CH651048A5 - Sali del cefadroxil con aminoacidi. - Google Patents
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Description
La presente invenzione ha per oggetto nuovi sali del cefradroxil con aminoacidi, aventi attività antibiotica.
Il Cefadroxil è un composto antibiotico ben noto, descritto nel brevetto USA 3 985 741.
Il Cefadroxil è normalmente somministrato-per via orale.
Uno scopo della presente invenzione è quello di ottenere dei nuovi sali del Cefadroxil i quali siano iniettabili e non provochino reazioni dolorose all'atto della loro somministrazione.
Altro scopo è quello di realizzare dei sali del Cefadroxil che favoriscano l'assorbimento dell'antibiotico e che, una volta assorbiti nell'organismo, sviluppino ed associno alla attività antibiotica propria del Cefadroxil, la loro specifica attività che può essere interessante dal punto di vista farmacologico.
Questi ed altri scopi vengono conseguiti mediante salificazione del Cefadroxil con un aminoacido scelto dal gruppo costituito da L-lisina, L-arginina e acetilcisteina.
Per ottenere questa salificazione il Cefadroxil viene fatto reagire in soluzione acquosa ed a temperatura ambiente, con una soluzione acquosa di una aminoacido o suo derivato scelto dal gruppo costituito da L-lisina, L-arginina e acetilcisteina, dalla soluzione acquosa venendo isolato il sale del Cefadroxil per liofilizzazione.
Al fine di rendere più chiara la comprensione della pre-5 sente invenzione, verrà descritta, a titolo puramente esemplificativo una preparazione di ciascuno dei tre sali formanti oggetto della presente invenzione.
Esempio 1 Cefadroxil sale di arginina avente formula cooh. h„n
HO.
W
NH„
■ e.
^c-nh- (ch2) 3-cr-c00h nh
43,6 g (0,1 mole) di Cefadroxil dimetilformamidesolvato 20 si sospendono in 300 mi di HzO distillata, alla sospensione così ottenuta si aggiungono 21 g (0.1 mole) di L-arginina il pH sale a 8 e si ha dissoluzione completa.
Alla soluzione così ottenuta si aggiungono 3 g di carbone decolorante e si filtra su dicalite. La soluzione così otte-25 nuta si pone in bacinella facendo uno strato di 1 cm, si pone in precongelatore e dopo aver congelato a —40°C si inizia la liofilizzazione che si termina in 36 h.
Finita la liofilzzazione si setaccia e si ottengono 50,1 g di Cefadroxil sale di arginina.
30 K.F. 1%
TLG macchia singola
Eluente: acetonitrile: H20 : Acido Formico = 20:5:2 [a]„(C= 1, H20) + 118°
Titolo microbiologico: 665 mcg/mg come Cefadroxil base 35 anidra.
Lo stesso risultato viene ottenuto utilizzando 38.1 g di Cefadroxil monoidrato al posto del Cefadroxil dimetilform-amide solvato.
40 Esempio 2
Cefadroxil acetilcisteinato avente formula ho ch-conh
ch,
nh2.h00c cooh
50 dlh-ch0-sh i 2
nh-c0ch3
4.36 g (0.1 mole) di Cefadroxil dimetilformamide sol-55 vato si sospendono in 350 mi di H20 distillata; a 15° - 20°C si aggiungono 16.32 g (0.1 mole) di N-acetilcisteina sciolta in 200 mi di H20 distillata. Si ha dissoluzione completa; dopo 30' a 0°C alla soluzione così ottenuta si aggiungono 2.5 di carbone, si mantiene in agitazione per 30' e si filtra 60 su decalite. La soluzione limpida così ottenuta si pone in bacinella facendo uno strato di 1 cm, si congela a —40°C quindi si liofilizza.
Il prodotto cristallino bianco ottenuto si setacci e >i ottengono 49 g di cefadroxilacetilcisteinato.
65 K.F. 0.7%
TLC: macchia singola
Eluente : acetonitrile: H20 : acido formico = 20 : 5 :2 [a]„(c= 1,H20) = +115°
3
651 048
E'^m a 262 nm = 163
Titolo microbiologico : 688 mcg/mg come Cefadroxil base secca.
Lo stesso risultato si ottiene utilizzando 38.1 g di Cefadroxil monoidrato invece del Cefadroxil formamide solvato.
Esempio 3 Cefadroxil Ihinato avente formula
^-C0NH
CH,
C00H.H2N-(CH2)4-CH-C00H NH„
In reattore si caricano 600 mi di H,0 bidistillata e a
0°C 43.6 g (0.1 mole) di Cefadroxil dimetilformamide solvato. A questa sospensione si aggiunge poi una soluzione acquosa al 50% contenente 14.6 g (0.1 mole) di L-lisina base e si lascia in agitazione a 0°C per 1 h. Si ha una solu-5 zione completa ed il pH sale a 8.5. Alla soluzione così ottenuta si aggiungono 1.5 g di carbone decolorante si filtra su filtro a piastre, si pone quindi in bacinella facendo uno strato di soluzione alto 1 cm, si congela a —35°C e si liofilizza. Dopo 24 h si scarica, si setaccia e si raccolgono 48 g 10 di Cefadroxil lisinato.
K.F. 1.3%
TLC macchia singola [a]D = +110° (C = 1, H20)
Titolo microbiologico : 709 mcg/mg come. Cefadroxil base 15 anidra.
Lo stesso risultato si ottiene utilizzando 38.1 di cefradroxil monoidrato invece del Cefadroxil formamide solvato.
v
Claims (5)
1. Sali del Cefadroxil con un aminoacido scelto dal gruppo costituito da L-lisina, L-arginina ed acetilcisteina.
2. Sale del Cefadroxil, secondo la rivendicazione 1, costituito da Cefadroxil sale di arginina di formula
'-(ôvçh-co-nh,—fs
NH2 0J-Nv^-CH3
(I)
ç00h. h2n nh nh2
(ch2 ) 3-I:h-cooh
2
RIVENDICAZIONI
3. Sale del Cefadroxil, secondo la rivendicazione 1, costituito da Cefadroxil acetilcisteinato di formula ho
(II)
ch-cone jXP-(
NH2 cHOOÇ cooh ch-ch2sh nh-c0ch3
4. Sale del Cefadroxil, secondo la rivendicazione 1, costituito da cefradroxil lisinato di formula
(III)
ch.
cooh,h2n-(ch2)4-ch-cooh nh2
5. Procedimento per la produzione di sali del Cefadroxil secondo una delle rivendicazioni 1 a 4, caratterizzato dal fatto che una sospensione acquosa di Cefadroxil dimetil-formamide solvato viene fatta reagire con una quantità equimolare di un aminoacido scelto dal gruppo costituito da L-lisina, L-arginina ed acetilcisteina dalla soluzione risultante venendo isolato per liofilizzazione il sale così prodotto.
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