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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung der o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure und ihrer phrmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Chlorphenylessigsäure und 2,6- Dichloranilin in Gegenwart eines Kupferkatalysators und eines Alkalimetallsalzes in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das entstandene Reaktionsprodukt mit einer Säure behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kupferkatalysator metallisches Kupfer oder ein Kupferhalogenid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kupferhalogenid Kupfer (1)-chlorid, -bromid oder -jodid, Kupfer(II)-chlorid oder -bromid oder Gemische zweier oder mehrerer der genannten Halogenide verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel ein polares aprotisches Lösungsmittel verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares aprotisches Lösungsmittel Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Brombenzol, Nitrobenzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure durch Behandeln mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in das entsprechende Salz überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat oder eine andere alkalisch reagierende Verbindung verwendet und das entsprechende Alkalimetallsalz erhält.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der o-(2,6-Dichloranilino)- phenylessigsäure und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die erwähnte Verbindung wird durch folgende Formel wiedergegeben:
EMI1.1
Die Verbindung besitzt besonders ausgepräte antirheumatische, antiphlogistische, analgetische und antipyretische Eigenschaften. Sie eignet sich deshalb zur Therapie von entzündlichen und degenerativen rheumatischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von nichtrheumatischen entzündlichen Schmerzzuständen. Verabreicht wird sie im allgemeinen in Form ihres Natriumsalzes, welches auch unter den internationalen Freinamen Diclofenac-Natrium bekannt ist.
In dieser Form und unter den geschützten Markennamen Voltaren und Voltarol hat die Verbindung sich seit längerer Zeit als Antirheumatikum und Analgetikum von nichtsteroider Natur bewährt und weltweite Verwendung erlangt.
Es sind zur Herstellung der Verbindung verschiedene Verfahren bekannt; darunter haben jene Verfahren praktische Bedeutung, welche als Ausgangsprodukt das 2,6-Dichlor-N-phenyl-anilin oder aber die N-(2,6-Dichlorphenyl)anthanilsäure bzw. einen Alkylester derselben verwenden.
So kann man gemäss Schweizer Patent Nr. 460 804 das 2,6-Dichlor-N-phenyl-anilin in das 1 -(2,6-Dichlorphenyl)- indolin-2-on umwandeln und den Indolinonring durch alkalische Hydrolyse aufspalten (3 Reaktionsstufen). In zwei anderen, parallel verlaufenden Verfahren gemäss den Schweizer Patenten Nr.485 667 und 487 840 verwandelt man dasselbe Ausgangsprodukt in das 1 -(2,6-Dichlorphenyl)-indol- 2,3-dion, öffnet auf ähnliche Weise den Indol-2,3-dionring und reduziert anschliessend oder gleichzeitig nach der Methode von Wolff-Kishner (vier bzw. drei Reaktionsstufen.
Andererseits kann man gemäss Schweizer Patent Nr.
470 349 die N-(2,6-Dichlorphenyl)-anthranilsäure als Ausgangsprodukt einsetzen und über fünf Reaktionsstufen zur gewünschten Verbindung gelangen. Geht man schliesslich gemäss Schweizer Patent Nr. 460 805 von einem Alkylester der oben genannten Anthranilsäure aus, so verläuft die Synthese ebenfalls über fünf Reaktionsstufen.
Vom wirtschaftlichen Standpunkt aus können diese Verfahren nicht voll befriedigen. Die jeweils benötigte Anzahl Reaktionsstufen verursacht nämlich nicht nur einen beträchtlichen Arbeitsaufwand für die Reaktionen selber und die anschliessend notwendigen Reinigungsoperationen sowie einen entsprechenden apparativen Aufwand, sondern sie hat auch eine verhältnismässig niedere Gesamtausbeute zur Folge. Hinzu kommen noch bei gewissen Verfahren die Verwendung von relativ teuren Reagenzien, z.B. Hydrazin oder Semicarbazid (Schweizer Patente Nr. 485 667 und 487 840) oder aufwendige Arbeitsmethoden, wie eine Grignard-Reaktion (Schweizer Patent Nr. 470 349). Dass die dadurch bedingten hohen Fabrikationskosten einen hohen Preis des so hergestellten Wirkstoffes bedingen, versteht sich von selbst.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, welches ebenfalls von einfachen Ausgangsprodukten ausgeht, jedoch in einer einzigen Reaktionsstufe unter Verwendung von billigen Reagenzien die o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in hoher Ausbeute ergibt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man o-Chlorphenylessigsäure und 2,6-Dichloranilin in Gegenwart eines Kupferkatalysators und eines Alkalimetallsalzes in einem inerten Lösungsmittel umsetzt; hierauf wird das Reaktionsprodukt mit einer Säure behandelt. Die dadurch aus dem entstandenen Alkalisalz freigesetzte o-(2,6 Dichloranilino)-phnylessigsäure kann gewünschtenfalls durch Behandlung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in das entsprechende Salz überführt werden.
Unter Berücksichtigung des Standes der Technik war aber nicht zu erwarten, dass die erfindungsgemässe Kondensation der o-Chlorphenylessigsäure mit dem 2,6-Dichloranilin zum Erfolg führen würde. In der Tat hat sich der angewendete Reaktionstypus, d.h. die Kondensation eines Chlorbenzols mit einem Anilin unter Abspaltung von Chlorwasserstoff, in dem einfachsten Fall, nämlich der Herstellung des Diphenylamins, technisch nicht bewährt [Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Band 7, Seite 574, Verlag Chemie, Weinheim (Bundesrepublik Deutschland) 19741. Dennoch verläuft die erwähnte Kondensation im vorliegenden Fall mit überraschend hoher Ausbeute.
Dieses Ergebnis ist umso erstaunlicher, als hier, im Gegensatz zum Fall der Diphenylaminsynthese, die Möglichkeit von drei Nebenreaktionen gegeben ist. Infolge der bei den zwei Reaktionskomponenten vorhandenen reaktionsfä
higen Gruppen musste man nämlich befürchten, dass das 2,6-Dichloranilin mit sich selber unter Bildung eines Diphenylaminderivates, oder das 2,6-Dichloranilin mit der Carboxylgruppe der o-Chlorphenylessigsäure unter Bildung eines Phenoxyesters, oder die o-Chlorphenylessigsäure intramolekular unter Bildung eines Lactonringes regieren würde. Diese sehr reelle Möglichkeit eines ganz anderen Reaktionsverlaufs oder eines durch mindestens eine Nebenreaktion gestörten Reaktionsverlaufs musste die erfindungsgemässe Kondensation von vornherein als aussichtslos erachten lassen.
Im folgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren ausführlicher beschrieben.
Der Kupferkatalysator kann aus metallischem Kupfer, in diesem Fall vorzugsweise aus Kupferpulver, oder aus einem Kupferhalogenid bestehen. Im zweiten Fall kann das Kupferhalogenid mit Vorteil das Kupfer (I)-chlorid, -bromid oder -jodid, das Kupfer (II)-chlorid oder -bromid oder auch ein Gemisch von zwei oder mehreren der genannten Halogenide sein. Im allgemeinen wird der Kupferkatalysator in einer Gewichtsmenge von 5 bis 15%, bezogen auf das Gewicht der o-Chlorphenylessigsäure, verwendet.
Es hat sich weiterhin als zweckmässig erwiesen, zusammen mit dem Kupferkatalysator ein anorganisches Jodid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumjodid, dem Reaktionsgemisch zuzusetzen.
Als Alkalimetallsalz eignen sich insbesondere jene von mittelstarken bis schwachen Säuren, wie die Alkalimetallorthphosphate, -carbonate, -borate, -cyanate, -oxalate und acetate. Bevorzugt werden die Carbonate, vor allem Kaliumcarbonat. Als Alkalimetallsalz kann aber auch ein solches Salz der o-Chlorphenylessigsäure selbst, beispielsweise ihr Natrium- oder Kaliumsalz, fungieren. Ferner kann es vorteilhaft sein, das Alkalimetallsalz nicht etwa in stöchiometrischer Menge, sondern im Überschuss einzusetzen.
Das inerte Lösungsmittel ist vorzugsweise ein polares aprotisches Lösungsmittel, wie unter anderem Chlobenzol, Dichlorbenzol, Brombenzol, Nitrobenzol, Toluol, Dimethyl sulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; es eig nen sich auch Gemische von zwei oder mehreren der erwähnten Lösungsmittel. Bevorzugt werden im allgemeinen Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Zur Förderung der Reaktion wird in der Regel bei erhöhter Temperatur gearbeitet. Ein Temperaturbereich von etwa 90 bis 180"C hat sich besonders bewährt.
Nach Abschluss der Reaktion wird das Lösungsmittel nach bekannten Methoden entfernt und das in Form eines
Alkalimetallsalzes vorliegende Reaktionsprodukt mit einer
Säure, beispielsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, versetzt.
Danach kann man die o-(2,6-Dichloranilino)-phenyles sigsäure durch Reaktion mit einer pharmazeutisch zulässi gen Base in das entsprechende Salz umwandeln. Bevorzugt werden die Alkalimetallsalze, vor allem das Natriumsalz, welche im allgemeinen mit Hilfe der Alkalimetallhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate erhalten werden. Zur Herstel lung der Salze kann man aber auch andere, alkalisch reagie rende Verbindungen der Alkalimetalle, z.B. die Alkalimetal lalkoholate, wie Natriummethylat oder Natrimäthylat, ver wenden.
Beispiel 1
Es werden 17,1 g (0,10 Mol) o-Chlorphenylessigsäure,
16,2 g (0,10 Mol) 2,6-Dichloranilin, 7,0 g (0,05 Mol) pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat, 6,0 g Kaliumjodid und 100 ml Dimethylformamid vorgelegt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von 85 bis 90"C und unter einem Druck von 80 mmHg so lange erhitzt, bis 27 ml eines Gemisches von Wasser und Dimethylformamid abdestilliert worden sind.
Bei Atmosphärendruck werden 10,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,0 g Kupfer(I)-chlorid zugegeben. Hierauf wird während 5 Stunden, unter Stickstoffatmosphäre und ständigem Rühren, auf eine Temperatur von 155 bis 158"C erhitzt, wobei Wasser und Dimethylformamid in einem Gesamtvolumen von 10 ml abdestillieren.
Das verbleibende Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene feste Rückstand in 180 ml warmem Wasser aufgelöst. Ungelöstes wird abfiltriert und das Filtrat dreimal mit je 65 ml Chloroform gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 2 eingestellt und hierauf zweimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dem verbleibenden festen Rückstand werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 95 ml einer 8,8 g Natriumhydroxid enthaltenden wässrigen Lösung zugegeben. Die Lösung wird mit Eis gekühlt und stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 13,5 g weisses Kristallpulver, d.h. 42,5% der Theorie. Das Produkt wird durch Vergleich (mittels Dünnschichtchromatographie) mit einer auf anderem Wege synthetisierten Probe als Natriumsalz der o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure identifiziert.
Beispiel 2
Es werden 20 g (0,117 Mol) o-Chlorphenylessigsäure, 28,4 g (0,166 Mol) 2,6-Dichloranilin, 35,1 g (0,25 Mol) pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat, 11,7 g Kaliumjodid und 165 ml Dimethylsulfoxid vorgelegt. Das Gemisch wird langsam unter Rühren und in einer Sickstoffatmosphäre bis auf eine Temperatur von ca. 120"C erhitzt. Sodann werden 2,2 g Kupfer(I)-jodid zugegeben, und das Gemisch wird hierauf auf 145"C gebracht und während eines halben Tages bei derselben Temperatur gehalten.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Dem Rückstand werden 270 ml warmes Wasser zugegeben, der ausgeschiedene feste Stoff wird abfiltriert und das Filtrat dreimal mit je
120 ml Chloroform gewaschen. Die obengenannten Vorgänge werden in der Wärme vorgenommen, um der Ausscheidung von festem Stoff vorzubeugen. Zum Waschen werden noch ca. 200 ml warmes Wasser zugegeben. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Schwelfelsäure auf einen pH Wert von 2 eingestellt und hierauf dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform wird abdestilliert. Der verbleibende feste Stoff wird in 150 ml Wasser mit 18,7 g Natriumcarbonat erhitzt, und die entstandene Lösung wird abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.
Man erhält 15,0 g weisses Kristallpulver (d.h. 40% der Theorie, bezogen auf die eingesetzte o-Chlorphenylessigsäure). Das Produkt wird durch Vergleich mit einer auf anderem Wege synthetisierten Probe (durch Dünnschichtchromatographie) als Natriumsalz der o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure identifiziert.
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PATENT CLAIMS
1. A process for the preparation of o- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid and its pharmaceutically acceptable salts, characterized in that o-chlorophenylacetic acid and 2,6-dichloroaniline are reacted in the presence of a copper catalyst and an alkali metal salt in an inert solvent and that Resulting reaction product treated with an acid.
2. The method according to claim 1, characterized in that the copper catalyst used is metallic copper or a copper halide.
3. The method according to claim 2, characterized in that the copper halide used is copper (1) chloride, bromide or iodide, copper (II) chloride or bromide or mixtures of two or more of the halides mentioned.
4. The method according to claim 1 or 2, characterized in that a polar aprotic solvent is used as the inert solvent.
5. The method according to claim 4, characterized in that the polar aprotic solvent is chlorobenzene, dichlorobenzene, bromobenzene, nitrobenzene, toluene, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide or a mixture of two or more of these.
6. The method according to claim 1, characterized in that the o- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid obtained is converted into the corresponding salt by treatment with a pharmaceutically acceptable base.
7. The method according to claim 5, characterized in that an alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another alkaline compound is used as the base and the corresponding alkali metal salt is obtained.
8. The method according to claim 7, characterized in that one produces the sodium salt.
The present invention relates to a new process for the preparation of o- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid and its pharmaceutically acceptable salts. The compound mentioned is represented by the following formula:
EMI1.1
The compound has particularly pronounced anti-rheumatic, anti-inflammatory, analgesic and anti-pyretic properties. It is therefore suitable for the therapy of inflammatory and degenerative rheumatic diseases and for the treatment of non-rheumatic inflammatory pain conditions. It is generally administered in the form of its sodium salt, which is also known under the international names diclofenac sodium.
In this form and under the protected brand names Voltaren and Voltarol, the compound has long proven itself as an anti-rheumatic and analgesic of a non-steroid nature and has achieved worldwide use.
Various methods are known for producing the compound; among them those processes are of practical importance which use 2,6-dichloro-N-phenyl-aniline as the starting product or N- (2,6-dichlorophenyl) anthanilic acid or an alkyl ester thereof.
For example, according to Swiss Patent No. 460 804, the 2,6-dichloro-N-phenyl-aniline can be converted into the 1 - (2,6-dichlorophenyl) indolin-2-one and the indolinone ring can be split up by alkaline hydrolysis (3 reaction stages ). In two other, parallel processes according to Swiss Patents No.485 667 and 487 840, the same starting product is converted into the 1 - (2,6-dichlorophenyl) indole-2,3-dione and the indole-2 is opened in a similar way , 3-dione ring and then or simultaneously reduced using the Wolff-Kishner method (four or three reaction stages.
On the other hand, according to Swiss Patent No.
470 349 use the N- (2,6-dichlorophenyl) anthranilic acid as the starting product and reach the desired compound in five reaction stages. If one finally starts from an alkyl ester of the above-mentioned anthranilic acid according to Swiss Patent No. 460 805, the synthesis also proceeds through five reaction stages.
From an economic point of view, these methods cannot be fully satisfactory. The required number of reaction stages not only causes a considerable amount of work for the reactions themselves and the subsequent cleaning operations and a corresponding outlay on equipment, but it also results in a relatively low overall yield. In addition, the use of relatively expensive reagents, e.g. Hydrazine or semicarbazide (Swiss Patents No. 485 667 and 487 840) or complex working methods, such as a Grignard reaction (Swiss Patent No. 470 349). It goes without saying that the resulting high manufacturing costs result in a high price for the active substance produced in this way.
A process has now been found which likewise starts from simple starting materials, but gives the o- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid in high yield in a single reaction step using cheap reagents.
The process according to the invention consists in reacting o-chlorophenylacetic acid and 2,6-dichloroaniline in an inert solvent in the presence of a copper catalyst and an alkali metal salt; the reaction product is then treated with an acid. The o- (2,6-dichloroanilino) -phylacetic acid released from the resulting alkali salt can, if desired, be converted into the corresponding salt by treatment with a pharmaceutically acceptable base.
Taking into account the prior art, it was not to be expected that the condensation of o-chlorophenylacetic acid with 2,6-dichloroaniline according to the invention would lead to success. Indeed, the type of reaction used, i.e. the condensation of a chlorobenzene with an aniline with elimination of hydrogen chloride, in the simplest case, namely the production of diphenylamine, not technically proven [Ullmanns Encyklopadie der Technische Chemie, 4th edition, volume 7, page 574, Verlag Chemie, Weinheim (Federal Republic of Germany ) 19741. Nevertheless, the condensation mentioned in the present case proceeds with a surprisingly high yield.
This result is all the more astonishing because here, in contrast to the case of diphenylamine synthesis, there is the possibility of three side reactions. As a result of the reactive in the two reaction components
Groups feared that the 2,6-dichloroaniline with itself to form a diphenylamine derivative, or the 2,6-dichloroaniline with the carboxyl group of o-chlorophenylacetic acid to form a phenoxy ester, or the o-chlorophenyacetic acid intramolecularly to form one Lactonring would rule. This very real possibility of a completely different course of the reaction or a course of the reaction disturbed by at least one side reaction had to be regarded as futile from the outset by the condensation according to the invention.
The method according to the invention is described in more detail below.
The copper catalyst can consist of metallic copper, in this case preferably of copper powder, or of a copper halide. In the second case, the copper halide can advantageously be the copper (I) chloride, bromide or iodide, the copper (II) chloride or bromide or a mixture of two or more of the halides mentioned. In general, the copper catalyst is used in an amount by weight of 5 to 15% based on the weight of the o-chlorophenylacetic acid.
It has also proven expedient to add an inorganic iodide, preferably sodium or potassium iodide, to the reaction mixture together with the copper catalyst.
Suitable alkali metal salts are, in particular, those of moderately strong to weak acids, such as the alkali metal orthophosphates, carbonates, borates, cyanates, oxalates and acetate. The carbonates, especially potassium carbonate, are preferred. However, such a salt of o-chlorophenylacetic acid itself, for example its sodium or potassium salt, can also function as the alkali metal salt. It may also be advantageous to use the alkali metal salt not in a stoichiometric amount but in excess.
The inert solvent is preferably a polar aprotic solvent, such as, inter alia, chlorobenzene, dichlorobenzene, bromobenzene, nitrobenzene, toluene, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric acid triamide; mixtures of two or more of the solvents mentioned are also suitable. Dimethyl sulfoxide and dimethylformamide are generally preferred.
The reaction is generally carried out at elevated temperature. A temperature range of approximately 90 to 180 "C has proven particularly useful.
After completion of the reaction, the solvent is removed by known methods and in the form of a
Alkali metal salt present reaction product with a
Acid, for example sulfuric acid or hydrochloric acid.
Then you can convert the o- (2,6-dichloroanilino) phenyl acetic acid into the corresponding salt by reaction with a pharmaceutically acceptable base. Preferred are the alkali metal salts, especially the sodium salt, which are generally obtained with the aid of the alkali metal hydroxides, carbonates or bicarbonates. However, other alkaline-reacting compounds of the alkali metals, e.g. the alkali metal alcoholates, such as sodium methylate or sodium ethylate, use ver.
example 1
17.1 g (0.10 mol) of o-chlorophenylacetic acid,
16.2 g (0.10 mol) of 2,6-dichloroaniline, 7.0 g (0.05 mol) of powdered anhydrous potassium carbonate, 6.0 g of potassium iodide and 100 ml of dimethylformamide. The mixture is heated to a temperature of 85 to 90 ° C. and under a pressure of 80 mmHg until 27 ml of a mixture of water and dimethylformamide have been distilled off.
10.0 g of anhydrous potassium carbonate and 1.0 g of copper (I) chloride are added at atmospheric pressure. The mixture is then heated to a temperature of 155 to 158 ° C. for 5 hours under a nitrogen atmosphere and constant stirring, water and dimethylformamide distilling off in a total volume of 10 ml.
The remaining dimethylformamide is evaporated under reduced pressure and the solid residue obtained is dissolved in 180 ml of warm water. Any undissolved matter is filtered off and the filtrate is washed three times with 65 ml of chloroform each time. The aqueous solution is adjusted to pH 2 with dilute sulfuric acid and then extracted twice with 30 ml of chloroform.
The chloroform extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The remaining solid residue is filtered off and dried in vacuo. 95 ml of an aqueous solution containing 8.8 g of sodium hydroxide are obtained. The solution is cooled with ice and left to stand. The crystals which have separated out are filtered off and dried in vacuo. 13.5 g of white crystal powder are obtained, i.e. 42.5% of theory. The product is identified by comparison (by means of thin layer chromatography) with a sample synthesized in a different way than the sodium salt of o- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid.
Example 2
20 g (0.117 mol) of o-chlorophenylacetic acid, 28.4 g (0.166 mol) of 2,6-dichloroaniline, 35.1 g (0.25 mol) of powdered anhydrous potassium carbonate, 11.7 g of potassium iodide and 165 ml of dimethyl sulfoxide are introduced . The mixture is slowly heated with stirring and in a nitrogen atmosphere to a temperature of about 120 ° C. Then 2.2 g of copper (I) iodide are added and the mixture is then brought to 145 ° C. and for a half Maintained at the same temperature throughout the day.
After the reaction mixture has cooled, the solvent is distilled off in vacuo. 270 ml of warm water are added to the residue, the solid substance which has separated out is filtered off and the filtrate is washed three times each
Washed 120 ml of chloroform. The above operations are done under heat to prevent solid matter excretion. About 200 ml of warm water are added for washing. The aqueous layer is adjusted to a pH of 2 with dilute sulfuric acid and then extracted three times with 100 ml of chloroform. The chloroform extracts are combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the chloroform is distilled off. The remaining solid is heated in 150 ml of water with 18.7 g of sodium carbonate and the resulting solution is cooled. The crystals which have separated out are filtered off and dried.
15.0 g of white crystal powder are obtained (i.e. 40% of theory, based on the o-chlorophenylacetic acid used). The product is identified by comparison with a sample synthesized in another way (by thin layer chromatography) as the sodium salt of o- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid.