CH648209A5

CH648209A5 - COMBINATION OF MEDICINAL PRODUCTS FOR TREATING INFECTIOUS RESPIRATORY DISEASES.

Info

Publication number: CH648209A5
Application number: CH5962/81A
Authority: CH
Inventors: Juan Carlos Maria Dr Wiemeyer
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1980-09-17
Filing date: 1981-09-15
Publication date: 1985-03-15
Also published as: ZA816417B; GB2083749A; IE51517B1; DE3034975C2; DE3034975A1; FR2493145B1; FR2493145A1; GB2083749B; IE812147L; HK20785A; SG785G

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine neue synergistisch wirkende Arzneimittelkombination, enthaltend ein Antibiotikum oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze und trans-4-[(2-Amino-3,5-dibrom-5 benzyl)amino]-cyclohexanol oder eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. The present invention thus relates to a new, synergistically active pharmaceutical combination, comprising an antibiotic or one of its physiologically tolerable salts and trans-4 - [(2-amino-3,5-dibromo-5-benzyl) amino] cyclohexanol or one of its physiologically tolerable Acid addition salts in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.

Die Arzneimittelkombination eignet sich insbesondere io zur Behandlung von infektiösen Atemwegserkrankungen. Als Antibiotika kommen hierbei insbesondere die für die Bekämpfung bakterieller Erkrankungen des Respirationstraktes geeigneten in Betracht, z.B. Erythromycin, Doxycyclin, Cephalexin, Ampicillin und Amoxycillin. is Beispielsweise wurde der Einfluss von trans-4[(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)amino]cyclohexanol-hydrochlorid auf die bronchopulmonalen Antibiotikakonzentrationen von Ampicillin, Erythromycin und Amoxycillin wie folgt untersucht: Die Verabfolgung aller Substanzen erfolgte einmalig an 2o Wistar-Ratten, welche ein Gewicht zwischen 300 und 400 g hatten, einmalig über eine Oesophagussonde. Die Dosis der zu untersuchenden Antibiotika betrug jeweils 50 mg/kg und die von Ambroxol jeweils 10 mg/kg. Die Ernährung der Ratten erfolgte mit Pellets der Fa. Cargill Dieta R-R und Was-25 ser, die Tiere wurden unter Versuchsbedingungen bei einer Temperatur zwischen 20 und 24 °C gehalten. The drug combination is particularly suitable for the treatment of infectious respiratory diseases. Antibiotics which are particularly suitable here are those which are suitable for controlling bacterial diseases of the respiratory tract, e.g. Erythromycin, doxycycline, cephalexin, ampicillin and amoxycillin. For example, the influence of trans-4 [(2-amino-3,5-dibromo-benzyl) amino] cyclohexanol hydrochloride on the bronchopulmonary antibiotic concentrations of ampicillin, erythromycin and amoxycillin was investigated as follows: All substances were administered once on 2o Wistar rats, which weighed between 300 and 400 g, were administered once using an esophageal probe. The dose of the antibiotics to be examined was 50 mg / kg and that of ambroxol was 10 mg / kg. The rats were fed with pellets from Cargill Dieta R-R and Was-25 ser, the animals were kept under experimental conditions at a temperature between 20 and 24 ° C.

Jeweils Gruppen von 20 Ratten wurden mit dem zu untersuchenden Antibiotikum + Ambroxol gegenüber eine Kontrollgruppe (gleiches Antibiotikum ohne Ambroxol) be-3o handelt. Die Tiere wurden jeweils 90 Minuten nach Substanzapplikation getötet und beide Lungen entnommen. Die Lungen wurden homogenisiert und bei 5000 rpm zentrifugiert. Im Überstand wurde mikrobiologisch die jeweilige Konzentration der Antibiotika bestimmt. Groups of 20 rats were treated with the antibiotic to be examined + ambroxol compared to a control group (same antibiotic without ambroxol). The animals were sacrificed 90 minutes after substance administration and both lungs were removed. The lungs were homogenized and centrifuged at 5000 rpm. The respective concentration of the antibiotics was determined microbiologically in the supernatant.

35 35

In der britischen Patentschrift 1 178 034 wird die Verbindung trans-4-[(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)amino]cyclohe-xanol und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren beschrieben, welche expectorierende Eigenschaften aufweisen. Die obigen Verbindungen, insbesondere jedoch das Hydrochlo-rid (generic name: Ambroxol), werden daher zur Behandlung von akuten und chronischen Atemwegserkrankungen, die mit einer pathologisch veränderten Sekretbildung einhergehen, sowie in der Intensivmedizin zur Vermeidung pulmonaler Komplikationen eingesetzt. British Patent 1,178,034 describes the compound trans-4 - [(2-amino-3,5-dibromo-benzyl) amino] cyclohexanol and its physiologically tolerable acid addition salts with inorganic and organic acids, which have expectorant properties. The above compounds, but especially the hydrochloride (generic name: Ambroxol), are therefore used for the treatment of acute and chronic respiratory diseases that are associated with pathologically altered secretion formation, and in intensive care medicine to avoid pulmonary complications.

Bei der Bekämpfung bakterieller Erkrankungen des Respirationstraktes haben sich des weiteren Antibiotica, z. B. Erythromycin, Doxycyclin, Oxytetracyclin, Chlorampheni-col, Cephalexin, Ampicillin und Amoxycillin, bewährt. In the fight against bacterial diseases of the respiratory tract, antibiotics, e.g. B. erythromycin, doxycycline, oxytetracycline, chlorampheni-col, cephalexin, ampicillin and amoxycillin, proven.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe eines Antibiotikums oder dessen Salze und von trans-4-[(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)amino]cyclo-hexanol oder dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze die bronchopulmonalen Antibiotikakonzentrationen des eingesetzten Antibiotikums um mehr als 20% erhöht werden. Die durch die neue Kombination erreichbaren antibiotischen Wirkspiegel gewährleisten somit einen Therapieerfolg auch bei schweren akuten Krankheitsbildern. Von besonderer Bedeutung ist hierbei jedoch, dass auch nach Abklingen des akuten Krankheitszustandes bei relativ niedriger Antibiotika-Dosierung ausreichend hohe antibiotische Wirkspiegel im bronchopulmonalen Bereich aufrechterhalten werden können, so dass Rezidive äusserst selten sind. Surprisingly, it has now been found that with simultaneous administration of an antibiotic or its salts and trans-4 - [(2-amino-3,5-dibromo-benzyl) amino] cyclo-hexanol or its physiologically tolerable acid addition salts, the bronchopulmonary antibiotic concentrations of the antibiotic used be increased by more than 20%. The antibiotic effect levels that can be achieved with the new combination thus ensure therapy success even with severe acute clinical pictures. It is of particular importance here, however, that even after the acute illness has subsided with a relatively low dose of antibiotics, sufficiently high antibiotic activity levels in the bronchopulmonary area can be maintained, so that recurrences are extremely rare.

40 40

Die Gabe von Ambroxol liess die gemessenen Antibioti-ka-Spiegel wie folgt ansteigen: The administration of ambroxol caused the measured antibiotic levels to rise as follows:

Ampicillin +23% Ampicillin + 23%

Erythromycin + 27% Erythromycin + 27%

Amoxycillin + 27% Amoxycillin + 27%

Ergänzend sei hier erwähnt, dass die erfindungsgemäss eingesetzten Wirksubstanzen praktisch untoxisch sind, so beträgt beispielsweise an der Maus die DL50 für In addition, it should be mentioned here that the active substances used according to the invention are practically non-toxic, for example the DL50 on the mouse is

45 45

50 50

Ambroxol Ambroxol

Doxycyclin Doxycycline

Cephalexin Cephalexin

Ampicillin Ampicillin

Erythromycin Erythromycin

Amoxycillin Amoxycillin

2720 mg/kg p.o., 1650 mg/kg p.o., 1600-6200 mg/kg p.o., 3340 mg/kg p.o., 3000 mg/kg p. o. und >1000 mg/kg p.o. 2720 mg / kg p.o., 1650 mg / kg p.o., 1600-6200 mg / kg p.o., 3340 mg / kg p.o., 3000 mg / kg p. o. and> 1000 mg / kg p.o.

Die erfindungsgemässe Arzneimittelkombination wird am Erwachsenen in einer Einzeldosis von 100-750 mg Anti-bioticum + 2-100 mg, vorzugsweise jedoch 7,5-75 mg, Ambroxol 1 bis 4 x täglich appliziert. Die Tagesdosis beträgt somit 0,1 bis 3,0 g Antibioticum + 7,5 bis 150 mg Ambro-55 xol. Bei Kindern beträgt die jeweilige Dosis % bis Vi der für Erwachsenen bestimmten Dosis. The pharmaceutical combination according to the invention is administered to adults in a single dose of 100-750 mg of anti-bioticum + 2-100 mg, but preferably 7.5-75 mg, of ambroxol 1 to 4 times a day. The daily dose is therefore 0.1 to 3.0 g of antibiotic + 7.5 to 150 mg of Ambro-55 xol. For children, the dose is% to Vi of the adult dose.

Beim Erwachsenen beträgt beispielsweise die Einzeldosis der erfindungsgemässen Arzneimittelkombination bestehend 60 aus Ambroxol/Doxycyclin In adults, for example, the single dose of the pharmaceutical combination according to the invention consisting of 60 ambroxol / doxycycline

75 mg Ambroxol + 100 mg Doxycyclin 1 x täglich (am 1. Behandlungstag jedoch die doppelte Dosis), äus Ambroxol/Cephalexin 75 mg ambroxol + 100 mg doxycycline 1 x daily (however, on the first day of treatment, double the dose), except ambroxol / cephalexin

15-30 mg Ambroxol + 250-500 mg Cephalexin 2-4 x 65 täglich, 15-30 mg ambroxol + 250-500 mg cephalexin 2-4 x 65 daily,

aus Ambroxol/Ampicillin from ambroxol / ampicillin

15-30 mg Ambroxol + 250-500 mg Ampicillin 2-4 x täglich, 15-30 mg ambroxol + 250-500 mg ampicillin 2-4 times a day,

3 3rd

648 209 648 209

aus Ambroxol/Erythromycin from ambroxol / erythromycin

15-30 mg Ambroxol + 300-600 mg Erythromycin 2-4 x täglich, 15-30 mg ambroxol + 300-600 mg erythromycin 2-4 times a day,

aus Ambroxol/Amoxycillin from ambroxol / amoxycillin

15-30 mg Ambroxol + 500-750 mg Amoxycillin 2-4 x täglich. 15-30 mg ambroxol + 500-750 mg amoxycillin 2-4 times a day.

Zur medizinischen Anwendung lässt sich die erfindungs-gemässe Arzneimittelkombination mit Hilfe von üblichen galenischen Hilfsstoffen wie z. B. Milchzucker, Mannit, Maisstärke, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Polyäthylenoxid, hochdisperses Aluminiumoxid, Magnesiumaluminiumsilikat, Magnesiumoxid, Magnesiumstearat, Na-triumlaurylsulfat, Natriunicitrat, Weinsäure, Natriumpyro-sulfit, Dioctylnatriumsulfosuccinat, p-Hydroxybenzoesäure-methylester-Natriumsalz, p-Hydroxy-benzoesäurepropyl-ester-Natriumsalz, Saccharin-Natrium, Aromastoffen und Entschäumer in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Filmtabletten, Oblongtabletten, Dragées oder Kapseln sowie ihren Retardformen, Ampullen, Trocken-ampullen, Trockengranulate oder Trockensäfte einarbeiten. For medical use, the drug combination according to the invention can be used with the help of conventional pharmaceutical auxiliaries such as. As milk sugar, mannitol, maize starch, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyethylene oxide, highly disperse aluminum oxide, magnesium aluminum silicate, magnesium oxide, magnesium stearate, sodium trium lauryl sulfate, sodium nitrate, tartaric acid, sodium pyro-sulfite, dioctyl sodium sulfosuccinate, p-hydroxyl-benzyl acid, p-hydroxyl benzyl acid -Interester sodium salt, saccharin sodium, flavorings and defoamers into the usual galenical preparation forms such as tablets, film-coated tablets, oblong tablets, dragées or capsules as well as their slow release forms, ampoules, dry ampoules, dry granules or dry juices.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: The following examples are intended to explain the invention in more detail:

Beispiel 1 example 1

Filmtabletten zu 30 mg Ambroxol + 500 mg Cephalexin Zusammensetzung: Film-coated tablets of 30 mg ambroxol + 500 mg cephalexin Composition:

1 Filmtablette enthält: 1 film-coated tablet contains:

Ambroxol Ambroxol

(1) (1)

30,0 mg 30.0 mg

Cephalexin Cephalexin

(2) (2)

500,0 mg 500.0 mg

Milchzucker Milk sugar

(3) (3)

100,0 mg 100.0 mg

Maisstärke getr. Cornstarch dr.

(4) (4)

80,0 mg 80.0 mg

Polyvinylpyrrolidon Polyvinyl pyrrolidone

(5) (5)

16,0 mg 16.0 mg

Magnesiumstearat Magnesium stearate

(6) (6)

4,0 mg 4.0 mg

730,0 mg 730.0 mg

Herstellung: Manufacturing:

1,2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von 5 in 70%igem Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen, getrocknet und durch dasselbe Sieb gegeben. Anschliessend wird 6 zugemischt und auf einer Tablettenpresse werden aus der Mischung Tabletten hergestellt. 1,2, 3 and 4 are mixed and moistened with a 10% solution of 5 in 70% ethanol. The moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm, dried and passed through the same sieve. 6 is then mixed in and tablets are made from the mixture on a tablet press.

Überzug: Coating:

Auf die Presslinge wird ein Überzug aus einer Lösung von Äthylcellulose in Äthanol aufgebracht. Durch diesen Filmüberzug wird das Gewicht um 1,5% erhöht. A coating of a solution of ethyl cellulose in ethanol is applied to the compacts. This film coating increases the weight by 1.5%.

Tablettengewicht: 730 mg Tablet weight: 730 mg

Stempel: 13 mm Stamp: 13 mm

Beispiel 2 Example 2

Trockengranulat für Saft zu 15 mg Ambroxol + 250 mg Dry granules for juice of 15 mg ambroxol + 250 mg

Cephalexin pro 5 ml Cephalexin per 5 ml

Zusammensetzung: Composition:

5 ml enthalten: 5 ml contain:

Ambroxol Ambroxol

15,0 mg 15.0 mg

Cephalexin Cephalexin

250,0 mg 250.0 mg

Natriumeitrat Sodium citrate

50,0 mg 50.0 mg

Dioctylnatriumsulfosuccinat Dioctyl sodium sulfosuccinate

1,0 mg 1.0 mg

Polyvinylpyrrolidon Polyvinyl pyrrolidone

50,0 mg 50.0 mg

Magnesiumaluminiumsilikat Magnesium aluminum silicate

10,0 mg 10.0 mg

Saccharin-Natrium Sodium saccharine

5,0 mg p-Hydroxy-benzoesäuremethylester- 5.0 mg methyl p-hydroxybenzoate

Natri umsalz Sodium salt

• 6,0 mg p-Hydroxy-benzoesäurepropylester- 6.0 mg propyl p-hydroxybenzoate

Natri umsalz Sodium salt

1,5 mg 1.5 mg

Pulveraroma Powder aroma

10,0 mg 10.0 mg

Silikonentschäumer Silicone defoamer

0,25 mg 0.25 mg

Mannit ad 2,0 g Mannitol ad 2.0 g

Herstell ungsverfahren: Production method:

Granulierlösung: Granulating solution:

Dioctylnatriumsulfosuccinat, Silikonentschäumer sowie eine Teilmenge von Polyvinylpyrrolidon werden in einer für 5 die Granulierung erforderlichen Menge Wasser gelöst bzw. dispergiert. Dioctyl sodium sulfosuccinate, silicone defoamer and a portion of polyvinylpyrrolidone are dissolved or dispersed in an amount of water required for the granulation.

Pulvermischung: Powder mixture:

Mit Ausnahme des Aromas werden die restlichen Komponenten homogen gemischt. With the exception of the aroma, the remaining components are mixed homogeneously.

io Granulierung: io granulation:

Die Pulvermischung wird mit der Granulierflüssigkeit gleichmässig befeuchtet. Die feuchte Masse wird auf max. 2 mm gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Endmischung: The powder mixture is moistened evenly with the granulating liquid. The moist mass is limited to max. Sieved 2 mm, dried and sieved again. Final mix:

i5 Das Aroma wird dem Granulat zugegeben und homogen verteilt. i5 The aroma is added to the granules and distributed homogeneously.

40 g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertigen Saft 40 g of granules + 75 ml of water result in approx. 100 ml of ready-to-use juice

5 ml ( = 1 Dosis) enthalten 15 mg Ambroxol und 250 mg 20 Cephalexin. 5 ml (= 1 dose) contain 15 mg ambroxol and 250 mg 20 cephalexin.

Beispiel 3 Example 3

Trockengranulat für Tropfen zu 15 mg Ambroxol + 250 mg Cephalexin pro 1 ml 25 1 ml enthält: Dry granules for drops of 15 mg ambroxol + 250 mg cephalexin per 1 ml 25 1 ml contains:

Ambroxol Ambroxol

15,0 mg 15.0 mg

Cephalexin Cephalexin

250,0 mg 250.0 mg

Natriumeitrat Sodium citrate

30,0 mg 30.0 mg

Methylcellulose Methyl cellulose

2,0 mg 2.0 mg

30 Polyäthylenoxid 30 polyethylene oxide

2,0 mg p-Hydroxy-benzoesäuremethyl- 2.0 mg p-hydroxy-benzoic acid methyl

ester-Natriumsalz ester sodium salt

1,2 mg p-Hydroxy-benzoesäurepropyl- 1.2 mg p-hydroxy-benzoic acid propyl

ester-Natri umsalz ester sodium salt

0,3 mg 0.3 mg

35 Pulveraroma 35 powder aroma

3,0 mg 3.0 mg

Silikonentschäumer Silicone defoamer

0,05 mg 0.05 mg

Puderzucker ad 0,4 g Powdered sugar ad 0.4 g

Herstellungsverfahren: Production method:

40 Granulierlösung: 40 pelletizing solution:

Polyäthylenoxid, Silikonentschäumer sowie eine Teilmenge der Methylcellulose werden in einer für die Granulierung erforderlichen Menge Wasser gelöst bzw. dispergiert. Die weitere Herstellung erfolgt analog Beispiel 2. Polyethylene oxide, silicone defoamer and a portion of the methyl cellulose are dissolved or dispersed in an amount of water required for the granulation. The rest of the production takes place analogously to Example 2.

45 40 g Granulat 4- 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertige Tropfsuspension 45 40 g granules 4-75 ml water give approx. 100 ml ready-to-use drip suspension

1 ml (= 1 Dosis) enthält 15 mg Ambroxol und 250 mg Cephalexin. 1 ml (= 1 dose) contains 15 mg ambroxol and 250 mg cephalexin.

50 50

Beispiel 4 Example 4

Oblongtabletten zu 15 mg Ambroxol + 500 mg Ampicillin 1 Tablette enthält: Oblong tablets of 15 mg ambroxol + 500 mg ampicillin 1 tablet contains:

Ambroxol Ambroxol

(I) (I)

15,0 mg 15.0 mg

Ampicillin Ampicillin

(2) (2)

500,0 mg 500.0 mg

Milchzucker pulv. Milk sugar powder.

(3) (3)

380,0 mg 380.0 mg

Maisstärke getr. Cornstarch dr.

(4) (4)

180,0 mg 180.0 mg

Polyvinylpyrrolidon Polyvinyl pyrrolidone

(5) (5)

21,0 mg 21.0 mg

Magnesiumstearat Magnesium stearate

(6) (6)

4,0 mg 4.0 mg

1100,0 mg 1100.0 mg

Herstellung: Manufacturing:

1,2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lö-65 sung von 5 in 70%igem Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog Beispiel 1 weiterbehandelt. 1,2, 3 and 4 are mixed and moistened with a 10% solution of 5 in 70% ethanol. The moist mass is treated further as in Example 1.

T ablettengewicht: 1100 mg Tablet weight: 1100 mg

Form: 8x17 mm oblong. Shape: 8x17 mm oblong.

648 209 648 209

4 4th

Beispiel 5 Example 5

Ampullen zu 15 mg Ambroxol + 500 mg Ampicillin pro 5 ml Ampoules of 15 mg ambroxol + 500 mg ampicillin per 5 ml

1 Lösungsampulle enthält: 1 solution ampoule contains:

Ambroxol 15,0 mg Ambroxol 15.0 mg

Natronlauge 2,5 mg Sodium hydroxide solution 2.5 mg

Weinsäure 5,0 mg Tartaric acid 5.0 mg

Polyäthylenoxid 75,0 mg Polyethylene oxide 75.0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Water for injections ad 5 ml

Trockenampulle: Dry ampoule:

Ampicillin-Natrium 500,0 mg Ampicillin sodium 500.0 mg

Herstellung: Manufacturing:

Unter Rühren Ambroxol und Weinsäure lösen, danach Polyäthylenoxid lösen und mit Natronlauge auf pH 4,0 einstellen. Die Lösung wird über Membranfilter sterilfiltriert, in Ampullen abgefüllt und bei 120°C 10 Minuten sterilfiltriert. Dissolve ambroxol and tartaric acid while stirring, then dissolve polyethylene oxide and adjust to pH 4.0 with sodium hydroxide solution. The solution is sterile filtered through membrane filters, filled into ampoules and sterile filtered at 120 ° C for 10 minutes.

Beispiel 6 Example 6

Ampullen zu 75 mg Ambroxol + 100 mg Doxycyclin pro 5 ml Ampoules of 75 mg ambroxol + 100 mg doxycycline per 5 ml

1 Ampulle enthält: 1 ampoule contains:

Doxycyclin-hydrochlorid 100,0 mg Doxycycline hydrochloride 100.0 mg

Ambroxol 75,0 mg Ambroxol 75.0 mg

Magnesiumoxid 9,1 mg Magnesium oxide 9.1 mg

Natriumpyrosulfit 500,0 mg Sodium pyrosulfite 500.0 mg

Polyäthylenoxid 500,0 mg Polyethylene oxide 500.0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Water for injections ad 5 ml

Herstellung: Manufacturing:

Substanzen nacheinander in Wasser lösen und über Membranfilter filtrieren. Bei der Abfüllung in Ampullen mit Stickstoff begasen. Lösung ist nicht sterilisierbar. Dissolve substances in water one after the other and filter through membrane filters. When filling in ampoules, nitrogen gas. The solution cannot be sterilized.

fieispiel 7 Example 7

Kapseln zu 75 mg Ambroxol + 100 mg Doxycyclin 1 Kapsel enthält: Capsules of 75 mg ambroxol + 100 mg doxycycline 1 capsule contains:

Sprühpellets 20%ig, bestehend aus Spray pellets 20%, consisting of

Wachsmischung und Wirkstoff* 735,0 mg Wax mixture and active ingredient * 735.0 mg

Stärke 50,0 mg Starch 50.0 mg

Milchzucker 50,0 mg hochdisperses Siliciumdioxid 7,0 mg Milk sugar 50.0 mg finely divided silica 7.0 mg

Magnesiumstearat 8,0 mg Magnesium stearate 8.0 mg

490,0 mg 490.0 mg

* in die auf 70 C erwärmte Schmelze wird der Wirkstoff mittels Ul-tra-Turrax einsuspendiert und in einer geeigneten Anlage versprüht. * The active ingredient is suspended in the melt heated to 70 C by means of Ul-tra-Turrax and sprayed in a suitable system.

Herstellung: Manufacturing:

Die Mischung wird abgefüllt auf einem geeigneten Kapselautomaten, der mit einer Tabletteneinlegestation ausgerüstet ist, in Gelatinekapseln Grösse 0 long zusammen mit einem überzogenen 6 mm-Kern enthaltend 100 mg Doxycyclin und übliche Tablettierhilfsstoffe. The mixture is filled into a suitable capsule machine, which is equipped with a tablet insertion station, in size 0 long gelatin capsules together with a coated 6 mm core containing 100 mg of doxycycline and conventional tableting aids.

Kapselgewicht: 490 mg. Capsule weight: 490 mg.

Beispiel 8 Example 8

Tabletten zu 30 mg Ambroxol + 600 mg Erythromycin 1 Tablette enthält: 30 mg tablets of Ambroxol + 600 mg of erythromycin 1 tablet contains:

Ambroxol Erythromycin Milchzucker pulv. Ambroxol erythromycin milk sugar powder.

Maisstärke getr. Cornstarch dr.

Polyvinylpyrrolidon M agnesi umstearat Polyvinylpyrrolidone M agnesi umstearate

Herstellung: Manufacturing:

1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von 5 in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog Beispiel 1 weiterbehandelt. 1, 2, 3 and 4 are mixed and moistened with a 10% solution of 5 in ethanol. The moist mass is treated further as in Example 1.

s Tablettengewicht: 1300 mg s tablet weight: 1300 mg

Form: 8,5 x 18 mm oblong. Shape: 8.5 x 18 mm oblong.

Beispiel 9 Example 9

Kindertabletten zu 7,5 mg Ambroxol +150 mg io Erythromycin Children's tablets of 7.5 mg ambroxol +150 mg io erythromycin

1 Tablette enthält: 1 tablet contains:

15 Maisstärke getr. 15 maize starch dr.

Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat m Herstellung: Polyvinylpyrrolidone magnesium stearate m production:

1,2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von 5 in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog Beispiel 1 weiterbehandelt. 1,2, 3 and 4 are mixed and moistened with a 10% solution of 5 in ethanol. The moist mass is treated further as in Example 1.

Tablettengewicht: 325 mg Tablet weight: 325 mg

25 Stempeldurchmesser: 10 mm. 25 punch diameters: 10 mm.

Beispiel 10 Example 10

30 Trockengranulat für Tropfen zu 15 mg Ambroxol + 300 mg Erythromycin pro 1 ml 30 dry granules for drops of 15 mg ambroxol + 300 mg erythromycin per 1 ml

1 ml Tropflösung enthält: 1 ml drip solution contains:

Ambroxol Ambroxol

15,0 mg 15.0 mg

Erythromycin-Base Äquivlant Erythromycin base equivlant

300,0 mg 300.0 mg

35 Natriumeitrat 35 sodium citrate

30,0 mg 30.0 mg

Natriumlaurylsulfat Sodium lauryl sulfate

1,0 mg 1.0 mg

Methylcellulose Methyl cellulose

2,0 mg 2.0 mg

Saccharin-Natrium Sodium saccharine

1,0 mg p-Hydroxy-benzoesäuremethylester- 1.0 mg methyl p-hydroxybenzoate

40 Natriumsalz 40 sodium salt

1,2 mg p-Hydroxy-benzoesäurepropylester- 1.2 mg propyl p-hydroxybenzoate

Natriumsalz Sodium salt

0,3 mg 0.3 mg

Polyvinylpyrrolidon Polyvinyl pyrrolidone

3,0 mg 3.0 mg

Pulveraroma Powder aroma

3,0 mg 3.0 mg

45 Silikonentschäumer 45 silicone defoamers

0,05 mg 0.05 mg

Puderzucker ad 0,4 g Powdered sugar ad 0.4 g

Herstellung: Manufacturing:

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3. so 40 g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertige Tropfsuspension. The preparation is carried out analogously to Example 3. 40 g of granules + 75 ml of water give about 100 ml of ready-to-use drip suspension.

1 ml ( = 1 Dosis) enthält 15 mg Ambroxol und 300 mg Erythromycin-Base Äquivalent. 1 ml (= 1 dose) contains 15 mg ambroxol and 300 mg erythromycin base equivalent.

55 55

Beispiel 11 Example 11

Trockengranulat für Saft zu 30 mg Ambroxol + 600 mg Erythromycin pro 5 ml Dry granules for juice of 30 mg ambroxol + 600 mg erythromycin per 5 ml

5 ml enthalten: 5 ml contain:

6o Ambroxol 30,0 mg 6o ambroxol 30.0 mg

Erythromycin-Base Äquivalent 600,0 mg Erythromycin base equivalent 600.0 mg

(1) 30,0 mg Natriumeitrat 100,0 mg (1) 30.0 mg sodium citrate 100.0 mg

(2) 600,0 mg Hydroxyäthylcellulose 15,0 mg (2) 600.0 mg of hydroxyethyl cellulose 15.0 mg

(3) 380,0 mg Magnesiumaluminiumsilikat 15,0 mg (3) 380.0 mg of magnesium aluminum silicate 15.0 mg

(4) 265,0 mg 65 Aluminiumoxid 15,0 mg (4) 265.0 mg 65 alumina 15.0 mg

(5) 21,0 mg Saccharin-Natrium 4,0 mg (5) 21.0 mg saccharin sodium 4.0 mg

(6) 4,0 mg p-Hydroxy-benzoesäuremethylester- (6) 4.0 mg of methyl p-hydroxybenzoate

1300,0 mg Natriumsalz 6,0 mg 1300.0 mg sodium salt 6.0 mg

(1) (1)

7,5 mg 7.5 mg

(2) (2)

150,0 mg 150.0 mg

(3) (3)

95,0 mg 95.0 mg

(4) (4)

66,25 mg 66.25 mg

(5) (5)

5,25 mg 5.25 mg

(6) (6)

1,0 mg 1.0 mg

325,0 mg 325.0 mg

648 209 648 209

p-Hydroxy-benzoesäurepropylester- p-hydroxy-benzoic acid propyl ester

Natri umsalz 1,5 mg Sodium salt 1.5 mg

Pulveraroma 10,0 mg Powder flavor 10.0 mg

Silikonentschäumer 0,15 mg Silicone defoamer 0.15 mg

Puderzucker ad 2,0 g Powdered sugar ad 2.0 g

Herstellung: Manufacturing:

In Abweichung zu Beispiel 2 wird hier anstelle von Polyvinylpyrrolidon eine Teilmenge der Hydroxyäthylcellulose zusammen mit Silikonentschäumer in Wasser gelöst. Ansonsten verläuft die Herstellung analog Beispiel 2. In a departure from Example 2, instead of polyvinylpyrrolidone, a portion of the hydroxyethyl cellulose is dissolved in water together with the silicone defoamer. Otherwise, the production proceeds as in Example 2.

40 g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertigen Saft. 40 g of granules + 75 ml of water result in approx. 100 ml of ready-to-use juice.

5 ml (= 1 Dosis) enthalten 30 mg Ambroxol und 600 mg Erythromycin-Base Äquivalent. 5 ml (= 1 dose) contain 30 mg ambroxol and 600 mg erythromycin base equivalent.

Beispiel 12 Example 12

Tabletten zu 15 mg Ambroxol 4- 15 mg tablets of Ambroxol 4-

750 mg Amoxycillin 750 mg amoxycillin

1 Tablette enthält: 1 tablet contains:

Ambroxol Ambroxol

(1) (1)

15,0 mg 15.0 mg

5 Amoxycillin 5 amoxycillin

(2) (2)

750,0 mg 750.0 mg

Milchzucker Milk sugar

(3) (3)

400,0 mg 400.0 mg

Maisstärke getr. Cornstarch dr.

(4) (4)

305,0 mg 305.0 mg

Polyvinylpyrrolidon Polyvinyl pyrrolidone

(5) (5)

25,0 mg 25.0 mg

Magnesiumstearat Magnesium stearate

(6) (6)

5,0 mg 5.0 mg

10 10th

1500,0 mg 1500.0 mg

Herstellung: Manufacturing:

1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von 5 in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird i5 analog Beispiel 1 weiterbehandelt. 1, 2, 3 and 4 are mixed and moistened with a 10% solution of 5 in ethanol. The moist mass is treated in the same way as in Example 1.

Tablettengewicht: 1500 mg Tablet weight: 1500 mg

Form: 8x17 mm oblong. Shape: 8x17 mm oblong.

20 20th

25 25th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Claims

648 209 PATENT CLAIMS

1. Synergistic pharmaceutical combination comprising, in addition to one or more inert carriers and / or diluents, an antibiotic or one of its physiologically tolerable salts and trans-4 - [(2-amino-3,5-dibromo-benzyl) -amino] cyclohexanol or one its physiologically acceptable acid addition salts.

2. Pharmaceutical combination according to claim 1, characterized in that it contains an antibiotic suitable for combating bacterial diseases of the respiratory tract.

3. Pharmaceutical combination according to claims 1 and 2, characterized in that it contains erythromycin, doxycycline, cephalexin, ampicillin or amoxycillin as an antibiotic.

4. Pharmaceutical combination according to one of claims 1 to 3, characterized in that the single dose of an antibiotic or one of its salts is 100 to 750 mg.

5. Pharmaceutical combination according to claim 1, characterized in that the single dose of trans-4 - [(2-amino-3,5-dibromo-benzyl) -amino] cyclohexanol or one of its physiologically tolerable acid addition salts 2 to

100 mg, preferably 7.5 to 75 mg.

6. Pharmaceutical combination according to one of claims 1 to 3, characterized in that for use on adults per dose 75 mg ambroxol + 100 mg doxycylin, 15 to 30 mg ambroxol + 250 to 500 mg cephalexin, 15 to 30 mg ambroxol + Contains 250 to 500 mg ampicillin, 15 to 30 mg ambroxol + 300 to 600 mg erythromycin or 15 to 30 mg ambroxol + 500 to 750 mg amoxycillin, but for children! A to 54 of the dose for adults.