität für jede eingesetzte Testverbindung, um die Aktivität des Enzyms herabzusetzen, betrachtet und mit dem I5o-Wert bezeichnet. An angiotensin converting enzyme was extracted from a rabbit lung. 0.6 ml of a 0.111 M boric acid-45 Na2C03 buffer solution with a pH of 8.3, 0.2 ml of a 0.111 M boric acid-Na2C03 buffer solution with a pH of 8.3 containing 25 mM benzoylglycosylhistidylleucine ( Substrate) and 0.1 ml of a 0.111 M boric acid-Na2C03 buffer solution with a pH of 8.3, which contained 10 "8 to 10" 3 M of the test 50 compound (13 compounds according to the invention, as described in the The following table are described) were placed in test tubes and subjected to a pre-incubation at a temperature of 37 ° C for 5 to 10 minutes. Then 0.1 ml of a solution of the enzyme (acetone powder 55) was added to each test tube and each mixture was incubated at a temperature of 37 ° C for 30 minutes. The benzoylglycine produced by the action of the enzyme was extracted with ethyl acetate in the presence of hydrochloric acid and its amount was determined by means of UV absorption at 228 nm. The activity of the enzyme in the presence of the test compounds with respect to experiments which containing no test compounds (100) was determined. The concentration of each test compound at which the relative activity of the enzyme was 50% would be regarded as the activity for each test compound used in order to reduce the activity of the enzyme and was denoted by the I 50 value.

(2) Resultate (2) results

Testverbindung Test connection

I50 I50

Verbindung Nr. 1 Compound No. 1

1,6x10" 1.6x10 "

» »

Nr. 2 No. 2

4,8 X IO"7 4.8 X IO "7

» »

Nr. 3 No. 3

1,3 xlO-7 1.3 x 10 -7

» »

Nr. 4 No. 4

4,0 xlO-7 4.0 x 10 -7

» »

Nr. 5 No. 5

1,8 xlO-7 1.8 x 10 -7

» »

Nr. 6 No. 6

2,4 xlO"7 2.4 x 10 "7

» »

Nr. 7 No. 7

i,oxio-7 i, oxio-7

» »

Nr. 8 No. 8

1,5 xlO-7 1.5 x 10 -7

» »

Nr. 9 No. 9

1,7 xlO"7 1.7 x 10 "7

» »

Nr. 10 No. 10

4,8 xlO-8 4.8 x10-8

» . ».

Nr. 11 No. 11

1,7 xlO"7 1.7 x 10 "7

» »

Nr. 12 No. 12

5,4 xlO"7 5.4 x 10 "7

» »

Nr. 13 No. 13

4,4 xlO"7 4.4 x 10 "7

Verbindung Nr. 1: Compound No. 1:

» Nr. 2: " No. 2:

» Nr. 3: »No. 3:

» Nr. 4: »No. 4:

» Nr. 5: »No. 5:

» Nr. 6; »No. 6;

» Nr. 7: »No. 7:

» Nr. 8: »No. 8:

N-[3-N-Cyclohexancarbonyl-D-alanyl-thio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin N- [3-N-Cyclohexanecarbonyl-D-alanyl-thio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

N-[3-(N-Cyclopropancarbonyl-D-alanyl-thio)-2-D-methylpropanoyl]-L-proIin N- [3- (N-Cyclopropanecarbonyl-D-alanyl-thio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proIin

N-[3-(N-Cyclohexancarbonylglycylthio)--2-D-methylpropanoyl]-L-prolin N- [3- (N-Cyclohexanecarbonylglycylthio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-N-methyIgIy-cylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-N-methylIcy-cylthio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

N-[3-(N-Cyclopropancarbönylglycylthio)--2-D-methylpropanoyl]-L-prolin N- [3- (N-Cyclopropanecarbonylglycylthio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

N-[3-(N-Adamantancarbonylglycylthio--2-methylpropanoyl] -L-prolin N- [3- (N-Adamantancarbonylglycylthio - 2-methylpropanoyl] -L-proline

N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylaIa-nylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-phenylaIa-nylthio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

N-[3-(N-Cyelohexancarbönyl-D-leucyl-thio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin N- [3- (N-Cyelohexanecarbonyl-D-leucyl-thio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

Nr. 9: N-[3-(N-CyclohexancarbonyI-D-trypto-phylthio)-2-D-methyIpropanoyl]-L-prolin No. 9: N- [3- (N-CyclohexanecarbonyI-D-tryptophylthio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

Nr. 10: N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylgIy-cylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 10: N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-phenylglycylthio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

Nr. 11 : N- [3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-methionyl-thio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 11: N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-methionyl-thio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

Nr. 12: N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-glutami-nylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 12: N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-glutamino-nylthio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

Nr. 13: N-[3-(N-Adamantancarbonyl-D-alanyl-thio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 13: N- [3- (N-Adamantancarbonyl-D-alanyl-thio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

Die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen hält länger an als diejenige bekannter Verbindungen, die eine ähnli-60 che Aktivität aufweisen, wie zum Beispiel 3-Mercapto-2-D-me-thylpropanoyl-L-prolifl (üblicherweise als Captopril bezeichnet) und daraus geht hervor, dass man die gewünschte Herabsetzung des Blutdruckes durch eine geringere Anzahl an täglichen Verabreichungsdosen erzielen kann. Captopril und andere bekann-65 te Verbindungen verursachen eine plötzliche Herabsetzung des Blutdruckes in der Anfangsperiode bei der Verabreichung und dadurch kann sich eine orthostatische hypotensive Asthenia entwickeln, [Lancet, Band 1, Nr. 8, 115, Seite 557 (März 10, The activity of the compounds according to the invention lasts longer than that of known compounds which have a similar activity, such as, for example, 3-mercapto-2-D-methylpropanoyl-L-prolifl (usually referred to as captopril), and this results from this that the desired reduction in blood pressure can be achieved by a lower number of daily doses of administration. Captopril and other known compounds cause a sudden drop in blood pressure in the initial period upon administration and this can lead to the development of orthostatic hypotensive asthenia, [Lancet, Vol. 1, No. 8, 115, page 557 (March 10,

7 7

651 825 651 825

1979)]. Die erfindungsgemässen Verbindungen haben jedoch nur eine milde hypotensive Wirksamkeit in der Anfangsperiode ihrer Verabreichung und daher bestehen geringe Chancen, dass sich eine orthostatische hypotensive Asthenia entwickelt. Medikamente, wie zum Beispiel Captopril, welche eine freie Mercaptogruppe aufweisen, verursachen verschiedene Nebenwirkungen, die man der genannten Mercaptogruppe zuschreibt. Einige dieser Nebenwirkungen sind Störungen des Geschmackes, Auftreten von Albumin im Harn, Agranulocytosis sowie Hauterkrankungen, begleitet durch Fieber [siehe Lancet, Band 1, Nr. 8160, Seite 150 (19. Januar 1980), sowie in der gleichen Zeitschrift Band 2, Nr. 8186, Seite 129, (19. Juli 1980) und «South African Medicai Journal», Band 58, 172 (1980)]. Andererseits ist die Thiolesterbindung in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung unzugänglich für eine Hydrolyse in vivo und daher ist es wenig wahrscheinlich, dass sich eine Mercaptogruppe bildet. Aus disem Grund haben die erfindungsgemässen Verbindungen nur eine geringe Chance, die weiter oben genannten Nebenerscheinungen, die der Mercaptogruppe zugeschrieben werden, hervorzurufen. 1979)]. However, the compounds according to the invention have only a mild hypotensive activity in the initial period of their administration and therefore there is little chance that an orthostatic hypotensive asthenia will develop. Medicaments, such as captopril, which have a free mercapto group, cause various side effects which are attributed to the said mercapto group. Some of these side effects are taste disorders, urinary albumin, agranulocytosis and skin disorders accompanied by fever [see Lancet, Vol. 1, No. 8160, page 150 (January 19, 1980), as well as in the same journal, Vol. 2, No. . 8186, page 129, (July 19, 1980) and "South African Medicai Journal", Volume 58, 172 (1980)]. On the other hand, the thiolester bond in the compounds of the present invention is inaccessible to hydrolysis in vivo, and therefore a mercapto group is unlikely to form. For this reason, the compounds according to the invention have only a slight chance of causing the side effects mentioned above which are attributed to the mercapto group.

Die Prolinderivate der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können in Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung formuliert werden, wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirup und Elixiere. Sie können aber für eine parenterale Verabreichung als sterile Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Für diese Zwecke kann man pharmazeutische Zusammensetzungen aus einer oder mehreren der erfindungsgemässen Verbindungen oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen als aktiven Bestandteil herstellen, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen Adju-vantien, wie zum Beispiel inerte Substanzen, Trägermaterialien Bindemittel, Stabilisatoren und Geschmacksstoffe, enthalten können. Die tägliche Dose der erfindungsgemässen Verbindungen für Erwachsene beträgt in der Regel 0,5 mg bis zu 2 g, vorzugsweise etwa 1 bis 500 mg, bei der oralen Verabreichung und 0,1 bis 600 mg, vorzugsweise etwa 0,3 bis 300 mg, bei der parenteralen Verabreichung. The proline derivatives of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be formulated in compositions for oral administration, such as tablets, capsules, granules, powders, syrups and elixirs. However, they can be in the form of sterile solutions or suspensions for parenteral administration. For these purposes, pharmaceutical compositions can be prepared from one or more of the compounds according to the invention or their pharmaceutically acceptable salts as an active ingredient, the pharmaceutical compositions being able to contain adjuvants, such as, for example, inert substances, carrier materials, binders, stabilizers and flavorings. The daily dose of the compounds according to the invention for adults is usually 0.5 mg to 2 g, preferably about 1 to 500 mg, when administered orally and 0.1 to 600 mg, preferably about 0.3 to 300 mg, for parenteral administration.

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen werden in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, wobei diese Beispiele jedoch keine Einschränkung darstellen sollen. Processes for the preparation of the compounds according to the invention are described in the examples below, but these examples are not intended to represent any restriction.

5 5

Beispiel 1 example 1

Hersteilung von N-substituierten Aminosäuren: Production of N-substituted amino acids:

(a) Man löst 4,5 g D-Alanin in 230 ml von wässrigem 1N-10 Na2CC>3 unter Rühren. Zu dieser Lösung gab man tropfenweise bei einer Temperatur von 5 bis 10°C 100 ml Tetrahydrofuran, welche 9,0 g Cyclohexancarbonylchlorid enthielten. Bei dieser Temperatur wurde die Mischung noch 30 Minuten lang gerührt. Anschliessend rührte man bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden 15 lang. Dann gab man 2N-HC1 zu der Reaktionsmischung, um den pH auf einen Wert zwischen 1 und 2 einzustellen. Man extrahierte die Reaktionsmischung mit Äthylacetat und die organische Phase wurde mit gesättigter NaCl Lösung gewaschen und über MgSC>4 getrocknet. Man verdampfte das Filtrat im 20 Vakuum um die rohe Verbindung zu erhalten. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat/n-Hexan erhielt man 4,65 g N-Cy-clohexancarbonyl-D-alanin. Md = +26,6°. (a) 4.5 g of D-alanine are dissolved in 230 ml of aqueous 1N-10 Na2CC> 3 with stirring. To this solution was added dropwise at a temperature of 5 to 10 ° C 100 ml of tetrahydrofuran, which contained 9.0 g of cyclohexane carbonyl chloride. At this temperature the mixture was stirred for a further 30 minutes. The mixture was then stirred at room temperature for 1.5 hours for 15 hours. Then 2N-HC1 was added to the reaction mixture to adjust the pH to between 1 and 2. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed with saturated NaCl solution and dried over MgSC> 4. The filtrate was evaporated in vacuo to obtain the crude compound. Recrystallization from ethyl acetate / n-hexane gave 4.65 g of N-cy-clohexanecarbonyl-D-alanine. Md = + 26.6 °.

(b) Man löst einen Ester von Adamantancarbonsäure und N-Hydroxysuccinimid (3,0 g) in 30 ml Tetrahydrofuran. Zu (b) An ester of adamantane carboxylic acid and N-hydroxysuccinimide (3.0 g) is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran. To

25 dieser Lösung gab man 5 ml Wasser, welche 0,89 g D-Alanin und 1,1g Triäthylamin enthielten. Die Mischung wurde über Nacht bei einer Temperatur von 5°C gerührt. Nach der Entfernung von Tetrahydrofuran gab man Wasser zu dem Rest und fügte 2N-HC1 hinzu, um den pH der Lösung auf einen Wert 30 zwischen 1 und 2 einzustellen. Dann wurde die Lösung behandelt, wie es weiter oben unter (a) beschrieben ist, und man erhielt 0,38 g N-Adamantancarbonyl-D-alanin. Md = +11,6° (C=1,0 MeOH). 25 of this solution were added 5 ml of water, which contained 0.89 g of D-alanine and 1.1 g of triethylamine. The mixture was stirred at a temperature of 5 ° C overnight. After the removal of tetrahydrofuran, water was added to the residue and 2N-HCl was added to adjust the pH of the solution to 30 between 1 and 2. The solution was then treated as described in (a) above, and 0.38 g of N-adamantane carbonyl-D-alanine was obtained. Md = + 11.6 ° (C = 1.0 MeOH).

35 Die nachfolgend zusammengestellten Verbindungen wurden entweder nach dem Verfahren (a) oder dem Verfahren (b) hergestellt. 35 The compounds listed below were prepared using either process (a) or process (b).

N-substituierte Reaktanten Reaktions- physikalische N-substituted reactants reaction-physical

Aminosäuren Methode Lösungsmittel Eigenschaften Amino acid method solvent properties

N - Adamantancarbonyl-glycin , N - adamantane carbonyl glycine,

(b) (b)

N-hydroxysuccinimid, Dicyclohexylcarbodiimid N-hydroxysuccinimide, dicyclohexylcarbodiimide

Wasser, Water,

Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran

'H-NMR (CD3OD, 5) 1,6-2,3 (15H, m), 3,86 (2H, S) 'H NMR (CD3OD, 5) 1.6-2.3 (15H, m), 3.86 (2H, S)

N-Cyclohexancarbonyl--D-phenylalanin N-cyclohexane carbonyl - D-phenylalanine

(a) (a)

Cyclohexancarbonylchlorid Cyclohexane carbonyl chloride

Wasser, Water,

Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran

Mo = —18,8° (C=1,0, MeOH) Mo = —18.8 ° (C = 1.0, MeOH)

N-Cyclohexancarbonyl--D-leucin N-cyclohexane carbonyl - D-leucine

(a) (a)

Cyclohexancarbonylchlorid Cyclohexane carbonyl chloride

Wasser, Water,

Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran

[a]D = -19,9° (C=1,0, MeOH) [a] D = -19.9 ° (C = 1.0, MeOH)

N-Cyclohexancarbonyl--D-tryptophan N-cyclohexane carbonyl - D-tryptophan

(a) (a)

Cyclohexancarbonylchlorid Cyclohexane carbonyl chloride

Wasser, Water,

Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran

MD = -10,5° (C=1,0, MeOH) MD = -10.5 ° (C = 1.0, MeOH)

N-Cyclohexancarbonyl--D-phenylglycin N-cyclohexane carbonyl - D-phenylglycine

(a) (a)

Cyclohexancarbonylchlorid Cyclohexane carbonyl chloride

Wasser, Water,

Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran

Md = —133,5° (C=1,0, MeOH) Md = -133.5 ° (C = 1.0, MeOH)

N-Cyclohexancarbonyl -D-glutamin N-cyclohexane carbonyl -D-glutamine

(a) (a)

Cyclohexancarbonylchlorid Cyclohexane carbonyl chloride

Wasser, Water,

Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran

Md +5,1° (C=1,0, MeOH) Md + 5.1 ° (C = 1.0, MeOH)

N-Cyclopropancarbonyl--D-alanin N-cyclopropanecarbonyl - D-alanine

(b) (b)

Cyclopropancarbonyl-chlorid Cyclopropanecarbonyl chloride

Wasser, Water,

Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran

MD = +51,1° (C=1,0, MeOH) MD = + 51.1 ° (C = 1.0, MeOH)

N-Cyclohexancarbonyl-glycin N-cyclohexane carbonyl glycine

(a) (a)

Cyclohexancarbonylchlorid Cyclohexane carbonyl chloride

Wasser, Water,

T etrahydrofuran T etrahydrofuran

'H-NMR (CD3OD, 5) 1,2-2,5 (11 H, m), 3,95 (2H, s) 'H NMR (CD3OD, 5) 1.2-2.5 (11 H, m), 3.95 (2H, s)

N-Cyclohexancarbonyl-sarcosin N-cyclohexane carbonyl sarcosine

(a) (a)

Cyclohexancarbonylchlorid Cyclohexane carbonyl chloride

Wasser, Water,

Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran

■H-NMR (CD3OD, ö) 1,1-2,5 . (11H, m), 3,00, 3,30 (3H, 2S), 4,13, 4,25 (2H,2S) ■ H-NMR (CD3OD, ö) 1.1-2.5. (11H, m), 3.00, 3.30 (3H, 2S), 4.13, 4.25 (2H, 2S)

651 825 651 825

N-substituierte Aminosäuren N-substituted amino acids

Reaktanten Reactants

Methode method

Reaktions-Lösungsmittel physikalische Eigenschaften Reaction solvent physical properties

N-Cyclopropancarbonyl-glycin N-cyclopropanecarbonyl-glycine

N-Cyclohexancarbonyl--D-methionin N-cyclohexane carbonyl - D-methionine

Cyclopropancarbonyl-(a) chlorid Cyclopropanecarbonyl (a) chloride

Cyclohexancarbonyl-(a) chlorid Cyclohexane carbonyl (a) chloride

Wasser, Water,

T etrahydrofuran T etrahydrofuran

Wasser, Water,

Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran

'H-NMR (CD3OD, 8) 0,5-2,1 (4H, m), 2,4-2,9 (1H, m) 3,90 (2H, S) 'H NMR (CD3OD, 8) 0.5-2.1 (4H, m), 2.4-2.9 (1H, m) 3.90 (2H, S)

Md = -7,1° (C= 1,0, MeOH) Md = -7.1 ° (C = 1.0, MeOH)

Beispiel 2 Example 2

(a) 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methyl-propionsäure (a) 3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methyl-propionic acid

Man löst 5,97 g N-cyclohexancarbonyl-D-alanin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gab man bei einer Temperatur zwischen —20 und —15°C 5,84 g Carbonyldiimidazol und dann wurde die Mischung bei dieser Temperatur eine Stunde lang gerührt. Anschliessend wurden 3,60 g 3-Mer-capto-2-D-methylpropionsäure hinzugefügt und man rührte die Mischung bei einer Temperatur zwischen —15 und —10°C eine Stunde lang und anschliessend noch eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, um das Lösungsmittel zu entferrten. Zu dem Rückstand gab man 40 ml Wasser und dann fügte man 2N-HC1 zu der Mischung, um den pH auf einen Wert zwischen 1 und 2 einzustellen. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und man wusch die organische Schicht zweimal mit gsättigter NaCl-Lösung und trocknete über Magnesiumsulfat. Das Filtrat wurde unter Vakuum verdampft um eine rohe Verbindung zu erhalten. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat/n-Hexan erhielt man farblose prismatische Kristalle der Titelverbindung (7,50 g, 83%). 5.97 g of N-cyclohexanecarbonyl-D-alanine are dissolved in 100 ml of dry tetrahydrofuran. To this solution was added 5.84 g of carbonyldiimidazole at a temperature between -20 and -15 ° C and then the mixture was stirred at that temperature for one hour. Then 3.60 g of 3-mer-capto-2-D-methylpropionic acid were added and the mixture was stirred at a temperature between -15 and -10 ° C for one hour and then for a further hour at room temperature. The mixture was evaporated in vacuo to remove the solvent. To the residue was added 40 ml of water and then 2N-HCl was added to the mixture to adjust the pH to between 1 and 2. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed twice with saturated NaCl solution and dried over magnesium sulfate. The filtrate was evaporated under vacuum to give a crude compound. Recrystallization from ethyl acetate / n-hexane gave colorless prismatic crystals of the title compound (7.50 g, 83%).

Schmelzpunkt: 149-152°C Hd = +46,4° (C= 1,7, MeOH) Melting point: 149-152 ° C Hd = + 46.4 ° (C = 1.7, MeOH)

NMR (CD3OD, 5): 1,20 (3H, d), 1,35 (3H, d), 1,20-2,0 (11H, m), 2,40-2,80 (1H, m) 3,05 (2H, m), 4,50 (1H, m) NMR (CD3OD, 5): 1.20 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.20-2.0 (11H, m), 2.40-2.80 (1H, m) 3.05 (2H, m), 4.50 (1H, m)

(b) 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylglycylthio)-2-D--methylpropionsäure (b) 3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-phenylglycylthio) -2-D-methylpropionic acid

Unter Verwendung von 2,61 g N-Cyclohexancarbonyl-D--phenylglycin, 1,95 g Carbonyldiimidazol und 1,20 g 3-Mer-capto-2-D-methylpropionsäure wiederholte man das weiter oben unter «a» beschriebene Verfahren. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (2,07 g, 57%). Md = —48,7° (C= 1,19, MeOH) Using 2.61 g of N-cyclohexanecarbonyl-D-phenylglycine, 1.95 g of carbonyldiimidazole and 1.20 g of 3-mer-capto-2-D-methylpropionic acid, the procedure described above under "a" was repeated. The title compound was obtained in the form of a yellow oil (2.07 g, 57%). Md = -48.7 ° (C = 1.19, MeOH)

NMR (CDCI3, 5): 1,24 (3H, d), 1,20-2,10 (11H, m), 2,40 bis 2,80 (1H, m), 3,10 (2H, m), 5,75 (1H, d), 6,40-6,80 (1H, m), 7,50 (5H, s), 8,90 (1H, s) NMR (CDCI3, 5): 1.24 (3H, d), 1.20-2.10 (11H, m), 2.40 to 2.80 (1H, m), 3.10 (2H, m) , 5.75 (1H, d), 6.40-6.80 (1H, m), 7.50 (5H, s), 8.90 (1H, s)

(c) 3-(N-Cyclohexancarbonyl~D-leucylthio)-2-D-methyl-propionsäure (c) 3- (N-Cyclohexanecarbonyl ~ D-leucylthio) -2-D-methyl-propionic acid

Unter Verwendung von 2,41 g N-Cyclohexancarbonyl-D--leucin, 1,95 g Carbonyldiimidazol und 1,20 g 3-Mercapto-2--D-methylpropionsäure wiederholte man das Verfahren (a). Die Titelverbindung wurde in Form eines Öls erhalten (2,40 g, 70%). The procedure (a) was repeated using 2.41 g of N-cyclohexanecarbonyl-D-leucine, 1.95 g of carbonyldiimidazole and 1.20 g of 3-mercapto-2-D-methylpropionic acid. The title compound was obtained as an oil (2.40 g, 70%).

Md = + 12,2° (C= 1,03, MeOH) Md = + 12.2 ° (C = 1.03, MeOH)

NMR (CDC13, Ô): 0,95 (6H, d), 1,28 (3H, d), 1,20-2,10 (11H, m), 2,40-2,80 (1H, m), 3,10 (2H, m), 4,70 (1H, m), 6,00-6,30 (1H, m), 9,20 (1H, s) NMR (CDC13, Ô): 0.95 (6H, d), 1.28 (3H, d), 1.20-2.10 (11H, m), 2.40-2.80 (1H, m) , 3.10 (2H, m), 4.70 (1H, m), 6.00-6.30 (1H, m), 9.20 (1H, s)

(d) 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-glutaminylthio)-2-D--methylpropionsäure (d) 3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-glutaminylthio) -2-D-methylpropionic acid

-2-D-methylpropionsäure wiederholte man das Verfahren (a). Man erhielt 0,70 g der Titelverbindung (20%). 15 Schmelzpunkt: 146-149°C -2-D-methylpropionic acid, procedure (a) was repeated. 0.70 g of the title compound (20%) was obtained. 15 Melting point: 146-149 ° C

Md = + 10,8° (C = 1,05, MeOH) Md = + 10.8 ° (C = 1.05, MeOH)

NMR (CD3OD, Ô): 1,20 (3H, d), 1,20-2,10 (11H, m), 2,30 (4H, m), 2,40-2,80 (1H, m), 3,05 (2H, m), 4,50 (1H, m) NMR (CD3OD, Ô): 1.20 (3H, d), 1.20-2.10 (11H, m), 2.30 (4H, m), 2.40-2.80 (1H, m) , 3.05 (2H, m), 4.50 (1H, m)

(e) 3-(N-Cyclohexancarbonyl-glycylthio)-2-D-methyl- (e) 3- (N-Cyclohexanecarbonylglycylthio) -2-D-methyl-

20 20th

Propionsäure Propionic acid

Unter Verwendung von 0,78 g N-Cyclopropancarbonyl--glycin, 1,06 g Carbonyldiimidazol und 0,66 g 3-Mercapto-2-D--methylpropionsäure wiederholte man das Verfahren (a). Die 25 Titelverbindung wurde in Form eines Öls erhalten (0,70 g, The procedure (a) was repeated using 0.78 g of N-cyclopropanecarbonylglycine, 1.06 g of carbonyldiimidazole and 0.66 g of 3-mercapto-2-D-methylpropionic acid. The title compound was obtained as an oil (0.70 g,

52%). 52%).

Md = —33,8° (C = l,01, MeOH) Md = -33.8 ° (C = 1.01, MeOH)

NMR (CDCI3, Ò): 0,70-1,20 (4H, m), 1,25 (3H, d), 1,30-1,80 (1H, m), 2,40-2,80 (1H, m), 3,14 (2H, m), 4,20 (2H, d), 30 7,30 (1H, s) NMR (CDCI3, Ò): 0.70-1.20 (4H, m), 1.25 (3H, d), 1.30-1.80 (1H, m), 2.40-2.80 ( 1H, m), 3.14 (2H, m), 4.20 (2H, d), 30 7.30 (1H, s)

(f) 3-(N-Adamantancarbonyl-glycylthio)-2-D-methyl-propionsäure (f) 3- (N-Adamantancarbonyl-glycylthio) -2-D-methyl-propionic acid

Unter Verwendung von 2,38 g N-Adamantancarbonyl-35 -glycin, 1,95 g Carbonyldiimidazol und 1,20 g 3-Mercapto-2--D-methylpropionsäure wiederholte man das Verfahren (a). Man erhielt 1,08 g der Titelverbindung (32%). The procedure (a) was repeated using 2.38 g of N-adamantane carbonyl-35-glycine, 1.95 g of carbonyldiimidazole and 1.20 g of 3-mercapto-2-D-methylpropionic acid. 1.08 g of the title compound (32%) were obtained.

Schmelzpunkt: 132°C (dee.) Melting point: 132 ° C (dee.)

Md = —8,3° (C=l,01, MeOH) Md = -8.3 ° (C = 1.01, MeOH)

40 NMR (CD3OD, ô): 1,25 (3H, d), 1,65-2,30 (15H, m), 2,40-2,80 (1H, m), 3,14 (2H, m), 4,06 (2H, d) 40 NMR (CD3OD, ô): 1.25 (3H, d), 1.65-2.30 (15H, m), 2.40-2.80 (1H, m), 3.14 (2H, m ), 4.06 (2H, d)

g) 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylalanylthio)-2-D--methylpropionsäure g) 3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-phenylalanylthio) -2-D-methylpropionic acid

45 Unter Verwendung von 1,37 g N-Cyclohexancarbonyl-D--phenylalanin, 1,0 g Carbonyldiimidazol und 0,60 g 3-Mer-capto-2-D-methylpropionsäure wiederholte man das Verfahren (a). Die Titelverbindung fiel in Form eines Öls an (1,5 g, 79%). Md = +13,9° (C = 1,02, MeOH) 45 The procedure (a) was repeated using 1.37 g of N-cyclohexanecarbonyl-D-phenylalanine, 1.0 g of carbonyldiimidazole and 0.60 g of 3-mer-capto-2-D-methylpropionic acid. The title compound was obtained as an oil (1.5 g, 79%). Md = + 13.9 ° (C = 1.02, MeOH)

50 NMR (CDCI3, Ô): 1,25 (3H, d), 1,20-2,0 (10H, m), 2,1-3,0 (2H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 4,95 (1H, t), 6,19 (1H, d), 7,24 (5H, s), 10,12 (1H, s) 50 NMR (CDCI3, Ô): 1.25 (3H, d), 1.20-2.0 (10H, m), 2.1-3.0 (2H, m), 3.0-3.4 (4H, m), 4.95 (1H, t), 6.19 (1H, d), 7.24 (5H, s), 10.12 (1H, s)

(h) 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-methionylthio)-2-D-j5 -methylpropionsäure (h) 3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-methionylthio) -2-D-j5 -methylpropionic acid

Unter Verwendung von 0,325 g N-Cyclohexancarbonyl-D--methionin, 0,25 g Carbonyldiimidazol und 0,15 g 3-Mercapto--2-D-methylpropionsäure wiederholte man das Verfahren (a). Die Titelverbindung fiel in Form eines Öls an (0,29 g, 64%). 60 Md = —7,9° (C = 1,0, MeOH) The procedure (a) was repeated using 0.325 g of N-cyclohexanecarbonyl-D-methionine, 0.25 g of carbonyldiimidazole and 0.15 g of 3-mercapto-2-D-methylpropionic acid. The title compound was obtained as an oil (0.29 g, 64%). 60 Md = -7.9 ° (C = 1.0, MeOH)

NMR (CDCI3, Ô): 1,26 (3H, d), 1,2-2,0 (10H, m), 2,09 (3H, s), 2,0-3,2 (8H, m), 4,5-5,0 (1H, m), 6,62 (1H, d), 10,07 (1H, s). NMR (CDCI3, Ô): 1.26 (3H, d), 1.2-2.0 (10H, m), 2.09 (3H, s), 2.0-3.2 (8H, m) , 4.5-5.0 (1H, m), 6.62 (1H, d), 10.07 (1H, s).

65 (i) 3-(Cyclohexancarbonyl-D-tryptophylthio-2-D-methyl-propionsäure 65 (i) 3- (Cyclohexanecarbonyl-D-tryptophylthio-2-D-methyl-propionic acid

Unter Verwendung von 2,56 g N-Cyclohexancarbonyl-D--glutamin, 1,95 g Carbonyldiimidazol und 1,20 g 3-Mercapto- Using 2.56 g of N-cyclohexanecarbonyl-D-glutamine, 1.95 g of carbonyldiimidazole and 1.20 g of 3-mercapto-

Unter Verwendung von 0,157 g N-Cyclohexancarbonyl-D--tryptophan, 0,1 g Carbonyldiimidazol und 0,06 g 3-Mercapto- Using 0.157 g of N-cyclohexanecarbonyl-D - tryptophan, 0.1 g of carbonyldiimidazole and 0.06 g of 3-mercapto-

9 9

651 825 651 825

-2-D-methylpropionsäure wiederholte man das Verfahren (a). Die Titelverbindung fiel in Form eines gummiartigen Produktes an (0,17 g, 82%7. -2-D-methylpropionic acid, procedure (a) was repeated. The title compound was obtained as a gummy product (0.17 g, 82% 7.

[a]D = —7,1 ° (C = 1,0, MeOH) [a] D = -7.1 ° (C = 1.0, MeOH)

NMR (CDCI3, §): 1,26 (3H, d), 1,2-2,4 (11H, m), 2,5-2,9 (1H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3*,35 (2H, d), 4,87 (1H, t), 6,4-6,9 (2H, breit s), 6,9-7,8 (5H> m), 10,5 (1H, s) NMR (CDCI3, §): 1.26 (3H, d), 1.2-2.4 (11H, m), 2.5-2.9 (1H, m), 3.0-3.3 ( 2H, m), 3 *, 35 (2H, d), 4.87 (1H, t), 6.4-6.9 (2H, broad s), 6.9-7.8 (5H> m) , 10.5 (1H, s)

Beispiel 3 Example 3

(a) N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methyl-propanoyl]-L-prolin (a) N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methyl-propanoyl] -L-proline

1,51 g (3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methyl-propionsäure wurden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lsoung gab man bei einer Temperatur von —5°C unter Rühren 0,61 g Triäthylamin und 0,65 g Äthyl-chlorformiat. 5 Minuten später gab man eine Lösung, die 0,58 g L-Prolin und 0,61 g Triäthylamin in 5 ml Wasser aufgelöst enthielt, hinzu, und man rührte die Mischung eine Stunde lang bei einer Temperatur von 0°C und schliesslich 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Nach der Zugabe von Wasser zu dem Rückstand fügte man 2N-HC1 zu der Mischung, um den pH auf einen Wert zwischen 1 und 2 einzustellen. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und dann wusch man die organische Schicht zweimal mit einer gesättigten NaCI-Lösung und trocknete über Magnesiumsulfat. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um das Äthylacetat zu entfernen und den Rückstand unterwarf man der Chromatographie an Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol (100 : 1 zu 100 : 2) als Eluiermittel. Die Fraktionen, die das Endprodukt enthielten, wurden gesammelt und unter Vakuum eingedampft, wobei man 0,3 g der Titelverbindung als gummiartiges Produkt erhielt. 1.51 g (3- (N-cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methyl-propionic acid was dissolved in 40 ml of dry tetrahydrofuran. To this solution was added 0.61 at a temperature of -5 ° C with stirring g of triethylamine and 0.65 g of ethyl chloroformate 5 minutes later a solution containing 0.58 g of L-proline and 0.61 g of triethylamine dissolved in 5 ml of water was added and the mixture was stirred for one hour at a temperature of 0 ° C. and finally for 30 minutes at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo to remove the solvent, after the addition of water to the residue, 2N-HC1 was added to the mixture to adjust the pH to a Set the value between 1 and 2. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and then the organic layer was washed twice with a saturated NaCl solution and dried over magnesium sulfate, the filtrate was concentrated in vacuo to remove the ethyl acetate and the residue was subjected to Chromatograph such as on silica gel using a mixture of chloroform and methanol (100: 1 to 100: 2) as the eluent. The fractions containing the final product were collected and evaporated in vacuo to give 0.3 g of the title compound as a gummy product.

(b) Die gleiche Verbindung konnte nach der folgenden Methode hergestellt werden: (b) The same connection could be made by the following method:

6,03 g 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-me-thylpropionsäure und 2,3 g N-Hydroxysuccinimid wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C gab man zu dieser Lösung 4,3 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und die Mischung wurde über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion filtrierte man den Niederschlag ab und der unlösliche Stoff wurde mit einer geringen Menge Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und man dampfte unter Vakuum ein. Zu dem Rückstand gab man Äthylacetat und die Mischung wurde filtriert. Die Äthylacetatlösung wurde mit 0,5 N Salzsäure, Wasser, wässrigem Na2CÜ3 und gesättigter NaCI-Lösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und durch Zugabe einer Mischung aus Äthylacetat und Hexan (1 : 10) wurde der Rückstand fest. Die Ausbeute an festem Produkt betrug 6,90 g (87%). 6.03 g of 3- (N-cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methylpropionic acid and 2.3 g of N-hydroxysuccinimide were dissolved in 50 ml of dry tetrahydrofuran. At a temperature between 0 and 5 ° C, 4.3 g of dicyclohexylcarbodiimide was added to this solution and the mixture was stirred at this temperature overnight. After the reaction was complete, the precipitate was filtered off and the insoluble material was washed with a small amount of tetrahydrofuran. The filtrate and washes were combined and evaporated in vacuo. Ethyl acetate was added to the residue and the mixture was filtered. The ethyl acetate solution was washed with 0.5 N hydrochloric acid, water, aqueous Na2CÜ3 and saturated NaCl solution in the order given. The solution was dried over magnesium sulfate, evaporated in vacuo and the residue solidified by adding a mixture of ethyl acetate and hexane (1:10). The yield of solid product was 6.90 g (87%).

Schmelzpunkt: 113-116°C Hd= + 14,2°C(C= 1,05, MeOH) Melting point: 113-116 ° C Hd = + 14.2 ° C (C = 1.05, MeOH)

NMR (CDCI3, 8): 1,38 (6H, d), 1,20-2,20 (11H, m), 2,82 (4H, s), 2,8-3,3 (3H, m), 4,75 (1H, m), 6,30 (1H, breit d) NMR (CDCI3, 8): 1.38 (6H, d), 1.20-2.20 (11H, m), 2.82 (4H, s), 2.8-3.3 (3H, m) , 4.75 (1H, m), 6.30 (1H, broad d)

3,98 g des aktivierten Esters löste man in 40 ml Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gab man 5 ml Wasser, das 1,15 g aufgelöstes L-Prolin enthielt sowie 1,26 ml N-Äthylmorpholin. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Dann dampfte man die Mischung im Vakuum ein, um die Lösungsmittel zu entfernen und man gab Wasser zu dem Rückstand. Zu der Lösung gab man 2N-HC1 um den pH auf einen Wert zwischen 1 und 2 einzustellen. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter NaCl- 3.98 g of the activated ester was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran. 5 ml of water containing 1.15 g of dissolved L-proline and 1.26 ml of N-ethylmorpholine were added to this solution. The mixture was stirred overnight. The mixture was then evaporated in vacuo to remove the solvents and water was added to the residue. 2N-HC1 was added to the solution in order to adjust the pH to a value between 1 and 2. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed with saturated NaCl.

Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man dampfte das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand unterwarf man der Kolonnenchromatographie an Silicagel unter der Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol (100 : 1 bis 100 : 2) als Eluiermittel. Das Produkt wurde durch Verdampfen des Eluats (1,45 g) im Vakuum erhalten und man stellt durch NMR-Analyse fest, dass die Verbindung mit der Titelverbindung identisch ist. Washed solution and dried over magnesium sulfate. The filtrate was evaporated in vacuo. The residue was subjected to column chromatography on silica gel using a mixture of chloroform and methanol (100: 1 to 100: 2) as the eluent. The product was obtained by evaporating the eluate (1.45 g) in vacuo and it was found by NMR analysis that the compound was identical to the title compound.

(c) Die Titelverbindung konnte ebenfalls nach dem nachfolgenden Verfahren hergestellt werden: (c) The title compound could also be prepared by the following procedure:

Man löst 4,52 g 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)--2-D-methylpropionsäure in 5 ml Thionylchlorid. Zu dieser Lösung gab man einen Tropfen Dimethylformamid und die Mi-15 schung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Man dampfte die Mischung im Vakuum ein, um die Lösungsmittel zu entfernen und zu dem Rückstand gab man 2 ml trockenes Toluol. Die Mischung wurde abermals im Vakuum eingedampft um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem Rückstand gab 20 man unter Rühren 10 ml trockenes Tetrahydrofuran. Die Tetra-hydrofuranlösung, die das Säurechlorid enthielt, wurde tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 5 und 10°C unter Rühren zu 25 ml Wasser gegeben, welches 2,3 g L-Prolin und 2,5 g Na2C03 gelöst enthielt. Man rührte die Mischung bei dieser 25 Temperatur eine Stund lang und dann noch für 2 weitere Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wurde der Extraktion mit Chloroform unterworfen. Zu der wässrigen Schicht gab man 2N-HC1, um deren pH auf einen Wert zwischen 1 und 2 einzustellen. Nach der Extraktion mit Chloro-30 form wurde die Chloroformschicht zweimal mit einer gesättigten NaCI-Lösung gewaschen und über MgSÛ4 getrocknet. Nach der Entfernung des Chloroforms unterwarf man den Rückstand der Kolonnenchromatographie an Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol (100 : 1 zu 35 200 : 2) als Eluiermittel. Nach dem Verdampfen im Vakuum erhielt man 1,6 g einer gummiartigen Substanz. Durch NMR-Analyse konnte festgestellt werden, dass diese Substanz mit der Titelverbindung identisch ist. 4.52 g of 3- (N-cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methylpropionic acid are dissolved in 5 ml of thionyl chloride. A drop of dimethylformamide was added to this solution and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was evaporated in vacuo to remove the solvents and 2 ml of dry toluene was added to the residue. The mixture was again evaporated in vacuo to remove the solvent. 10 ml of dry tetrahydrofuran were added to the residue with stirring. The tetra-hydrofuran solution, which contained the acid chloride, was added dropwise at a temperature between 5 and 10 ° C. with stirring to 25 ml of water which contained 2.3 g of L-proline and 2.5 g of Na 2 CO 3 in solution. The mixture was stirred at this temperature for an hour and then for a further 2 hours at room temperature. The reaction mixture was subjected to extraction with chloroform. 2N-HCl was added to the aqueous layer to adjust its pH to between 1 and 2. After extraction with chloro-30 form, the chloroform layer was washed twice with a saturated NaCl solution and dried over MgSÛ4. After removal of the chloroform, the residue was subjected to column chromatography on silica gel using a mixture of chloroform and methanol (100: 1 to 35 200: 2) as an eluent. After evaporation in vacuo, 1.6 g of a rubbery substance was obtained. It was found by NMR analysis that this substance is identical to the title compound.

(d) Die Titel Verbindung konnte nach einem weiteren, nachfolgend beschriebenem Verfahren hergestellt werden: (d) The title compound could be made by another method described below:

3,01 g 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methyl-propionsäure und 1,71 g des tert.-Butylesters von L-Prolin wurden in 50 ml trockenem Dichlormethan gelöst und man gab 2,15 45 g Dicyclohexylcarbodimid unter Rühren und unter Kühlung mit Eis zu der Lösung. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt und über Nacht bei einer Temperatur von 5°C stehen gelassen. Man filtrierte die Reaktionsmischung und das unlösliche Produkt wurde mit Dichlorme-50 than gewaschen. Man vereinigte das Filtrat und die Waschlösungen und es wurde mit 1N-HC1, Wasser, lN-NaHC03 und gesättigter NaCI-Lösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, man trocknete über MgS04 und verdampfte unter Vakuum, wobei man eine gummiartige Substanz des tert.-Butyl-55 esters von N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-me-thylpropanoyl]-L-prolin (4,3 g) erhielt. Man löste eine Probe von 4,0 g dieses Esters in 30 ml Anisol und gab 10 ml Trifluoressigsäure zu dieser Lösung. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann unter Vakuum ein-60 gedampft um den Überschuss an Trifluoressigsäure zu entfernen. Den Rückstand unterwarf man der Kolonnenchromatographie an Silicagel (Kolonne: 2x35 cm) unter Verwendung einer Mischung aus Methanol und Chloroform (1:100 zu 3 :100) als Eluiermittel. Die Fraktionen, welche die Endverbindungen ent-65 hielten wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, wobei man 3,4 g einer gummiartigen Substanz erhielt. Durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie wurde festgestellt, dass diese Substanz mit der Titelverbindung identisch ist. 3.01 g of 3- (N-cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methyl-propionic acid and 1.71 g of the tert-butyl ester of L-proline were dissolved in 50 ml of dry dichloromethane and 2.15 was added 45 g of dicyclohexylcarbodimide with stirring and cooling with ice to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours and left overnight at a temperature of 5 ° C. The reaction mixture was filtered and the insoluble product was washed with dichloromethane-50 than. The filtrate and washing solutions were combined and washed with 1N-HC1, water, 1N-NaHC03 and saturated NaCl solution in the order given, dried over MgS04 and evaporated in vacuo to give a gummy substance of tert-butyl -55 esters of N- [3- (N-cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline (4.3 g). A 4.0 g sample of this ester was dissolved in 30 ml of anisole and 10 ml of trifluoroacetic acid was added to this solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then evaporated under vacuum to remove the excess trifluoroacetic acid. The residue was subjected to column chromatography on silica gel (column: 2x35 cm) using a mixture of methanol and chloroform (1: 100 to 3: 100) as the eluent. The fractions containing the final compounds were collected and evaporated in vacuo to give 3.4 g of a gummy substance. It was determined by NMR analysis and thin layer chromatography that this substance is identical to the title compound.

651 825 651 825

10 10th

Die Reaktionsteilnehmer, Reaktionslösungsmittel sowie die : auch die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Endpro- The reactants, reaction solvents as well as: the physical properties of the end products obtained

verwendeten Methoden zur Herstellung der Titelverbindung dukte sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten. In dieser von Beispiel 3 sind in der nachfolgenden Tabelle zusammenge- Tabelle bezeichnen die Zahlen in Anschluss an (1) und (2) in stellt. Diese Tabelle enthält auch die physikalischen Eigenschaf- der Kolonne «Rf-Wert» die Rf-Werte, die mit Dünnschichtchro-ten der hergestellten Verbindungen. Unter Verwendung der in 5 matographie unter Verwendung von CHCl3/MeOH/AcOH Methods used to prepare the title compound products are contained in the table below. In this of Example 3, the table below shows the numbers following (1) and (2) in places. This table also contains the physical properties of the “Rf value” column, the Rf values associated with thin-layer crotch of the compounds produced. Using the in 5 matography using CHCl3 / MeOH / AcOH

Beispiel 3 beschriebenen Methoden, Methode (a) - (d), wurden (2 : 1 : 0,003) bzw. n-Bu0H/Ac0H/H20 (4 : 1 : 1) als Eluier- Methods described in Example 3, method (a) - (d), were (2: 1: 0.003) or n-Bu0H / Ac0H / H20 (4: 1: 1) as eluent

weitere Verbindungen hergestellt. Einzelheiten darüber sowie mittel erhalten wurden. further connections established. Details about it and medium have been obtained.

Verbindungen links

Me Me

Reaktanten Reactants

Reaktions- Reaction

MD MD

NMR (CDCI3, 5) NMR (CDCI3, 5)

Rf-Wert RF value

thode method

Lösungsmittel solvent

N-[3-(N-Cyclohexancar- N- [3- (N-cyclohexane car-

(a) (a)

Ethyl- Ethyl

Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran,

1,20 (3H, breit d, CH3), 1.20 (3H, broad d, CH3),

bonyl-D-alanylthio)-2- bonyl-D-alanylthio) -2-

chlorformiat chloroformate

Wasser water

1,38 (3H, d, CH3), 1.38 (3H, d, CH3),

—D-methylpropanoyl] - —D-methylpropanoyl] -

1,55-2,0 (10H, m, CH2), 1.55-2.0 (10H, m, CH2),

(D 0,66 (D 0.66

-L-prolin -L-prolin

(b) (b)

•Dicyclohexyl do. • Dicyclohexyl do.

—51,6° -51.6 °

2,0-2,5 (4H, m, CH2), 2.0-2.5 (4H, m, CH2),

carbodiimid, carbodiimide,

2,5-3,3 (4H, m CH&CH2), 2.5-3.3 (4H, m CH & CH2),

N-Hydroxy- N-hydroxy

(C = l,06, (C = 1.06,

3,4-3,9 (2H, m, CH2), 3.4-3.9 (2H, m, CH2),

(2) 0,71 (2) 0.71

succinimid succinimide

MeOH) MeOH)

4,0-5,0 (2H, m, CH), 4.0-5.0 (2H, m, CH),

6,0-6,5 (1H, m, NH), 6.0-6.5 (1H, m, NH),

(c) (c)

Thionyl- Thionyl

DO. DO.

7,31 (IH, S. C02H), 7.31 (IH, p. C02H),

chlorid chloride

(d) (d)

Dicyclohexyl Dicyclohexyl

Dichlor- Dichlor

carbodiimid methan carbodiimide methane

N-[3-(N-Cyclohexancar- N- [3- (N-cyclohexane car-

1,21 (3H, breit d, CH3), 1.21 (3H, broad d, CH3),

bonyl-glycylthio)-2- bonyl-glycylthio) -2-

(d) (d)

Dicyclohexyl Dicyclohexyl

Dimethyl- Dimethyl

—102,0° - 102.0 °

1,35-2,5 (14H, m, CH2), 1.35-2.5 (14H, m, CH2),

® 0,60 ® 0.60

-D-methylpropanoyl]- -D-methylpropanoyl] -

carbodiimid formamid carbodiimide formamide

2,6-3,3 (4H, m, CH&CH2), 2.6-3.3 (4H, m, CH & CH2),

-L-Prolin -L-proline

3,4-3,9 (2H, m, CH2), 3.4-3.9 (2H, m, CH2),

(C=1,0, (C = 1.0,

4,0-4,7 (3H, m, CH&CH2), 4.0-4.7 (3H, m, CH & CH2),

© 0,68 © 0.68

MeOH) MeOH)

6,35-7,1 (1H, m, NH), 6.35-7.1 (1H, m, NH),

9,01 (IH, S, C02H) 9.01 (IH, S, C02H)

N-[3-(N-Cyclohexan- N- [3- (N-cyclohexane

(a) (a)

Ethylchlor- Ethyl chlorine

Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran,

1,20 (3H, breit d, CH3), 1.20 (3H, broad d, CH3),

carbonyl-D-phenyl-ala- carbonyl-D-phenyl-ala-

formiat formate

Wasser water

1,2-2,5 (14H, m, CH2), 1.2-2.5 (14H, m, CH2),

nyIthio)-2-D-methyl- nyIthio) -2-D-methyl-

—58,1° -58.1 °

2,5-3,3 (6H, m, CH&CH2), 2.5-3.3 (6H, m, CH & CH2),

® 0 ,64 ® 0.64

propanoyl]-L-prolin propanoyl] -L-prolin

(b) (b)

Dicyclohexyl Dicyclohexyl

3,3-3,8 (2H, m, OH2), 3.3-3.8 (2H, m, OH2),

carbodiimid, carbodiimide,

do. do.

(C=I,0, (C = I, 0,

4,0-5,3 (2H, m, CH), © 0,82 4.0-5.3 (2H, m, CH), © 0.82

N-Hydroxy- N-hydroxy

MeOH) MeOH)

5,7-6,4 (1H, m, NH), 5.7-6.4 (1H, m, NH),

succinimid succinimide

7,29 (5H, S, aromatisch), 7.29 (5H, S, aromatic),

7,5-7,9 (1H, breit S, C02H) 7.5-7.9 (1H, broad S, C02H)

N-[3-(N-Cyclohexancar- N- [3- (N-cyclohexane car-

Dicyclohexyl Dicyclohexyl

Acetonitril Acetonitrile

—81,3° -81.3 °

1,23 (3H, breit d, CH3), 1.23 (3H, broad d, CH3),

bonyl-D-methionylthio)- bonyl-D-methionylthio) -

(b7 (b7

carbodiimid, carbodiimide,

1,5-2,4 (16H, m, CH2), 1.5-2.4 (16H, m, CH2),

-2-D-methylpropanoyl)- -2-D-methylpropanoyl) -

N-Hydroxy- N-hydroxy

Wasser water

(C= 1,0, (C = 1.0,

2,10 (3H, S, CH3), 2.10 (3H, S, CH3),

(J) 0,60 (J) 0.60

-L-prolin -L-prolin

succinimid succinimide

MeOH) MeOH)

2,59 (2H, t, CH2), 2.59 (2H, t, CH2),

2,7-3,3 (4H, m, CH&CH2), 2.7-3.3 (4H, m, CH & CH2),

3,3-3,9 (2H, m, CH), 3.3-3.9 (2H, m, CH),

6,49 (1H, d, NH), 6.49 (1H, d, NH),

(2) 0,77 (2) 0.77

7,81 (IH, S, C02H) 7.81 (IH, S, C02H)

N-[3-(N-Adamantancar- N- [3- (N-Adamantancar-

Isobutyl- Isobutyl

Dimethyl- Dimethyl

—47,8° -47.8 °

1,15 (3H, breit d, CH3), 1.15 (3H, broad d, CH3),

bonyl-D-tryptophyl- bonyl-D-tryptophyl-

(a) (a)

chlorförmiat formamid, chloroformate formamide,

1,3-2,4 (14H, m, CH2), 1.3-2.4 (14H, m, CH2),

thio)-2-D-methylpro- thio) -2-D-methylpro-

Wasser water

(C = 1,0, (C = 1.0,

2,5-3,9 (8H, m,CH&CH2) 2.5-3.9 (8H, m, CH & CH2)

panoyl]-L-prolin panoyl] -L-prolin

MeOH) MeOH)

4,1-4,7 (1H, m, CH), 4.1-4.7 (1H, m, CH),

® 0,58 ® 0.58

4,7-5,2 (1H, m, CH), 4.7-5.2 (1H, m, CH),

6,0-6,4 (2H, m, NH), 6.0-6.4 (2H, m, NH),

© 0,82 © 0.82

6,95-7,9 (5H, m, aromatisch), 6.95-7.9 (5H, m, aromatic),

8,80 (IH, breit S, C02H) 8.80 (IH, broad S, C02H)

N-[3-(N-Cyclohexancar- N- [3- (N-cyclohexane car-

(a) (a)

Ethyl- ; Ethyl;

T etrahydrofuran, Tetrahydrofuran,

1,18 (3 H, breit d, CH3), 1.18 (3H, broad d, CH3),

bonyl-D-phenylglycyl- bonyl-D-phenylglycyl-

chlorformiät chloroformate

Wasser water

—50,5° -50.5 °

1,3-2,5 (14H, m, CH2), 1.3-2.5 (14H, m, CH2),

thio)-2-D-methyl- thio) -2-D-methyl-

2,5-3,8 (6H, m, CH&CH2), 2.5-3.8 (6H, m, CH & CH2),

(D 0,58 (D 0.58

propanoyl]-L-prolin propanoyl] -L-prolin

(c) (c)

Thionyl- Thionyl

4,2-4,7 (1H, d, CH), 4.2-4.7 (1H, d, CH),

chlorid chloride

'5,62 (1H, d, CH), '5.62 (1H, d, CH),

@ 0,83 @ 0.83

6,53 (1H, d, NH), 6.53 (1H, d, NH),

(d) (d)

Carbonyl Carbonyl

T etrahydrofuran T etrahydrofuran

7,37 (5H, S, aromatisch), 7.37 (5H, S, aromatic),

diimidazol diimidazole

8,90 (IH, S, C02H) 8.90 (IH, S, C02H)

11 11

651 825 651 825

Verbindungen links

Me Me

Reaktanten Reactants

Reaktions- Reaction

MD MD

NMR (CDCla, ô) NMR (CDCla, ô)

Rf-Wert RF value

thode i method i

Lösungsmittel . Solvent.

N-[3-(N-Cyclohexancar- N- [3- (N-cyclohexane car-

(a) (a)

Ethylchlor- Ethyl chlorine

Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran,

0,93 (6H, d, CH3) 0.93 (6H, d, CH3)

bonyl-D-leucyIthio)-2- bonyl-D-leucyIthio) -2-

formamid formamide

Wasser water

—52,7° -52.7 °

1,21 (3H, breit d, CH3), 1.21 (3H, broad d, CH3),

-D-methylpropanoyl]- -D-methylpropanoyl] -

1,30-2,5 (17H, m, CH&CH2), 1.30-2.5 (17H, m, CH & CH2),

(D 0,61 (D 0.61

-L-prolin -L-prolin

(b) (b)

Dicyclohexyl do. Dicyclohexyl do.

(C = 1,0, (C = 1.0,

2,5-3,3 (4H, m, CH&CH2), 2.5-3.3 (4H, m, CH & CH2),

carbodiimid, carbodiimide,

MeOH) MeOH)

3,3-3,9 (2H, m, CH2) 3.3-3.9 (2H, m, CH2)

(2) 0,73 (2) 0.73

N-Hydroxy- N-hydroxy

4,0-5,0 (2H, m, CH), 4.0-5.0 (2H, m, CH),

succinimid succinimide

5,95-6,5 (1H, m, NH), 5.95-6.5 (1H, m, NH),

7,30 (1H, S, C02H) 7.30 (1H, S, C02H)

N- [3-(N-Cyclohexancar- N- [3- (N-cyclohexane car-

(a) (a)

Ethylchlor- Ethyl chlorine

T etrahydrofuran, Tetrahydrofuran,

1,21 (3H, breit d, CH3), 1.21 (3H, broad d, CH3),

bonyl-N-methylglycyl- bonyl-N-methylglycyl-

formiat formate

Wasser water

1,3-2,4 (14H, m, CH2), 1.3-2.4 (14H, m, CH2),

thio)-2-D-methylpropa- thio) -2-D-methylpropa-

2,4-3,3 (4H, m, CH&CH2), 2.4-3.3 (4H, m, CH & CH2),

(D 0,66 (D 0.66

noyl]-L-prolin noyl] -L-prolin

(b) (b)

Dicyclohexyl do. Dicyclohexyl do.

—70,4° -70.4 °

3,22 (3H, S, CH3), 3.22 (3H, S, CH3),

carbodiimid, carbodiimide,

(C = 1,0, (C = 1.0,

3,3-3,8 (2H, m, CH2), 3.3-3.8 (2H, m, CH2),

(2) 0,62 (2) 0.62

N-Hydroxy- N-hydroxy

MeOH) MeOH)

4,0-4,7 (3H, m, CH&CH2), 4.0-4.7 (3H, m, CH & CH2),

succinimid succinimide

9,75 (1H, S, C02H) 9.75 (1H, S, C02H)

(c) (c)

Thionylchlorid do. Thionyl chloride do.

N-[3-(N-cyclopropancar- N- [3- (N-cyclopropancar-

(b) (b)

Dicyclohexyl Dicyclohexyl

Dimethylform- Dimethylform

—108,8° - 108.8 °

0,6-1,0 (4H, m, CH2), 0.6-1.0 (4H, m, CH2),

b onylgly cylthio)-2-D-me- b onylgly cylthio) -2-D-me-

carbodiimid, carbodiimide,

amid, Wasser amide, water

(C=1,0, (C = 1.0,

1,20 (3H breit d, CH3), 1.20 (3H wide d, CH3),

thylpropanoyl] -L-prolin thylpropanoyl] -L-prolin

N-succinimid N-succinimide

MeOH) MeOH)

1,4-1,9 (1H, m, CH), 1.4-1.9 (1H, m, CH),

1,9-2,4 (4H, m, CH2), 1.9-2.4 (4H, m, CH2),

(D 0,47 (D 0.47

2,6-3,3 (3H, m, CH&CH2), 2.6-3.3 (3H, m, CH & CH2),

3,3-3,9 (2H, m, CH2), 3.3-3.9 (2H, m, CH2),

© 0,53 © 0.53

3,9-4,7 (3H, m, CH&CH2), 3.9-4.7 (3H, m, CH & CH2),

7,2-8,0 (1H, m, NH), 7.2-8.0 (1H, m, NH),

8,48 (1H, S, C02H) 8.48 (1H, S, C02H)

N-[3-(N-Cyclopropan- N- [3- (N-cyclopropane

(c) (c)

Thionyl Thionyl

Acetonitril, Acetonitrile,

—28,7° -28.7 °

0,6-1,0 (4H, m, CH2) 0.6-1.0 (4H, m, CH2)

carbonyl-D-alanylthio)- carbonyl-D-alanylthio) -

chlorid chloride

Wasser water

1,20 (3H, breit d, CH3), 1.20 (3H, broad d, CH3),

-2-D-methylpropanoyl] - -2-D-methylpropanoyl] -

1,42 (3H, d, CH3), 1.42 (3H, d, CH3),

-L-prolin -L-prolin

(d) (d)

Carbonyl Carbonyl

T etrahydrofuran T etrahydrofuran

1,4-1,9 (1H, m, CH), 1.4-1.9 (1H, m, CH),

(D 0,53 (D 0.53

diimidazol diimidazole

1,9-2,4 (4H, m, CH2), 1.9-2.4 (4H, m, CH2),

2,5-3,3 (3H, m, CH&CH2), 2.5-3.3 (3H, m, CH & CH2),

© 0,60 © 0.60

3,4-3,8 (2H, m, CH2), 3.4-3.8 (2H, m, CH2),

4,1-5,0 (2H, m, CH), 4.1-5.0 (2H, m, CH),

6,4-7,0 (1H, m, NH), 6.4-7.0 (1H, m, NH),

7,45 (1H..S, C02H) 7.45 (1H..S, C02H)

N- [3-(N-Adamantancar-. N- [3- (N-Adamantancar-.

(d) (d)

Dicyclohexyl Dicyclohexyl

Dichlormethan Dichloromethane

—77,4° -77.4 °

1,21 (3H, breit d, CH3), 1.21 (3H, broad d, CH3),

bonylglycylthio)-2-D-me- bonylglycylthio) -2-D-me-

carbodiimid carbodiimide

(C=1,0, (C = 1.0,

1,6-2,4 (19H, m, CH&CH2), 1.6-2.4 (19H, m, CH & CH2),

thylpropanoyl]-L-prolin thylpropanoyl] -L-prolin

MeOH) MeOH)

2,2-3,2 (3H, m, CH&CH2), 2.2-3.2 (3H, m, CH & CH2),

® 0,58 ® 0.58

3,4-3,8 (2H, m, CH2), 3.4-3.8 (2H, m, CH2),

3,9-4,7 (3H, m, CH&CH2), 3.9-4.7 (3H, m, CH & CH2),

© 0,72 © 0.72

6,3-7,0 (1H, m, NH), 6.3-7.0 (1H, m, NH),

8,19 (1H, S, C02H) 8.19 (1H, S, C02H)

N-[3-(N-Cyclohexancar- N- [3- (N-cyclohexane car-

(a) (a)

Ethylchlor- Ethyl chlorine

T etrahydrofuran, Tetrahydrofuran,

—57,0° -57.0 °

1,20 (3H, breit d, CH3), 1.20 (3H, broad d, CH3),

bonyl-D-glutaminylthio)- bonyl-D-glutaminylthio) -

formiat formate

Wasser water

(C=1,0, (C = 1.0,

1,3-2,5 (16H, m, CH2), 1.3-2.5 (16H, m, CH2),

(D 0,42 (D 0.42

-2-D-methylpropanoyl]- -2-D-methylpropanoyl] -

MeOH) MeOH)

2,5-3,2 (6H, m, CH&CH2), 2.5-3.2 (6H, m, CH & CH2),

-L-prolin -L-prolin

3,3-3,9 (2H, m, CH2), 3.3-3.9 (2H, m, CH2),

© 0,48 © 0.48

4,1-4,9 (2H, m, CH), 4.1-4.9 (2H, m, CH),

5,6-7,6 (4H, m, NH&C02H) 5.6-7.6 (4H, m, NH & C02H)

N-[3-(N-Adamantancar- N- [3- (N-Adamantancar-

(c) (c)

Thionyl Thionyl

T etrahydrofuran, Tetrahydrofuran,

—61,0° -61.0 °

1,21 (3H, breit d, CH3), 1.21 (3H, broad d, CH3),

bonyl-D-alanylthio)-2- bonyl-D-alanylthio) -2-

chlorid chloride

Wasser water

(C=1,0, (C = 1.0,

1,41 (3 H, d, CH3), 1.41 (3 H, d, CH3),

-D-methylpropanoyl]- -D-methylpropanoyl] -

MeOH) MeOH)

1,6-2,4 (19H, m, CH2), 1.6-2.4 (19H, m, CH2),

© 0,63 © 0.63

-L-prolin -L-prolin

2,4-3,2 (3H, m, CH&CH2), 2.4-3.2 (3H, m, CH & CH2),

3,4-3,9 (2H, breit s, CH2), 3.4-3.9 (2H, broad s, CH2),

© 0,67 © 0.67

4,1-5,0 (2H, m, CH), 6,4-6,8 (IH, breit s, NH), 8,10 (IH, s, C02H) 4.1-5.0 (2H, m, CH), 6.4-6.8 (IH, broad s, NH), 8.10 (IH, s, C02H)

651 825 651 825

12 12

Beispiel 4 Example 4

Aus der Verbindung N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D--alanylthio)-2-D-methylpropanol]-L-prolin, hergestellt nach den Beispielen 3 und 5, stellte man die verschiedenen Salze her. The various salts were prepared from the compound N- [3- (N-cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methylpropanol] -L-proline, prepared according to Examples 3 and 5.

(a) Calcium-Salz (a) Calcium salt

3,98 g der Verbindung, welche nach dem Verfahren von Beispiel 3 oder 5 hergestellt wurde, löste man in 40 ml Methanol auf. Zu dieser Lösung gab man 0,84 g Calciumacetathydrat und die Mischung wurde unter Rückfluss eine Stunde lang gerührt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und man dampfte das Filtrat unter Vakuum ein. Zu dem Rückstand gab man Chloroform und die Mischung wurde filtriert und unter Vakuum eingedampft. Zu dem Rest gab man Diäthyläther. Die Mischung wurde filtriert und an Luft getrocknet, wobei man das Calciumsalz der Verbindung von Beispiel 3 oder 5 erhielt (3,40 g). 3.98 g of the compound, which was prepared according to the procedure of Example 3 or 5, was dissolved in 40 ml of methanol. To this solution was added 0.84 g of calcium acetate hydrate and the mixture was stirred under reflux for one hour. The insoluble substance was filtered off and the filtrate was evaporated under vacuum. Chloroform was added to the residue and the mixture was filtered and evaporated in vacuo. Diethyl ether was added to the rest. The mixture was filtered and air dried to give the calcium salt of the compound of Example 3 or 5 (3.40 g).

[ab = —47,2° (C=1,0, MeOH) [from = -47.2 ° (C = 1.0, MeOH)

(b) Magnesium-Salz (b) Magnesium salt

Unter Verwendung von 3,09 g der Verbindung, die nach dem Verfahren von Beispiel 3 oder 5 hergestellt wurde und unter Verwendung von 0,772 g Magnesiumacetât-tetrahydrat wiederholte man das Verfahren (a). Man erhielt 2,42 g des Magnesiumsalzes der Verbindung von Beispiel 3 oder 5. Using 3.09 g of the compound prepared according to the procedure of Example 3 or 5 and using 0.772 g of magnesium acetate tetrahydrate, the procedure (a) was repeated. 2.42 g of the magnesium salt of the compound from Example 3 or 5 were obtained.

[a]D = —46,6° (C=1,0, MeOH) [a] D = -46.6 ° (C = 1.0, MeOH)

(c) Lysin-Salz (c) Lysine salt

1,19 g der Verbindung, die gemäss Beispiel 3 oder 5 hergestellt wurde, löste man in 22 ml Methanol auf. Zu dieser Lösung gab man 0,416 g Lysin und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann unter Vakuum eingedampft. Zu dem Rest gab man Chloroform und die Mischung wurde filtriert und unter Vakuum eingedampft. Zu dem erhaltenen Rest fügte man Dimethyläther hinzu und man filtrierte das Produkt durch Saugen ab, wobei man das Lysinsalz der Verbindung von Beispiel 3 oder 5 erhielt (1,54 g). 1.19 g of the compound prepared according to Example 3 or 5 was dissolved in 22 ml of methanol. 0.416 g of lysine was added to this solution and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then evaporated under vacuum. Chloroform was added to the rest and the mixture was filtered and evaporated in vacuo. Dimethyl ether was added to the residue obtained and the product was filtered off by suction to give the lysine salt of the compound of Example 3 or 5 (1.54 g).

Hd = —23,1° (C=1,0, MeOH) Hd = -23.1 ° (C = 1.0, MeOH)

(d) Natrium-Salz (d) sodium salt

2,27 g der Verbindung, die nach dem Verfahren von Beispiel 3 oder 5 hergestellt wurde, löste man in 25 ml Methanol auf. Zu dieser Lösung gab man 0,514 g Natriumacetat und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt und unter Vakuum eingedampft. Zu dem Rest gab man 200 ml einer Mischung aus Methanol und Chloroform (3 X 100 v/V) und die erhaltene Mischung wurde filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man löste den Rückstand in Methanol auf und die Lössung wurde filtriert und unter Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand gab man Äthylacetat und das Produkt wurde durch Saugen filtriertrwobei man das Natriumsalz der Verbindung von Beispiel 3 oder 5 erhielt (1,85 g). 2.27 g of the compound prepared by the procedure of Example 3 or 5 was dissolved in 25 ml of methanol. To this solution was added 0.514 g of sodium acetate and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and evaporated in vacuo. To the rest were added 200 ml of a mixture of methanol and chloroform (3 X 100 v / V) and the resulting mixture was filtered and evaporated under vacuum. The residue was dissolved in methanol and the solution was filtered and evaporated in vacuo. Ethyl acetate was added to the residue and the product was filtered by suction to give the sodium salt of the compound of Example 3 or 5 (1.85 g).

Hd = —26,7° (C = 1,0, MeOH) Hd = -26.7 ° (C = 1.0, MeOH)

(e) Dicyclohexylamin-Salz (e) Dicyclohexylamine salt

13,1 g der Verbindung, die nach dem Verfahren von Beispiel 3 oder 5 hergestellt wurde, löste man in 120 ml Acetonitril. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren 6 ml Dicyclohexyl-amin gegeben. Die Mischung wurde noch weiter 30 Minuten lang gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Man filtrierte den Niederschlag durch Saugen ab und trocknete ihn an Luft. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden in 300 ml Acetonitril suspendiert und man erhitzte die Suspension unter Rückfluss 30 Minuten lang. Diese Suspension wurde abgekühlt und man filtrierte die Kristalle durch Saugen ab und trocknete an man Dicyclohexylaminsalz der Verbindung von Beispiel 3 oder 5 erhielt. (12,2 g). 13.1 g of the compound prepared by the procedure of Example 3 or 5 was dissolved in 120 ml of acetonitrile. 6 ml of dicyclohexylamine were added to this solution with stirring. The mixture was stirred for an additional 30 minutes and then left to stand overnight. The precipitate was filtered off by suction and dried in air. The crude crystals obtained were suspended in 300 ml of acetonitrile and the suspension was heated under reflux for 30 minutes. This suspension was cooled and the crystals were filtered off by suction and dried to give the dicyclohexylamine salt of the compound of Example 3 or 5. (12.2 g).

[o;]D = —24,5 (C = 1,0, MeOH) [o;] D = -24.5 (C = 1.0, MeOH)

Beispiel 5 Example 5

5 5

N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methyl-propanoyl]-L-prolin N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methyl-propanoyl] -L-proline

5,98 g N-Cyclohexancarbonyl-D-alanin wurden in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst. Zu dieser Lösung gab 10 man bei einer Temperatur von —18°C unter Rühren 5,84 g Carbonyldiimidazol, während man die Mischung mit Eis kühlte. Man rührte die Mischung bei dieser Temperatur 1 Stunde lang und anschliessend gab man 6,29 g N-(3-Mercapto-2-D--methylpropanoyl)-L-prolin zu der Mischung hinzu, man rührte 15 bei einer Temperatur von —18°C 30 Minuten lang und dann noch eine Stunde lang bei Zimmertemperatur. Nach Beendigung der Reaktion dampfte man die Mischung unter Vakuum ein, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man gab 50 ml Wasser zu dem Rückstand und fügte 2 N-HC1 zu der Mischung hinzu, 20 um den pH auf einen Wert zwischen 1 bis 2 einzustellen. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetat-Schicht wurde mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand gab man 120 ml Acetonitril und dann 6 ml 25 Dicyclohexylamin (DCHA). Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem man die Mischung über Nacht stehen liess, wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und an Luft getrocknet, wobei man das rohe Dicyclohexylaminsalz (14,35 g) erhielt. Das rohe Salz wurde in 30 300 ml Acetonitril suspendiert und man erhitzte die Suspension 30 Minuten lang unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen sammelte man den Niederschlag durch Absaugen und trocknete an Luft, wobei man 12,20 g des Dicyclohexylaminsalzes erhielt. Diese 12,20 g des Dicyclohexylaminsalzes wurden in 90 ml 35 Äthylacetat suspendiert und zu der Suspension gab man 60 ml 0,5N wässriges Kaliumbisulfat. Die erhaltene Mischung wurde geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit destilliertem Wasser gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft, wobei man 8,64 g einer gummiartigen Sub-40 stanz erhielt. Durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie wurde gefunden, dass die erhaltene Verbindung mit der Titel Verbindung identisch ist. 5.98 g of N-cyclohexane carbonyl-D-alanine was dissolved in 80 ml of dry tetrahydrofuran. To this solution was added 5.84 g of carbonyldiimidazole at a temperature of -18 ° C with stirring while cooling the mixture with ice. The mixture was stirred at this temperature for 1 hour and then 6.29 g of N- (3-mercapto-2-D-methylpropanoyl) -L-proline was added to the mixture, 15 was stirred at a temperature of -18 ° C for 30 minutes and then for an hour at room temperature. After the reaction was completed, the mixture was evaporated under vacuum to remove the solvent. 50 ml of water was added to the residue and 2N-HCl was added to the mixture to adjust the pH to between 1 and 2. The mixture was extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate layer was washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and evaporated in vacuo. To the residue were added 120 ml of acetonitrile and then 6 ml of 25 dicyclohexylamine (DCHA). The mixture was stirred at room temperature for one hour. After allowing the mixture to stand overnight, the resulting precipitate was filtered off and dried in air to give the crude dicyclohexylamine salt (14.35 g). The crude salt was suspended in 30-300 ml of acetonitrile and the suspension was heated under reflux for 30 minutes. After cooling, the precipitate was collected by suction and dried in air to give 12.20 g of the dicyclohexylamine salt. This 12.20 g of the dicyclohexylamine salt was suspended in 90 ml of 35 ethyl acetate and to the suspension was added 60 ml of 0.5N aqueous potassium bisulfate. The resulting mixture was shaken. The organic layer was washed with distilled water, dried over MgSO4 and then evaporated in vacuo to give 8.64 g of a rubbery substance. It was found by NMR analysis and thin layer chromatography that the compound obtained was identical to the title compound.

Beispiel 6 Example 6

45 N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-glycylthio)-2-D-methylpro-panoylJ-L-prolin 45 N- [3- (N-Cyclohexanecarbonylglycylthio) -2-D-methylpro-panoylJ-L-proline

Man löst 1,02 g N-Cyclohexancarbonylglycin in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran auf. Zu dieser Lösung gab man 20 so ml trockenes Tetrahydrofuran, das 1,07 g Carbonyldiimidazol enthielt. Die Zugabe erfolgte bei einer Tempratur von —20°C unter Rühren, während Kühlens der Mischung mit Eis. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur eine Stunde lang gerührt und anschliessend gab man 6 ml trockenes Tetrahydrofuran, 55 das 1,09 g N-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin enthielt hinzu, gefolgt von Rühren bei einer Temperatur von —20°C während 30 Minuten. Anschliessend wurde noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendingung der Umsetzung wurde die Mischung unter Vakuum eingedampft, 60 um das Lösungsmittel zu entfernen. Den Rückstand unterwarf man der Kolonnenchrómatographie an Silicagel (Kolonne: 2x35) unter Verwendung einer Mischung aus Methanol und Chloroform (1 : 100 zu 3 : 100) als Eluiermittel. Die Fraktionen, welche das Endprodukt enthielten, wurden vereinigt und 65 unter Vakuum eingedampft, wobei man 1,16 g einer gummiartigen Substanz erhielt. Durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie stellte man fest, dass diese Substanz mit der Titelverbindung identisch war. 1.02 g of N-cyclohexanecarbonylglycine is dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran. 20 ml of dry tetrahydrofuran containing 1.07 g of carbonyldiimidazole were added to this solution. The addition was carried out at a temperature of -20 ° C with stirring while cooling the mixture with ice. The mixture was stirred at this temperature for one hour, and then 6 ml of dry tetrahydrofuran 55 containing 1.09 g of N- (3-mercapto-2-D-methylpropanoyl) -L-proline was added, followed by stirring at one Temperature of -20 ° C for 30 minutes. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the mixture was evaporated under vacuum to remove the solvent. The residue was subjected to column chromatography on silica gel (column: 2x35) using a mixture of methanol and chloroform (1: 100 to 3: 100) as the eluent. The fractions containing the final product were combined and evaporated under vacuum to give 1.16 g of a gummy substance. By NMR analysis and thin layer chromatography, it was found that this substance was identical to the title compound.

13 13

651 825 651 825

Beispiel 7 Example 7

N-[3-(N-Cyclopropancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methyl-propanoylJ-L-prolin N- [3- (N-Cyclopropanecarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methyl-propanoylJ-L-proline

635 mg N-Cyclopropanoyl-D-alanin und 0,70 ml Triäthylamin wurden in 14 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst. Zu dieser Lösung gab man bei einer Temperatur von —15°C unter Rühren 0,48 ml Äthylchloroformiat, wobei die Mischung mit Eis gekühlt wurde. Diese Mischung rührte man bei dieser Temperatur 15 Minuten lang und anschliessend gab man 1,09 g N-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin und 10 ml trockenes Tetrahydrofuran, das 0,70 ml Triäthylamin enthielt, hinzu, und man rührte noch 15 Minuten lang bei Temperatur von —15°C. Dann wurde noch über Nacht bei einer Temperatur von 5°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion dampfte man die Mischung unter Vakuum bei einer Temperatur von 30 bis 35°C ein, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem Rückstand gab man 10 ml Wasser und anschliessend 2N-HC1 um den pH der Mischung auf einen Wert zwischen 1 und 2 einzustellen. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und man wusch die Chloroformschicht mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknete über MgSCU und dampfte unter Vakuum ein. Der Rückstand wurde der Kolonnenchromatographie an Silicagel (Kolonne: 2 X 35) unterworfen, wobei man eine Mischung aus Methanol und Chloroform (1 : 100 zu 3 : 100) als Eluiermittel verwendete. Diejenigen Fraktionen, welche die Endverbindung enthielten, wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft, wobei man 395 mg einer gummiartigen Substanz erhielt. Durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie konnte festgestellt werden, dass diese Substanz mit der Titelverbindung identisch ist. 635 mg of N-cyclopropanoyl-D-alanine and 0.70 ml of triethylamine were dissolved in 14 ml of dry tetrahydrofuran. To this solution was added 0.48 ml of ethyl chloroformate at a temperature of -15 ° C with stirring, the mixture being cooled with ice. This mixture was stirred at this temperature for 15 minutes and then 1.09 g of N- (3-mercapto-2-D-methylpropanoyl) -L-proline and 10 ml of dry tetrahydrofuran containing 0.70 ml of triethylamine were added , and stirring was continued for 15 minutes at a temperature of -15 ° C. Then the mixture was stirred overnight at a temperature of 5 ° C. After the reaction was completed, the mixture was evaporated under vacuum at a temperature of 30 to 35 ° C to remove the solvent. 10 ml of water and then 2N-HCl were added to the residue in order to adjust the pH of the mixture to a value between 1 and 2. The mixture was extracted with chloroform and the chloroform layer was washed with saturated NaCl solution, dried over MgSCU and evaporated under vacuum. The residue was subjected to column chromatography on silica gel (column: 2 × 35) using a mixture of methanol and chloroform (1: 100 to 3: 100) as the eluent. Those fractions containing the final compound were combined and evaporated in vacuo to give 395 mg of a gummy substance. NMR analysis and thin layer chromatography showed that this substance is identical to the title compound.

Beispiel 8 Example 8

N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-N-methylglycylthio)-2'D--methylpropanoyl]-L-prolin N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-N-methylglycylthio) -2'D - methylpropanoyl] -L-proline

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, aber mit der Ausnahme, dass man N-Cyclohexancarbonylglycin durch N-Cyclohexancarbonyl-N-methylglycin (1,09 g)- Carbonyldiimidazol (1,09 g) und N-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L--prolin (1,09 g) ersetzte. Man erhielt 0,76 g einer gummiartigen Substanz und durch NMR-Analyse sowie Dünnschichtchromatographie konnte festgestellt werden, dass das erhaltene Produkt mit der Titelverbindung identisch ist. The procedure of Example 6 was repeated, except that N-cyclohexanecarbonylglycine was replaced by N-cyclohexanecarbonyl-N-methylglycine (1.09 g) - carbonyldiimidazole (1.09 g) and N- (3-mercapto-2- D-methylpropanoyl) -L-proline (1.09 g) replaced. 0.76 g of a rubber-like substance was obtained and it was possible to determine by NMR analysis and thin-layer chromatography that the product obtained was identical to the title compound.

Beispiel 9 Example 9

N-[3-(N-Cyclopropancarbonylglycylthio)-2-D-methyl-propanoylJ-L-prolin N- [3- (N-Cyclopropanecarbonylglycylthio) -2-D-methyl-propanoylJ-L-proline

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, aber mit dem Unterschied, dass man N-Cyclohexancarbonylglycin durch 0,96 g N-Cyclopfopancarbonylglycin, 1,09 g Carbonyldiimidazol und 1,09 g N-(3-Mercapto-2-D-methyIpropanoyl)-L-proIin ersetzte. Man erhielt 0,4 g einer gummiartigen Substanz und es konnte durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie festgestellt werden, dass diese Substanz mit der Titelverbindung identisch ist. The procedure of Example 6 was repeated, but with the difference that N-cyclohexanecarbonylglycine was replaced by 0.96 g of N-cyclopfopanecarbonylglycine, 1.09 g of carbonyldiimidazole and 1.09 g of N- (3-mercapto-2-D-methyIpropanoyl) -L-proIin replaced. 0.4 g of a rubber-like substance was obtained and it could be determined by NMR analysis and thin layer chromatography that this substance is identical to the title compound.

Beispiel 10 Example 10

N-[3-(N-Adamantancarbonylglycylthio)-2-D-methyl-propanoyl]-L-prolin N- [3- (N-Adamantancarbonylglycylthio) -2-D-methyl-propanoyl] -L-proline

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, aber mit dem Unterschied, dass man N-Cyclohexancarbonylglycin durch 1,42 g N-Adamantancarbonylglycin, 1,09 g Carbonyldiimidazol und 1,09 g N-(3-Mercapto-2-D-methyipropanoyl)-L-prolin ersetzte. Man erhielt 1,7 g einer gummiartigen Substanz und durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie konnte festgestellt werden, dass diese Substanz mit der Titelverbindung identisch ist. The procedure of Example 6 was repeated, but with the difference that N-cyclohexane carbonylglycine was replaced by 1.42 g of N-adamantane carbonylglycine, 1.09 g of carbonyldiimidazole and 1.09 g of N- (3-mercapto-2-D-methyipropanoyl) -L-prolin replaced. 1.7 g of a rubber-like substance were obtained, and it was possible to determine by NMR analysis and thin-layer chromatography that this substance is identical to the title compound.

Beispiel 11 Example 11

5 N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylalanylthio)-2-D--methylpropanoyl]-L-prolin 5 N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-phenylalanylthio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, aber mit der Ausnahme, dass man N-Cyclohexancarbonylglycin durch io 1,54 g N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylalanin, 1,09 g Carbonyldiimidazol und 1,09 g N-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L--prolin ersetzte. Man erhielt 0,97 g einer gummiartigen Substanz, und durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie konnte festgestellt werden, dass dieses Produkt mit der Ti-15 telverbindung identisch ist. The procedure of Example 6 was repeated, except that N-cyclohexanecarbonylglycine was replaced by 1.54 g of N-cyclohexanecarbonyl-D-phenylalanine, 1.09 g of carbonyldiimidazole and 1.09 g of N- (3-mercapto-2 -D-methylpropanoyl) -L - prolin replaced. 0.97 g of a rubbery substance was obtained, and it was found by NMR analysis and thin layer chromatography that this product was identical to the titanium compound.

Beispiel 12 Example 12

N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-leucylthio)-2-D-methylpro-20 panoyl]-L-prolin N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-leucylthio) -2-D-methylpro-20 panoyl] -L-proline

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, aber mit dem Unterschied, dass man N-Cyclohexancarbonylglycin durch 1,20 g N-Cyclohexancarbonyl-D-leucin, 0,97 Carbonyldiimidazol und 0,98 g N-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin 25 ersetzte. Man erhielt 1,17 g einer gummiartigen Substanz, und durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie konnte man feststellen, dass diese Substanz mit der Titelverbindung identisch ist. The procedure of Example 6 was repeated, but with the difference that N-cyclohexanecarbonylglycine was replaced by 1.20 g of N-cyclohexanecarbonyl-D-leucine, 0.97 carbonyldiimidazole and 0.98 g of N- (3-mercapto-2-D -methylpropanoyl) -L-prolin 25 replaced. 1.17 g of a rubbery substance was obtained, and NMR analysis and thin layer chromatography showed that this substance was identical to the title compound.

30 30th

Beispiel 13 Example 13

N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-tryptophylthio)-2-D-methyl-propanoyl]-L-prolin N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-tryptophylthio) -2-D-methyl-propanoyl] -L-proline

35 Man wiederholte das Verfahren von Beispiel 6, ersetzte aber N-Cyclohexancarbonylglycin durch 1,75 g N-Cyclohexancar-nyl-D-tryptophan, 1,09 g Carbonyldiimidazol und 1,09 g N-(3--Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin. Man erhielt 0,8 g einer gummiartigen Substanz, und durch NMR-Analyse und 40 Dünnschichtchromatographie konnte festgestellt werden, dass diese Substanz mit der Titelverbindung identisch ist. 35 The procedure of Example 6 was repeated, but N-cyclohexanecarbonylglycine was replaced by 1.75 g of N-cyclohexanecaryl-D-tryptophan, 1.09 g of carbonyldiimidazole and 1.09 g of N- (3-mercapto-2-D -methylpropanoyl) -L-prolin. 0.8 g of a rubber-like substance was obtained, and it was found by NMR analysis and 40 thin layer chromatography that this substance is identical to the title compound.

Beispiel 14 Example 14

45 N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylglycylthio)-2-D--methylpropanoylJ-L-prolin 45 N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-phenylglycylthio) -2-D-methylpropanoylJ-L-proline

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, aber mit der Ausnahme, dass man N-Cyclohexancarbonylglycin durch 1,30 N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylglycin, 0,97 g Carbonyldiimidazol und 0,98 g N-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L--prolin ersetzte. Man erhielt 0,35 g einer gummiartigen Substanz, und durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie konnte festgestellt werden, dass dieses Produkt mit der Ti-telverbindung identisch ist. The procedure of Example 6 was repeated, except that N-cyclohexane carbonylglycine was replaced by 1.30 N-cyclohexane carbonyl-D-phenylglycine, 0.97 g of carbonyldiimidazole and 0.98 g of N- (3-mercapto-2-D -methylpropanoyl) -L - prolin replaced. 0.35 g of a rubbery substance was obtained, and NMR analysis and thin layer chromatography showed that this product was identical to the title compound.

Beispiel 15 Example 15

N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-methionylthio)-2-D-^ -methylpropanoyl]-L-prolin N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-methionylthio) -2-D- ^ methylpropanoyl] -L-proline

Man wiederholte das Verfahren von Beispiel 6, aber mit der Ausnahme, dass man N-Cyclohexancarbonylglycin durch 1,30 g N-Cyclohexancarbonyl-D-methionin, 1,09 g Carbonyldiimidazol und 1,09 g N-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin 65 ersetzte. Man erhielt 0,59 g einer gummiartigen Substanz, und durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie konnte festgestellt werden, dass dieses Produkt mit der Titelverbindung identisch ist. The procedure of Example 6 was repeated, except that N-cyclohexanecarbonylglycine was replaced by 1.30 g N-cyclohexanecarbonyl-D-methionine, 1.09 g carbonyldiimidazole and 1.09 g N- (3-mercapto-2- D-methylpropanoyl) -L-prolin 65 replaced. 0.59 g of a rubbery substance was obtained, and it was confirmed by NMR analysis and thin layer chromatography that this product was identical to the title compound.

651 825 651 825

14 14

Beispiel 16 Example 16

N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-glutaminylthio)-2-D--methylpropanoylJ-L-prolin N- [3- (N-Cyclohexanecarbonyl-D-glutaminylthio) -2-D-methylpropanoylJ-L-proline

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, aber mit der Ausnahme, dass man N-Cyclohexancarbonylglycin durch 0,5 g N-Cyclohexancarbonyl-D-glutamin, 0,41 g Carbonyldiimidazol und 0,41 g N-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L--prolin ersetzte. Man erhielt 0,3 g einer gummiartigen Substanz, und durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie konnte man feststellen, dass diese Substanz mit der Titelverbindung identisch ist. The procedure of Example 6 was repeated, except that N-cyclohexanecarbonylglycine was replaced by 0.5 g N-cyclohexanecarbonyl-D-glutamine, 0.41 g carbonyldiimidazole and 0.41 g N- (3-mercapto-2- D-methylpropanoyl) -L - prolin replaced. 0.3 g of a rubbery substance was obtained, and NMR analysis and thin layer chromatography showed that this substance was identical to the title compound.

Beispiel 17 Example 17

N-[3-(N-Adamantancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methyl-propanoylJ-L-prolin N- [3- (N-Adamantancarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methyl-propanoylJ-L-proline

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, aber mit der Ausnahme, dass man N-Cyclohexancarbonylglycin durch 1,2 g N-Adamantancarbonyl-D-alanin, 0,97 g Carbonyldiimidazol und 0,98 g N-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-proIin ersetzte. Man erhielt 1,02 g einer gummiartigen Substanz, und durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie konnte festgestellt werden, dass dieses Produkt mitder Titelverbindung identisch ist. The procedure of Example 6 was repeated, except that N-cyclohexanecarbonylglycine was replaced by 1.2 g N-adamantancarbonyl-D-alanine, 0.97 g carbonyldiimidazole and 0.98 g N- (3-mercapto-2- D-methylpropanoyl) -L-proIin replaced. 1.02 g of a gummy substance was obtained, and NMR analysis and thin layer chromatography showed that this product was identical to the title compound.

Beispiel 18 Example 18

Das Dicyclohexylaminsalz von N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl--D-alanylthio)-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin The dicyclohexylamine salt of N- [3- (N-cyclohexane carbonyl - D-alanylthio) -2-D-methylpropanoyl) -L-proline

(1) Man suspendierte 241 g 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D--alanylthio)-2-D-methylpropionsäure in 1,3 1 trockenem Di-chlormethan. Zu dieser Suspension gab man bei einer Temperatur von —15°C unter Rühren 117 ml Triäthylamin tropfenweise. Dann wurden 104 ml Pivaloylchlorid tropfenweise bei einer Temperatur von weniger als —5°C unter Rühren hinzugefügt und man rührte die Mischung noch 30 Minuten lang. (1) 241 g of 3- (N-cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methylpropionic acid were suspended in 1.3 l of dry di-chloromethane. 117 ml of triethylamine were added dropwise to this suspension at a temperature of −15 ° C. while stirring. Then 104 ml of pivaloyl chloride was added dropwise at a temperature of less than -5 ° C with stirring and the mixture was stirred for another 30 minutes.

(2) Man suspendierte 101 g L-Prolin in 1,2 1 trockenem Di-chlormethan. Zu dieser Suspension gab man bei einer Temperatur von —15°C unter Rühren tropfenweise 112 ml Trimethyl-silylchlorid und anschliessend ebenfalls tropfenweise, bei einer Temperatur von weniger als —5°C unter Rühren 122 ml Tri-at-hylamin. Die Mischung wurde dann bei einer Temperatur von —I5°C 30 Min. lang gerührt. Zu der entstandenen Mischung gab man die Lösung, die gemäss (1) hergestellt wurde, und dann rührte man die Mischung unter Kühlung 15 Minuten lang. Anschliessend wurde noch bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung gab man 1 Liter kaltes destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung unter Kühlung und dann 90 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, wobei die letztere Zugabe tropfenweise erfolgte. Die Mischung wurde 10 Minuten lange gerührt und man trennte die organische Schicht ab. Diese wurde mit gesättigter NaCI-Lösung zweimal gewaschen und über MgSC>4 getrocknet. Zu dem Filtrat gab man 326 ml Dicyclohexylamin und 800 ml Acetonitril und anschliessend wurde die Mischung 30 Minuten lange gerührt. (2) 101 g of L-proline was suspended in 1.2 l of dry di-chloromethane. 112 ml of trimethylsilyl chloride were added dropwise to this suspension at a temperature of −15 ° C. while stirring and then also dropwise, at a temperature of less than −5 ° C. while stirring, 122 ml of tri-at-hylamine. The mixture was then stirred at a temperature of -5 ° C for 30 minutes. To the resulting mixture was added the solution prepared in (1), and then the mixture was stirred with cooling for 15 minutes. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, 1 liter of cold distilled water was added to the reaction mixture with cooling, and then 90 ml of concentrated hydrochloric acid, the latter being added dropwise. The mixture was stirred for 10 minutes and the organic layer was separated. This was washed twice with saturated NaCl solution and dried over MgSC> 4. 326 ml of dicyclohexylamine and 800 ml of acetonitrile were added to the filtrate, and the mixture was then stirred for 30 minutes.

Dann gab man 4 Portionen von 400 ml Acetonitril in einem Intervall von 10 Minuten zu der Mischung und die entstandene Mischung wurde über Nacht bei einer Temperatur von 5°C stehen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Absaugen abgetrennt und an Luft getrocknet, wobei man eine rohe Substanz erhielt, welche der Titelverbindung entsprach. Diese rohe Probe, solange sie noch heiss war, wurde in 3 Liter Dichlormethan aufgelöst und filtriert. Man rührte das Filtrat 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur, gab weitere 4 Portionen von 750 ml Acetonitril in einem Intervall von 10 Minuten hinzu. Man liess die erhaltene Mischung über Nacht bei einer Temperatur von 5°C stehen, der Niederschlag wurde ab filtriert und an Luft getrocknet und man erhielt eine farblose Probe der Titelverbindung (404 g). Then 4 portions of 400 ml of acetonitrile were added to the mixture in an interval of 10 minutes, and the resulting mixture was left overnight at a temperature of 5 ° C. The precipitate was separated by suction and dried in air to give a crude substance which corresponded to the title compound. This crude sample, while still hot, was dissolved in 3 liters of dichloromethane and filtered. The filtrate was stirred at room temperature for 30 minutes, a further 4 portions of 750 ml of acetonitrile were added at an interval of 10 minutes. The mixture obtained was allowed to stand at a temperature of 5 ° C. overnight, the precipitate was filtered off and dried in air and a colorless sample of the title compound (404 g) was obtained.

Schmelzpunkt: 190-191°C, Melting point: 190-191 ° C,

[a]D = —24,5° (C= 1,0, MeOH) [a] D = -24.5 ° (C = 1.0, MeOH)

Beispiel 19 Example 19

Das Calciumsalz von N-[3-N-Cyclohexancarbonyl-D-alanyl-thio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin The calcium salt of N- [3-N-cyclohexanecarbonyl-D-alanyl-thio) -2-D-methylpropanoyl] -L-proline

404 g einer Probe des Dicyclohexylaminsalzes, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 18, wurde in 2 Liter Äthylacetat suspendiert und zu dieser Suspension gab man 2,5 10,5N Kaliumbisulfat. Anschliessend wurde die erhaltene Mischung 10 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit destilliertem Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Man dampfte das Filtrat unter Vakuum ein und löste den Rückstand in 1,21 Aceton auf. Zu dieser Acetonlösung gab man 1,21 destilliertes Wasser und 36,6 g Calciumcarbonat. Die erhaltene Mischung wurde heftig bei einer Temperatur von 40° C eine Stunde lang gerührt. Nach dem Abkühlen filtrierte man die Mischung und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Sirup wurde in einem Liter Aceton suspendiert und man rührte die erhaltene Lösung 5 Stunden lang. Der Niederschlag wurde durch Absaugen abgetrennt, an Luft getrocknet, dann im Vakuum getrocknet, wobei man ein weisses Pulver der Titelverbindung erhielt (212 g). 404 g of a sample of the dicyclohexylamine salt, prepared by the method of Example 18, was suspended in 2 liters of ethyl acetate and 2.5 10.5N potassium bisulfate was added to this suspension. The mixture obtained was then stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, washed with distilled water and dried over MgSO4. The filtrate was evaporated under vacuum and the residue was dissolved in 1.21 acetone. 1.21 of distilled water and 36.6 g of calcium carbonate were added to this acetone solution. The resulting mixture was stirred vigorously at a temperature of 40 ° C for one hour. After cooling, the mixture was filtered and the filtrate was evaporated in vacuo. The syrup obtained was suspended in one liter of acetone and the solution obtained was stirred for 5 hours. The precipitate was separated by suction, dried in air, then dried in vacuo to give a white powder of the title compound (212 g).

[o!]D = —47,2° (C= 1,0, MeOH) [o!] D = —47.2 ° (C = 1.0, MeOH)

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

Claims (13)

651 825 651 825 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A den Rest einer der folgenden Aminosäuren Glycin, Sarcosin, D-Alanin, D-Leucin, D-Methionin, D-Glutamin, D-Phenylalanin, D-Tryptophan und D-Phenylglycin bedeutet. 2. Compounds according to claim 1, characterized in that A is the residue of one of the following amino acids glycine, sarcosine, D-alanine, D-leucine, D-methionine, D-glutamine, D-phenylalanine, D-tryptophan and D-phenylglycine . 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Prolinverbindung der Formel I PATENT CLAIMS 1. Proline compound of formula I (I) (I) worin R einen Acylrest der Gruppe Cyclopropancarbonyl, Cy-clohexancarbonyl und Adamantancarbonyl und A einen Gly-cinrest, einen Sarcosinrest oder den Rest einer a-D-Aminosäure bedeuten, wobei der Acylrest R mit der a-Aminogruppe von A unter Bildung einer Amidbindung verbunden ist und die in der Gruppe A enthaltene Carbonylgruppe an das Schwefelatom unter Bildung einer Thiolesterbindung gebunden ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen. wherein R is an acyl radical from the group of cyclopropanecarbonyl, cy-clohexanecarbonyl and adamantane carbonyl and A is a glycine radical, a sarcosine radical or the radical of an aD-amino acid, the acyl radical R being linked to the a-amino group of A to form an amide bond and carbonyl group contained in group A is bonded to the sulfur atom to form a thiolester bond, and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds. 3 3rd 651 825 651 825 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der 2-Methylpropanoylteil der Verbindung der Formel I in D-Konfiguration vorliegt. 3. Compounds according to claim 1, characterized in that the 2-methylpropanoyl part of the compound of formula I is in the D configuration. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Cyclohexancarbonylrest ist und A den Rest von D-Alanin bedeutet. 4. Compounds according to claim 3, characterized in that R is a cyclohexane carbonyl radical and A is the radical of D-alanine. 5 ein aktiviertes Amid, Säurehalogenid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Anhydrid ist. 5 is an activated amide, acid halide, an activated ester or a mixed anhydride. 5. Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten der Formel ch-, 5. Process for the preparation of proline derivatives of the formula ch-, I I. r-a-s-ch2chco-n y r-a-s-ch2chco-n y cooh cooh (I) (I) ch3 ch3 I I. R-A'-S-CH2CHCOOH R-A'-S-CH2CHCOOH (II) (II) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, worin R weiter oben definiert ist und A' = oder A ist, aber mit dem Unterschied, dass in Rest A' gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, die nicht an der Umsetzung teilnehmen sollen, geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel III or a reactive derivative thereof, wherein R is defined above and A '= or A, but with the difference that any free functional groups which are present in radical A' and are not intended to participate in the reaction are protected with a compound of formula III hn coor1 hn coor1 (Iii) (Iii) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, worin R' Wasserstoff oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel zwischen —50 und 20°C umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen aus dem Reak- or a reactive derivative thereof, in which R 'is hydrogen or a carboxyl protective group, in an inert organic solvent between -50 and 20 ° C., and any protective groups from the reac- • tionsprodukt entfernt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt. • tion product removed and compounds obtained, if appropriate, converted into the pharmaceutically acceptable salts. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das reaktionsfähige Derivat der Verbindung der Formel II 6. The method according to claim 5, characterized in that the reactive derivative of the compound of formula II 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Carbodiimids umgesetzt wer-10 den. 7. The method according to claim 5, characterized in that the compounds of formula II are reacted with a compound of formula III in the presence of a carbodiimide. 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III in Form eines reaktionsfähigen Derivates vorliegt, in welchem die Aminogruppe eine Silyl-Schutzgruppe aufweist. 8. The method according to claim 5, characterized in that the compound of formula III is in the form of a reactive derivative in which the amino group has a silyl protective group. 1515 9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Di-oxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphotriamid, Chloroform, Dichlormethan oder Acetonitril ist. 9. The method according to claim 5, characterized in that the inert organic solvent is tetrahydrofuran, di-oxane, dimethylformamide, hexamethylphosphotriamide, chloroform, dichloromethane or acetonitrile. 10. Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten der For-20 mei I 10. Process for the preparation of proline derivatives of For-20 mei I ch3 ch3 25 25th r-a-s-chochco-n r-a-s-chochco-n H H cooh cooh (I) (I) worin R einen Acylrest der Gruppe Cyclopropancarbonyl, Cy-30 clohexancarbonyl und Adamantancarbonyl und A einen Gly-cinrest, einen Sarcosinrest oder den Rest einer ct-D-Aminosäure bedeuten, wobei der Acylrest R mit der ce-Aminogruppe von A unter Bildung einer Amidbindung verbunden ist und die in der Gruppe A enthaltene Carbonylgruppe an das Schwefelatom un-35 ter Bildung einer Thiolesterbindung gebunden ist, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV wherein R is an acyl radical from the group of cyclopropanecarbonyl, Cy-30 clohexanecarbonyl and adamantane carbonyl and A is a glycine radical, a sarcosine radical or the radical of a ct-D-amino acid, the acyl radical R being linked to the ce-amino group of A to form an amide bond and the carbonyl group contained in group A is bonded to the sulfur atom to form a thiolester bond, and to pharmaceutically acceptable salts of these compounds, characterized in that a compound of the formula IV worin R einen Acylrest der Gruppe Cyclopropancarbonyl, Cy-clohexancarbonyl und Adamantancarbonyl und A einen Gly-cinrest, einen Sarcosinrest oder den Rest einer «-D-Aminosäure bedeuten, wobei der Acylrest R mit der a-Aminogruppe von A unter Bildung einer Amidbindung verbunden ist und die in der Gruppe A enthaltene Carbonylgruppe an das Schwefelatom unter Bildung einer Thiolesterbindung gebunden ist, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II wherein R is an acyl radical from the group of cyclopropanecarbonyl, cy-clohexanecarbonyl and adamantane carbonyl and A is a glycine radical, a sarcosine radical or the radical of a "-D-amino acid, the acyl radical R being linked to the a-amino group of A to form an amide bond and the carbonyl group contained in group A is bonded to the sulfur atom to form a thiolester bond, and to pharmaceutically acceptable salts of these compounds, characterized in that a compound of the formula II 40 40 R - A' - OH R - A '- OH (IV) (IV) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, worin R weiter oben definiert ist und A' = A ist, aber mit dem Unterschied, dass im Rest A' gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, 4s die nicht an der Umsetzung teilnehmen sollen, geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel V or a reactive derivative thereof, in which R is defined above and A '= A, but with the difference that any free functional groups 4s which are present in the radical A' and are not supposed to take part in the reaction are protected with a compound Formula V 50 50 ch3 ch3 I I. hs-ch2chco-n hs-ch2chco-n (v) (v) 55 oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung, worin R' Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel zwischen —50 und 20° C umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen aus dem Reaktionsprodukt entfernt und erhaltene Verbindungen 60 gegebenenfalls in pharmazeutisch annehmbare Salze überführt. 55 or a reactive derivative of this compound, in which R 'is hydrogen or a carboxyl protecting group, is reacted in an inert organic solvent between -50 and 20.degree. C., any protective groups present are removed from the reaction product and compounds 60 obtained are converted, if appropriate, into pharmaceutically acceptable salts. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel IV ein aktiviertes Amid, Säurehalogenid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Anhydrid ist. 11. The method according to claim 10, characterized in that the reactive derivative of a compound of formula IV is an activated amide, acid halide, an activated ester or a mixed anhydride. 6565 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart eines Carbodiimids umgesetzt wird. 12. The method according to claim 10, characterized in that the compound of formula IV is reacted with a compound of formula V in the presence of a carbodiimide. 13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte organische Lösungsgruppe Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphotriamid, Chloroform, Dichlormethan oder Acetonitril ist. 13. The method according to claim 10, characterized in that the inert organic solution group is tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, hexamethylphosphotriamide, chloroform, dichloromethane or acetonitrile. CH3 CH3 -CH2CHCO- -CH2CHCO- oder in DL-Form vorliegen kann, nämlich einer Mischung von D- und L-Formen. Jede dieser Formen wird von der vorliegenden Erfindung umfasst. Die D- und die DL-Formen sind wegen ihrer biologischen Aktivität bevorzugt. or can be in DL form, namely a mixture of D and L forms. Each of these forms is encompassed by the present invention. The D and DL forms are preferred for their biological activity. Der Prolinrest der Formel The proline residue of the formula
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