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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Orot- oder Dihydroorotsäurederivaten der Formel I und deren Salzen,
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worin die gestrichelte Linie in Stellung 5 eine Einfach- oder eine Doppelbindung definiert und worin R Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxyoder Aralkyloxygruppe, eine Mercapto-, Alkylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe, eine Amino- oder eine durch eine oder zwei Alkyl-, Aryl- und/oder Aralkylgruppen substituierte Aminogruppe, Ci-ioAlkyl, C5-7 Cycloalkyl, monooder bicyclische Arylgruppe, C7-12 Aralkyl, eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, eine alkyl- oder arylsubstituierte Sulfonylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet;
; Rl Wasserstoff, Alkyl, C5-7 Cycloalkyl, C6-IO Aryl, substituiertes Aryl, C7-12 Aralkyl, eine durch eine heterocyclische Gruppe substituierte Alkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III,
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worin R, Rl und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung haben und R3 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt mit Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd,
Alkalicarbonat, Ammoniumhydroxyd oder aus organischen Ammoniumoder Amin-Kationen ableitbare Ammoniumhydroxyde als Base in wässrigem oder wässrigem-alkanolischem Medium umsetzt und erwünschtenfalls zur Herstellung der freien Carbonsäuren der Formel I das Reaktionsgemisch ansäuert oder mit einem Ionenaustauscher-Harz behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in wässrigem Medium durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem CI-ö Alkanol, vorteilhaft Athanol oder in einem Gemisch vom Wasser und Athanol durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Triäthylammoniumhydroxyd, N-Athyl-piperidiniumhydroxyd oder Triäthanolammoniumhydroxyd verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch mit einer starken Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure ansäuert.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 dadurch gekennzeichnet, dass man zwecks Herstellung der freien Carbonsäuren das Reaktionsgemisch in wässrigem, wässrigemalkanolischem oder wässrigem-azetonischem Medium mit einem, saure terminale Gruppen enthaltenden Ionenaustauscher-Harz behandelt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7 dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formel III verwendet in welchen R Wasserstoff, Halogen, Phenyl oder Phenylthio bedeutet; R, Wasserstoff, Phenyl oder Benzyl oder beta-Phenyl-äthyl bedeutet, deren aromatischer Ring gegebenenfalls einen oder mehrere nieder Alkyl, nieder Alkoxy oder Halogen Substituenten tragen kann.
9. Verfahren nach Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formel III verwendet, in welchen R Wasserstoff, Chlor, Phenyl oder Phenylthio und Rl Wasserstoff, Phenyl, Methyl-phenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Benzyl, beta Phenyl-äthyl oder Dimethoxy-phenyläthyl bedeuten.
10. Verbindungen der Formel I und deren Salze, worin R und RI die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit der Bedingung, dass mindestens eines der Symbole R und RI vom Wasserstoff verschieden ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, Halogen, Phenyl oder Phenylthio bedeutet und Rl Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder beta Phenyl-äthyl bedeutet, deren aromatischer Ring gegebenenfalls einen oder mehrere Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen Substituenten tragen kann.
12. Verbindungen nach Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff, Chlor, Phenyl oder Phenylthio ist und Rl Wasserstoff, Phenyl, methyl-phenyl, Methoxyphenyl, Chlor-phenyl, Brom-phenyl, Benzyl, beta-Phenyl äthyl oder Di-methoxy-phenyl-äthyl bedeutet.
13. l-Phenyl-uracyl-6-carbonsäure und deren Salze, insbesondere Kaliumsalze als Verbindungen nach Anspruch 10.
14. 1-Benzyl-uracyl-6-carbonsäure und deren Salze als Verbindungen nach Anspruch 10.
15. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 10 oder deren Salzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Orotsäuren und Dihydroorotsäuren der Formel I und die neuen Verbindungen der Formel I'.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist neu. Die überwiegende Mehrheit der hergestellten Verbindungen ist neu und wurde in der Fachliteratur nicht offenbart.
Zur Herstellung der Orotsäure (Pyrimidin-2,6-dion-4-carbonsäure oder auch Pyrimidin-2,4-dion-6-carbonsäure genannt) sind mehrere Verfahren bekannt geworden. Nach einem Verfahren wird 6-Methyluracyl oxydiert (Ann. 378, 153-69/1910/). Gemäss einer anderen Methode wird Oxalessigsäureäthylester mit Harnstoff kondensiert und der erhaltene Ester hydrolysiert (J. Prakt. Chem. 56,475 1897 und Ber.
63, 1000-1007/1930/). Im in letzteren Artikel wird auch die Herstellung von am Stickstoffatom substituierten Derivaten durch die Silber-Salze beschrieben, es wurden jedoch bloss in der Stellung 3-substituierten und in den Stellungen 1,3-disubstituierten Derivate offenbart.
Die angewendete Numerierung des Pyrimidin-Ringes wird auf der Formel I gezeigt.
EMI2.1
Durch Umsetzung von substituierten Harnstoff-Derivaten
und Oxalessigsäureester werden am Stickstoffatom-3 substituierten Orotsäure-Derivate hergestellt (Ber. 64, 2683-88 /1931/). Orotsäure kann durch Oxydierung von Orotaldehyd oder Thioorotaldehyd oder mittels Cannizaro-Reaktion erhalten werden (J. Am. Chem. Soc. 53, 1989-94/1931/; 54, 2941-45 /1932/). Ein anderer Herstellungsweg der Orotsäure besteht aus der Oxydierung der Uracyl-4-essigsäure (J. Am.
Chem. Soc. 54,2076-83 /1932/).
Es wurde weiterhin beschrieben, dass 5-Carboxy-methylen-hydantoin durch basische Umlagerung in die Orotsäure überführt werden kann (J. Am. Chem. Soc., 69, 674-77 und 1382-84 /1947/ und Can. J. Chem. 30, 1255-60/1960/).
Nach einer anderen Methode werden aus Oxalacetylurethan bzw. N-Äthoxycarbonyl-maleinsäureanhydrid 5-Carboxymethylen-3-substituierte-hydantoin hergestellt, welche durch Erwärmen in Gegenwart einer Base in am Stickstoffatom-3 substituierte Orotsäure-Derivate überführt werden (J.
Chem. Soc. 2363-68/1957/).
Substituierte Oratsäure-Derivate können weiterhin durch Oxydierung von 1 ,6-Dialkyl-uracylen hergestellt werden (J.
Chem. Soc. 1169-78/1959/).
Gegenstand der Erfindung ist das im Anspruch 1 definierte Verfahren.
Der Ausdruck Halogenatom umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck Alkylgruppe betrifft geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10, vorteilhaft 1-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, n-Oktyl usw.). Der Ausdruck Arylgruppe bezieht sich auf mono- oder bicyclische Arylgruppen (Phenyl oder Naphthyl), die einen oder mehrere Substituenten (z.B. Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxygruppen, Halogenatome usw.) tragen können. Der Ausdruck Aralkylgruppe bezieht sich auf C7-I? Kohlenstoffatome enthaltende Aralkylgruppen (z.B. Benzyl, beta-Phenyl-äthyl, gamma-Phenyl-Propyl usw.) die im aromatischen Ring einen oder mehrere Substituenten tragen können (z.B. Alkyl; Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy Halogen usw).
Unter dem Ausdruck substituierte Hydroxygruppen sind Alkyloxy-, Aryloxy und Aralkoxygruppen zu verstehen. Die substituierte Merkapto-Gruppen können Alkylthio, Arylthio und Aralkylthiogruppen sein. Unter dem Ausdruck substituierte Aminogruppe sind durch eine oder zwei Alkyl-, Aryl- und/oder Aralkylgruppen substituierte Aminogruppen zu verstehen (z.B. Methylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Phenylamino, Benzylamino, Benzylmethylamino usw). Unter dem Ausdruck Cycloalkylgruppe sind cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 5-7 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl). Die substituierte Sulfonylgruppe ist eine alkylsubstituierte (Methansulfonyl) oder arylsubstituierte (z.B. Phenylsulphonyl, p-Methyl-phenylsulfonyl) Sulfonylgruppe sein.
Unter dem Ausdruck heterocyclische Gruppe sind insbesondere mono- oder bicyclische, 1-3 Heteroatome (Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff) enthaltende heteroaromatische Gruppen oder deren teilweise oder völlig gesättigte Derivate zu verstehen (z.B. Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyradazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl usw.). Die obigen heterocyclischen Gruppen können einen oder mehrere Substituenten tragen (z.B. Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro usw).
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können als Base Alkalihydroxyde (z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd), Erdalkalihydroxyde (z.B. Bariumhydroxyd, Kalciumhydroxyd), Alkalicarbonate (z.B. Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat), Ammoniumhydroxyd, oder aus organischen Ammonium- oder Amin-Kationen ableitbare Ammoniumhydroxyde (z.B. Triäthylammoniumhydroxyd, Triäthanolammoniumhydroxyd oder N-Äthyl-piperidinium-hydroxyd) verwendet werden.
Die obigen Basen werden in ihren wässrigen, alkanolischen oder wässrigen-alkanolischen Lösung eingesetzt. Als Alkanol kommen insbesondere Alkanole mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Betracht (z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isobutanol usw.). Es kann vorteilhaft in wässrigem, äthanolischem oder wässrigem-äthanolischem Medium gearbeitet werden. Die Umsetzung wird mit der ohne leichtem Erwärmen durchgeführt. Nach der Umsetzung werden die Salze der Verbindungen der Formel I' erhalten, die entweder isoliert oder durch Ansäuern des Reaktionsgemisches in die freien Säuren der Formel I' überführt werden können. Das Ansäuern kann durch Zugabe einer Säure (z.B. starke Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure) oder Behandlung mit einem Kationenaustauscher-Harz) erfolgen.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Ausgangsstoffe der Formel III in einer verdünnten wässrigen Alkali-Lösung oder einer alkoholischen Alkali-Lösung suspendiert. Bei Fortsetzung der Umsetzung geht der Ausgangsstoff im allgemeinen in Lösung. Die Base kann vorteilhaft in einer Menge von 2,5-5 Molen - auf 1 Mole Ausgangsstoff der Formel III - eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 60-70"C, die Reaktionszeitdauer ist einige Stunden (1-2 Stunden). Das Reaktionsgemisch kann durch Eindampfen oder Ansäuern mit einer starken Mineralsäure aufgearbeitet werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, indem man ein Kationaustauscher-Harz (z.B. Varion KS) zufügt, danach das Harz durch Filtrieren entfernt und die Mutterlauge eindampft. Auf dieser Weise werden die freien Säuren der Formel I erhalten.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Ausgangsstoffe der Formel III in Alkohol aufgelöst und die erhaltene Lösung wird einer bereits hergestellten alkoholischen Alkali-Lösung zugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird zuerst 1-2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und darauffolgend etwa eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann durch Filtrieren oder Eindampfen aufgearbeitet werden.
Nach Auflösen der so erhaltenen Salze (im Wasser oder wässrigem Alkohol) können mit Hilfe der oben beschriebenen Ansäuern-Methoden die freien Säuren der Formel I hergestellt werden.
Unter Anwendung der Malenimid-Derivate der Formel III worin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung definiert, werden die Orotsäure-Derivate der Formel I und aus den Sukcinimid-Derivaten der Formel, worin die gestrichelte Linie eine einfache Bindung definiert, die Dihydroorotsäure Derivate der Formel I erhalten.
Die Ausgangsstoffe der Formel III sind neue Verbindungen und können durch Karbalkoxylierung in Stellung 1 der entsprechenden 3- bzw. 3,4-substituierten Maleinimiden bzw. Sukzinimiden hergestellt werden.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden die Ver bindungen der Formel I einfach, unmittelbar mit einer chemisch neuartigen Reaktion zugänglich gemacht. Die erreichten Ausbeuten sind ausgezeichnet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin die neuen Verbindungen der Formel I und deren Salze, worin R und Rl die oben angegebene Bedeutung haben mit der Bedin gung, dass mindestens eines der Symbole Rund R1 vom Was serstoff verschieden ist, welche nachstehend mit I' bezeichnet werden.
Eine vorteilhafte Klasse der Verbindungen der Formeln I' sind jene Derivate, in welchen R Wasserstoff, Halogen,
Phenyl oder Phenylthio bedeutet und Rs Wasserstoff, Phenyl,
Benzyl oder beta-Phenyläthyl bedeutet, deren aromatischer Ring gegebenenfalls einen oder mehrere nieder Alkyl, nieder Alkoxy oder Halogen Substituenten tragen kann, mit der
Bedingung, dass mindestens eines der Symbole R und R1 vom Wasserstoff verschieden ist.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der
Formel I sind jene Derivate, in welchen R Wasserstoff, Chlor, Phenyl oder Phenylthio ist und R1 Wasserstoff, Phenyl, Methyl-phenyl, Methoxy-phenyl, Chlor-phenyl,
Brom-phenyl, Benzyl, beta-Phenyl-äthyl oder Dimethoxyphenyl-äthyl bedeutet mit der Bedingung, dass mindestens eines der Symbole Rund R vom Wasserstoff verschieden ist.
Als sehr günstige Mitglieder der Verbindungsgruppe der Formel I' können die folgenden Verbindungen erwähnt werden:
1 -Phenyl-uracyl-6-carbonsäure;
1 -Benzyl-uracyl-6-carbonsäure;
1 -(4-Methyl-phenyl)-uracyl-6-carbonsäure;
1 -(4-Methoxy-phenyl)-uracyl-6-carbonsäure;
1 -(4-Chlor-phenyl)-uracyl-6-carbonsäure;
1 -[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl]-uracyl-6-carbonsäure; 5-Chlor-uracyl-6-carbonsäure; 1 -Phenyl-5-chlor-uracyl-6-carbonsäure; 1 -(4-Chlor-phenyl)-5-chlor-uracyl-6-carbonsäure;
1,5-Diphenyl-uracyl-6-carbonsäure;
1 -Phenyl-5,6-dihydro-uracyl-6-carbonsäure und deren Salze, insbesondere Natrium-und Kaliumsalze.
Die Salze der Carbonsäuren der Formel I' sind von der angewendeten Base abhängig und können Alkalisalze (z.B.
Natrium, Kalium), Erdalkalisalze (Barium, Kalcium), Ammoniumsalze und aus organischen Ammonium- und Amin-Kationen ableitbarem Salze (z.B. Triäthylammonium-, Triäthanolammonium- oder N-äthyl-piperidinium-Salze) sein.
Die neuen Verbindungen der Formel I' sind einerseits wertvolle pharmazeutische Zwischenprodukte, die in therapeutisch wirksame Pyrimidin-Derivate überführt werden können und besitzen andererseits therapeutisch nützliche Eigenschaften. Die Verbindungen der Formel 1' insbesondere die 1 -Benzyl-uracyl-6-carbonsäure - besitzen wertvolle sedativ-tranquillante und tumorhemmende Eigenschaften.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer neuen Verbindung der Formel I'. Die pharmazeutischen Präparate können in fester (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees) oder flüssiger Form (z.B. Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen) formuliert werden. Die Präparate enthalten übliche inerte nicht-toxische Träger (z.B. Talkum, Magnesiumstearat, Kalciumkarbonat, Wasser, Polyalkylenglykole, Stärke usw.) und gegebenenfalls übliche Hilfsstoffe (z.B. Emulgierungsmittel, Zersetzungsmittel usw.). Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Die Dosierung der Wirkstoffe der Formel I' geschieht in
Abhängigkeit von den Bedürfnissen der Patienten, den ärzt lichen Verordnungen entsprechend.
Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den Bei spielen zu entnehmen ohne den Umfang der Ansprüche auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel
5,2 g (0,02 Mole) 3-Phenylamino-N-carbethoxy-malei nimid werden in 250 ml Alkohol unter Rühren gelöst. Dem
Gemisch wird 115 ml einer 2,5%-igen wässrigen I(aliumhy droxyd-Lösung tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsge misch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt und danach auf etwa 30 ml eingedampft. Das Produkt wird mit 5 N Salz säure ausgefällt, filtriert und erwünschtenfalls aus Wasser oder wässrigem Alkohol umkristallisiert. Die erhaltenen weissen Kristalle schmelzen bei 254-263 C (Zersetzung). Es werden 4,1 g (88,3%) der 1-Phenyluracyl-6-carbonsäure erhalten.
Beispiel 2
2,6 g (0,01 Mole) 3-Phenylamino-N-carbethoxy-malei nimid werden in 52 ml einer molaren wässrigen Kaliumhy droxyd-Lösung suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 65 C erwärmt und 2 Stunden lang bei dieser Temperatur Stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 15 ml eingedampft und das Produkt wird durch Zugabe von 5 N Salzsäure ausgefällt. Die gebildeten weissen Kristalle werden filtriert, getrocknet und erwünschtenfalls aus Wasser oder wässrigem Alkohol umkristallisiert. Es werden 2,1 g (90,5%) der l-Phenyl-uracyl-6-carbonsäure erhalten. Schmp.: 254-263 C (Zersetzung).
Beispiel 3
2,6 g (0,01 Mole) 3-Phenylamino-N-carbethoxy-maleinimid werden in 52 ml einer molaren wässrigen Kaliumhydroxyd-Lösung suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 65"C erwärmt und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang Stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und 30 ml eines Varion KS Harzes werden zugegeben. Nach anderthalbstündigem Rühren wird das Harz abfiltriert, die Mutterlauge zum Trocken eingedampft und das erhaltene kristalline Produkt erwünschtenfalls aus Wasser oder wässrigem Alkohol umkristallisiert. Es werden 2,14 g (92,2%) der l-Phenyl-uracyl-6-carbonsäure erhalten. Schmp.: 253-263"C.
(Zersetzung).
Beispiel 4
2,6 g (0,01 Mole) 3-Phenylamino-N-carbethoxy-maleinimid werden in 50 ml einer 0,5 molaren wässrigen Natriumhydroxyd-Lösung suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 65"C erwärmt, zwei Stunden lang bei dieser Temperatur stehen gelassen und danach abgekühlt. Es werden 30 ml eines Varion KS Harzes zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird anderthalb Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, das Harz abfiltriert und die Mutterlauge zum Trocken eingedampft. Das erhaltene kristalline Produkt wird erwünschtenfalls aus Wasser oder wässrigem Alkohol umkristallisiert. Es werden 2,12 g (91,3%) der 1 -Phenyl-uracyl-6-carbonsäure erhalten. Schmp.: 253-262"C (Zersetzung).
Beispiel 5
2,6 g (0,01 Mole) 3-Phenylamino-N-carbethoxy-maleinimid werden in einer Lösung von 7,85 g (0,025 Mole) Bariumhydroxyd und 385 ml Wasser suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 65"C erwärmt, 2 Stunden lang bei dieser Temperatur stehen gelassen und dann abgekühlt. Es werden 30 ml eines Varion I(S Harzes zugefügt anderthalb Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Harz wird durch Filtrieren entfernt und die Mutterlauge zum Trocken eingedampft. Das erhaltene kristalline Produkt wird erwünschtenfalls aus Wasser oder wässrigem Alkohol umkristallisiert. Es werden 2,26 g (97,4%) der 1-Phenyl-uracyl-6carbonsäure erhalten. Schmp.: 255-264"C (Zersetzung).
Beispiel 6
2,6 g (0,01 Mole) 3-Phenylamino-N-carbethoxy-maleinimid werden in 235 ml wasserfreiem Alkohol aufgelöst und die Lösung wird unter Rühren einer Lösung von 1,68 g (0,03 Mole) Kaliumhydroxyd und 100 ml wasserfreiem Alkohol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde lang gerührt und danach für eine Stunde zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird auf etwa 70 ml eingedampft und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Es werden 2,89 g (93,5%) der 1-Phenyl-uracyl-6-carbonsäuredikalium-Salz erhalten. Schmp.: 295-305"C (Zersetzung).
Beispiel 7
2,62 g (0,01 Mole) 3-Phenylamino-N-carbethoxy-sukcinimid werden in 70 ml wasserfreiem Alkohol gelöst und die Lösung wird einer Lösung von 1,68 g (0,03 Mole) Kaliumhydroxyd und 10 ml wasserfreiem Alkohol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und danach eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird auf etwa 100 ml eingedampft und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Es werden 3,18 g des 1-Phenyl- 5,6-dihydo-uracyl-6-carbonsäure-trikaliumsalzes erhalten.
Ausbeute: 90,8%. Schmp.: 305-315 C (Zersetzung).
Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der Formel I wurden in Analogie zu den in den Beispielen 1-7 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III hergestellt. In der letzten Spalte der Tabelle wird auf das entsprechende Beispiel Bezug genommen.
Beipiel R R, Ausbeute % Schmp. C Methode nach
Beispiel
8 Wasserstoff 4-Methylphenyl 91,4 258-64 1
96 256-63 3
9 Wasserstoff 4-Methoxyphenyl 95 253-56 1
94,5 250-56 3 10 Wasserstoff 4-Chlorphenyl 95 252-55 1
86 252-57 3 11 Wasserstoff 4-Bromphenyl 81 249-257 3 12 Wasserstoff Benzyl 75 225-233 1 13 Wasserstoff 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl 88 236-40 2 14 Chlor Wasserstoff 79 294-97 2
72 287-94 3 15 Chlor Phenyl 85 259-62 2
88 260-64 3 16 Chlor 4-Methylphenyl 84 196-204 3 17 Chlor 4-Methylphenyl 74 196-206 2
88,5 197-202 3 18 Chlor 4-Chlorphenyl 83 264-67 2
70,6 262-67 3 19 Chlor 3-Chlorphenyl 79,6 180-85 3 20 Chlor 3,5-Dichlorphenyl 76 192-95 3 21 Chlor 4-Bromphenyl 93 265-70 3 22 Phenyl Phenyl 79,0 232-38 3 23 Phenylthio Phenyl 77,2 150-60 3
Die nachstehenden Verbindungen der Formel werden gemäss Beispiel 1 unter Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe der
Formel III hergestellt: Beispiel R R, Ausbeute % Schmp. C Lösungsm. zur Krist.
24 Wasserstoff Cyclohexyl 27,0 234-7 t/2 H20 25 Wasserstoff n-Butyl 48,0 213-9 26 Wasserstoff n-Hexyl 29,3 196-202 27 Phenyl Benzyl 60,8 126-32 Äthanol 28 Phenyl n-Butyl 57,0 84-90 Wasser 29 Phenyl Cyclohexyl 40,9 234-6 1 l/2H2O 30 Cyclohexylthio Phenyl 55,5 140-5 Azeton 31 Benzylthio Phenyl 64,5 124-7 H20 32 Wasserstoff 2-Furyl-methyl 48,2 181-5 H20 33 2-Methyl-propylthio Phenyl 60,0 113-6 H20 34 Wasserstoff Phenyl-äthyl 46,2 225-7 35 Phenyl n-Hexyl 41,6 72-4 1,5 H2O 36 Wasserstoff 3,4-Diäthoxyphenyl 43,2 199-203
Die Verbindungen Nr. 13, 15, 19, 20 und 22 enthalten ein Mol Kristallwasser, die Verbindung Nr. 18 zwei Mole Kristallwasser und die Verbindung Nr. 23 enthält 1 Mole Kristallalkohol.
Beispiele 37-38
In Analogie zum Verfahren nach Beispiel 7 werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III die nachstehenden Verbindungen der Formel I in Form der an der Carboxylgruppe gebildeten Monokaliumsalze hergestellt: Beispiel R R, Ausbeute % Schmp. C Losungsm. zur Krist.
37 H Phenyl 19,0 206-13 Wasser 38 H p-Methylphenyl 28,2 212-18
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of orotic or dihydroorotic acid derivatives of the formula I and their salts,
EMI1.1
wherein the dashed line in position 5 defines a single or a double bond and wherein R is hydrogen, halogen, a hydroxy, alkoxy, aryloxy or aralkyloxy group, a mercapto, alkylthio, arylthio or aralkylthio group, an amino or one through or two alkyl, aryl and / or aralkyl groups substituted amino group, Ci-ioalkyl, C5-7 cycloalkyl, mono- or bicyclic aryl group, C7-12 aralkyl, an alkyl group substituted with a heterocyclic group, an alkyl- or aryl-substituted sulfonyl group or a heterocyclic group means;
; R1 is hydrogen, alkyl, C5-7 cycloalkyl, C6-IO aryl, substituted aryl, C7-12 aralkyl, an alkyl group substituted by a heterocyclic group or a heterocyclic group, characterized in that a compound of the formula III
EMI1.2
wherein R, Rl and the dashed line have the meaning given above and R3 represents an optionally substituted alkyl group or an aryl or aralkyl group with alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide,
Alkali carbonate, ammonium hydroxide or ammonium hydroxides derivable from organic ammonium or amine cations as a base in an aqueous or aqueous-alkanolic medium and, if desired, acidifying the reaction mixture to produce the free carboxylic acids of the formula I or treating it with an ion-exchange resin.
2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction in an aqueous medium.
3. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction in a CI-ö alkanol, advantageously ethanol or in a mixture of water and ethanol.
4. The method according to claim 1, characterized in that the base used is sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, calcium hydroxide, ammonium hydroxide, triethylammonium hydroxide, N-ethyl-piperidinium hydroxide or triethanolammonium hydroxide.
5. The method according to claim 1, characterized in that the base used is sodium carbonate or potassium carbonate.
6. The method according to any one of claims 1-5, characterized in that the reaction mixture is acidified with a strong mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
7. The method according to any one of claims 1-5, characterized in that for the preparation of the free carboxylic acids, the reaction mixture in aqueous, aqueous alkanolic or aqueous-acetone medium is treated with an ion-exchange resin containing acidic terminal groups.
8. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that compounds of the formula III are used as starting material in which R is hydrogen, halogen, phenyl or phenylthio; R is hydrogen, phenyl or benzyl or beta-phenyl-ethyl, the aromatic ring of which can optionally carry one or more lower alkyl, lower alkoxy or halogen substituents.
9. The method according to claim 8, characterized in that compounds of the formula III are used as the starting material in which R is hydrogen, chlorine, phenyl or phenylthio and Rl is hydrogen, phenyl, methylphenyl, methoxyphenyl, chlorophenyl, bromophenyl, benzyl, beta phenyl ethyl or dimethoxy-phenylethyl mean.
10. Compounds of formula I and their salts, wherein R and RI have the meaning given in claim 1 with the condition that at least one of the symbols R and RI is different from hydrogen.
11. Compounds according to claim 10, characterized in that R is hydrogen, halogen, phenyl or phenylthio and Rl is hydrogen, phenyl, benzyl or beta phenyl-ethyl, the aromatic ring of which can optionally carry one or more lower alkyl, lower alkoxy or halogen substituents.
12. Compounds according to claim 11, characterized in that R is hydrogen, chlorine, phenyl or phenylthio and Rl is hydrogen, phenyl, methyl-phenyl, methoxyphenyl, chlorophenyl, bromophenyl, benzyl, beta-phenyl ethyl or dimethoxy phenyl-ethyl means.
13. l-phenyl-uracyl-6-carboxylic acid and its salts, in particular potassium salts as compounds according to claim 10.
14. 1-Benzyl-uracyl-6-carboxylic acid and its salts as compounds according to claim 10.
15. Pharmaceutical preparations characterized by a content of a compound of formula I according to claim 10 or its salts.
The present invention relates to a process for the preparation of orotic acids and dihydroorotic acids of the formula I and the new compounds of the formula I '.
The method according to the invention is new. The vast majority of the compounds produced are new and have not been disclosed in the specialist literature.
Several processes have become known for the production of orotic acid (pyrimidine-2,6-dione-4-carboxylic acid or also pyrimidine-2,4-dione-6-carboxylic acid). According to one method, 6-methyluracyl is oxidized (Ann. 378, 153-69 / 1910 /). According to another method, ethyl oxaloacetate is condensed with urea and the ester obtained is hydrolyzed (J. Prakt. Chem. 56,475 1897 and Ber.
63, 1000-1007 / 1930 /). The latter article also describes the preparation of derivatives substituted on the nitrogen atom by the silver salts, but only derivatives which are 3-substituted and 1,3-disubstituted in positions have been disclosed.
The numbering of the pyrimidine ring used is shown on Formula I.
EMI2.1
By implementing substituted urea derivatives
and oxaloacetic acid esters are prepared on nitrogen atom-3 substituted orotic acid derivatives (Ber. 64, 2683-88 / 1931 /). Orotic acid can be obtained by oxidizing orotaldehyde or thioorotaldehyde or by means of the Cannizaro reaction (J. Am. Chem. Soc. 53, 1989-94 / 1931 /; 54, 2941-45 / 1932 /). Another way of producing orotic acid consists in the oxidation of uracyl-4-acetic acid (J. Am.
Chem. Soc. 54.2076-83 / 1932 /).
It has also been described that 5-carboxymethylene hydantoin can be converted into orotic acid by basic rearrangement (J. Am. Chem. Soc., 69, 674-77 and 1382-84 / 1947 / and Can. J. Chem 30, 1255-60 / 1960 /).
Another method is used to prepare 5-carboxymethylene-3-substituted-hydantoin from oxalacetyl urethane or N-ethoxycarbonyl-maleic anhydride, which are converted into orotic acid derivatives substituted on the nitrogen atom-3 by heating in the presence of a base (J.
Chem. Soc. 2363-68 / 1957 /).
Substituted oratic acid derivatives can also be prepared by oxidizing 1,6-dialkyl-uracyls (J.
Chem. Soc. 1169-78 / 1959 /).
The invention relates to the method defined in claim 1.
The term halogen atom includes the fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. The term alkyl group used in the description refers to straight-chain or branched alkyl groups with 1-10, advantageously 1-6 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-hexyl, n-octyl, etc.). The term aryl group refers to mono- or bicyclic aryl groups (phenyl or naphthyl) which can carry one or more substituents (e.g. alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy groups, halogen atoms, etc.). The term aralkyl group refers to C7-I? Aralkyl groups containing carbon atoms (e.g. benzyl, beta-phenyl-ethyl, gamma-phenyl-propyl etc.) which can carry one or more substituents in the aromatic ring (e.g. alkyl; alkoxy, nitro, amino, hydroxy halogen, etc.).
The term substituted hydroxy groups means alkyloxy, aryloxy and aralkoxy groups. The substituted mercapto groups can be alkylthio, arylthio and aralkylthio groups. The term substituted amino group means amino groups substituted by one or two alkyl, aryl and / or aralkyl groups (e.g. methylamino, dimethylamino, diethylamino, phenylamino, benzylamino, benzylmethylamino, etc.). The term cycloalkyl group means cyclic saturated hydrocarbon groups with 5-7 carbon atoms (e.g. cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl). The substituted sulfonyl group is an alkyl-substituted (methanesulfonyl) or aryl-substituted (e.g. phenylsulphonyl, p-methylphenylsulfonyl) sulfonyl group.
The term heterocyclic group means in particular mono- or bicyclic, 1-3 heteroatoms (sulfur, oxygen and / or nitrogen) containing heteroaromatic groups or their partially or completely saturated derivatives (for example furyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyradazinyl, piperidinyl , Morpholinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, etc.). The above heterocyclic groups may have one or more substituents (e.g. halogen, alkyl, alkoxy, amino, nitro, etc.).
In the process according to the invention, alkali metal hydroxides (for example sodium hydroxide, potassium hydroxide), alkaline earth metal hydroxides (for example barium hydroxide, calcium hydroxide), alkali metal carbonates (for example sodium carbonate, potassium carbonate), ammonium hydroxide or ammonium hydroxide (for example triethylammonium ammonium) which can be derived from organic ammonium or amine cations can be used as the base N-ethyl piperidinium hydroxide) can be used.
The above bases are used in their aqueous, alkanolic or aqueous-alkanolic solution. Alkanols with 1-6 carbon atoms are particularly suitable as alkanol (e.g. methanol, ethanol, n-propanol, isobutanol, etc.). It can advantageously be carried out in an aqueous, ethanolic or aqueous-ethanolic medium. The reaction is carried out with the without slight heating. After the reaction, the salts of the compounds of the formula I 'are obtained, which can either be isolated or converted into the free acids of the formula I' by acidifying the reaction mixture. Acidification can be accomplished by adding an acid (e.g. strong mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid) or treating with a cation exchange resin.
According to an advantageous embodiment of the process according to the invention, the starting materials of the formula III are suspended in a dilute aqueous alkali solution or an alcoholic alkali solution. If the reaction continues, the starting material generally goes into solution. The base can advantageously be used in an amount of 2.5-5 moles per 1 mole of starting material of the formula III. The reaction temperature is preferably about 60-70 ° C., the reaction time is a few hours (1-2 hours). The reaction mixture can be worked up by evaporation or acidification with a strong mineral acid.
According to an advantageous embodiment, the reaction mixture is worked up by adding a cation exchange resin (e.g. Varion KS), then the resin is removed by filtration and the mother liquor is evaporated. In this way, the free acids of formula I are obtained.
According to another embodiment of the process according to the invention, the starting materials of the formula III are dissolved in alcohol and the solution obtained is added to an alcoholic alkali solution which has already been prepared.
The reaction mixture is first left to stand at room temperature for 1-2 hours and then heated to boiling for about an hour. The reaction mixture can be worked up by filtration or evaporation.
After the salts thus obtained have been dissolved (in water or aqueous alcohol), the free acids of the formula I can be prepared using the acidification methods described above.
Using the malenimide derivatives of the formula III in which the dashed line defines a double bond, the orotic acid derivatives of the formula I and from the succinimide derivatives of the formula in which the dashed line defines a single bond are obtained the dihydroorotic acid derivatives of the formula I. .
The starting materials of the formula III are new compounds and can be prepared by carbalkoxylation in position 1 of the corresponding 3- or 3,4-substituted maleimides or succinimides.
The process of the invention makes the compounds of the formula I easily, directly accessible with a chemically novel reaction. The yields achieved are excellent.
The present invention furthermore relates to the new compounds of the formula I and their salts, in which R and Rl have the meaning given above, with the condition that at least one of the symbols round R1 is different from the hydrogen, which are referred to below as I ' .
An advantageous class of the compounds of the formulas I 'are those derivatives in which R is hydrogen, halogen,
Is phenyl or phenylthio and Rs is hydrogen, phenyl,
Benzyl or beta-phenylethyl means, the aromatic ring of which may optionally carry one or more lower alkyl, lower alkoxy or halogen substituents with which
Condition that at least one of the symbols R and R1 is different from hydrogen.
Particularly advantageous representatives of the compounds of
Formula I are those derivatives in which R is hydrogen, chlorine, phenyl or phenylthio and R1 is hydrogen, phenyl, methylphenyl, methoxyphenyl, chlorophenyl,
Bromophenyl, benzyl, beta-phenyl-ethyl or dimethoxyphenyl-ethyl means with the condition that at least one of the symbols Rund R is different from hydrogen.
The following compounds can be mentioned as very favorable members of the connecting group of the formula I ':
1-phenyl-uracyl-6-carboxylic acid;
1-benzyl-uracyl-6-carboxylic acid;
1 - (4-methylphenyl) uracyl-6-carboxylic acid;
1 - (4-methoxyphenyl) uracyl-6-carboxylic acid;
1 - (4-chlorophenyl) uracyl-6-carboxylic acid;
1 - [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] uracyl-6-carboxylic acid; 5-chloro-uracyl-6-carboxylic acid; 1-phenyl-5-chloro-uracyl-6-carboxylic acid; 1 - (4-chlorophenyl) -5-chloro-uracyl-6-carboxylic acid;
1,5-diphenyl-uracyl-6-carboxylic acid;
1-phenyl-5,6-dihydro-uracyl-6-carboxylic acid and its salts, especially sodium and potassium salts.
The salts of the carboxylic acids of formula I 'are dependent on the base used and can be alkali salts (e.g.
Sodium, potassium), alkaline earth metal salts (barium, calcium), ammonium salts and salts derived from organic ammonium and amine cations (e.g. triethylammonium, triethanolammonium or N-ethyl-piperidinium salts).
On the one hand, the new compounds of the formula I 'are valuable pharmaceutical intermediates which can be converted into therapeutically active pyrimidine derivatives and, on the other hand, have therapeutically useful properties. The compounds of formula 1 ', in particular 1-benzyl-uracyl-6-carboxylic acid - have valuable sedative-tranquilizing and anti-tumor properties.
The invention furthermore relates to pharmaceutical preparations which contain a new compound of the formula I '. The pharmaceutical preparations can be formulated in solid (e.g. tablets, capsules, coated tablets) or liquid (e.g. solutions, emulsions or suspensions). The preparations contain customary inert, non-toxic carriers (e.g. talc, magnesium stearate, calcium carbonate, water, polyalkylene glycols, starch, etc.) and, if necessary, customary auxiliaries (e.g. emulsifying agents, decomposing agents, etc.). The pharmaceutical preparations are manufactured according to known methods of the pharmaceutical industry.
The dosage of the active ingredients of the formula I 'takes place in
Depends on the needs of the patients, according to the medical prescriptions.
Further details of our invention can be found in the games without restricting the scope of the claims to the examples.
example
5.2 g (0.02 moles) of 3-phenylamino-N-carbethoxy-malei nimide are dissolved in 250 ml of alcohol with stirring. The
115 ml of a 2.5% aqueous solution of aluminum hydroxide are added dropwise. The reaction mixture is heated to boiling for one hour and then evaporated to about 30 ml. The product is precipitated with 5 N hydrochloric acid and filtered and if necessary recrystallized from water or aqueous alcohol The white crystals obtained melt at 254-263 C (decomposition), giving 4.1 g (88.3%) of 1-phenyluracyl-6-carboxylic acid.
Example 2
2.6 g (0.01 mole) of 3-phenylamino-N-carbethoxy-malei nimide are suspended in 52 ml of a molar aqueous potassium hydroxide solution. The reaction mixture is heated to 65 ° C. and left to stand at this temperature for 2 hours. The reaction mixture is evaporated to about 15 ml and the product is precipitated by adding 5 N hydrochloric acid. The white crystals formed are filtered, dried and, if desired, recrystallized from water or aqueous alcohol. 2.1 g (90.5%) of the 1-phenyluracyl-6-carboxylic acid are obtained. Mp: 254-263 C (decomposition).
Example 3
2.6 g (0.01 mole) of 3-phenylamino-N-carbethoxy-maleimide are suspended in 52 ml of a molar aqueous potassium hydroxide solution. The reaction mixture is heated to 65 ° C. and left to stand at this temperature for 2 hours. The reaction mixture is cooled and 30 ml of a Varion KS resin are added. After stirring for one and a half hours, the resin is filtered off, the mother liquor is evaporated to dryness and the crystalline product obtained if desired, recrystallized from water or aqueous alcohol. 2.14 g (92.2%) of the 1-phenyluracyl-6-carboxylic acid are obtained. mp: 253-263 "C.
(Decomposition).
Example 4
2.6 g (0.01 mole) of 3-phenylamino-N-carbethoxy-maleimide are suspended in 50 ml of a 0.5 molar aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is heated to 65 ° C., left to stand at this temperature for two hours and then cooled. 30 ml of a Varion KS resin are added. The reaction mixture is stirred for one and a half hours at room temperature, the resin is filtered off and the mother liquor is evaporated to dryness If desired, the crystalline product obtained is recrystallized from water or aqueous alcohol. 2.12 g (91.3%) of the 1-phenyl-uracyl-6-carboxylic acid are obtained. Mp: 253-262 "C (decomposition).
Example 5
2.6 g (0.01 mole) of 3-phenylamino-N-carbethoxy-maleimide are suspended in a solution of 7.85 g (0.025 mole) of barium hydroxide and 385 ml of water. The reaction mixture is heated to 65 ° C., left to stand at this temperature for 2 hours and then cooled. 30 ml of a Varion I (S resin are added and stirred for one and a half hours at room temperature. The resin is removed by filtration and the mother liquor is dried If desired, the crystalline product obtained is recrystallized from water or aqueous alcohol. 2.26 g (97.4%) of 1-phenyluracyl-6-carboxylic acid are obtained. mp: 255-264 "C (decomposition).
Example 6
2.6 g (0.01 mole) of 3-phenylamino-N-carbethoxy-maleimide are dissolved in 235 ml of anhydrous alcohol and the solution is stirred with a solution of 1.68 g (0.03 mole) of potassium hydroxide and 100 ml of anhydrous Alcohol added. The reaction mixture is stirred at room temperature for half an hour and then heated to boiling for one hour. The solution is evaporated to about 70 ml and the separated product is filtered off. 2.89 g (93.5%) of the 1-phenyl-uracyl-6-carboxylic acid dipotassium salt are obtained. Mp: 295-305 "C (decomposition).
Example 7
2.62 g (0.01 mole) of 3-phenylamino-N-carbethoxy-succinimide are dissolved in 70 ml of anhydrous alcohol and the solution is added to a solution of 1.68 g (0.03 mole) of potassium hydroxide and 10 ml of anhydrous alcohol . The reaction mixture is stirred at room temperature for two hours and then heated to boiling for one hour. The mixture is evaporated to about 100 ml and the separated product is filtered off. 3.18 g of the 1-phenyl-5,6-dihydo-uracyl-6-carboxylic acid tripotassium salt are obtained.
Yield: 90.8%. Mp: 305-315 C (decomposition).
The compounds of the formula I listed in the table below were prepared in analogy to the processes described in Examples 1-7 from the corresponding compounds of the formula III. The corresponding column is referred to in the last column of the table.
Example R R, yield% mp C method according to
example
8 hydrogen 4-methylphenyl 91.4 258-64 1
96 256-63 3
9 hydrogen 4-methoxyphenyl 95 253-56 1
94.5 250-56 3 10 hydrogen 4-chlorophenyl 95 252-55 1
86 252-57 3 11 hydrogen 4-bromophenyl 81 249-257 3 12 hydrogen benzyl 75 225-233 1 13 hydrogen 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl 88 236-40 2 14 chlorine hydrogen 79 294-97 2
72 287-94 3 15 chlorine phenyl 85 259-62 2
88 260-64 3 16 chlorine 4-methylphenyl 84 196-204 3 17 chlorine 4-methylphenyl 74 196-206 2
88.5 197-202 3 18 chlorine 4-chlorophenyl 83 264-67 2
70.6 262-67 3 19 chlorine 3-chlorophenyl 79.6 180-85 3 20 chlorine 3,5-dichlorophenyl 76 192-95 3 21 chlorine 4-bromophenyl 93 265-70 3 22 phenyl phenyl 79.0 232-38 3 23 phenylthio phenyl 77.2 150-60 3
The following compounds of the formula are according to Example 1 using the appropriate starting materials
Formula III prepared: Example R R, yield% mp C solution m. to Krist.
24 hydrogen cyclohexyl 27.0 234-7 t / 2 H20 25 hydrogen n-butyl 48.0 213-9 26 hydrogen n-hexyl 29.3 196-202 27 phenyl benzyl 60.8 126-32 ethanol 28 phenyl n-butyl 57.0 84-90 water 29 phenyl cyclohexyl 40.9 234-6 1 l / 2H2O 30 cyclohexylthio phenyl 55.5 140-5 acetone 31 benzylthio phenyl 64.5 124-7 H20 32 hydrogen 2-furyl-methyl 48.2 181-5 H20 33 2-methyl-propylthio phenyl 60.0 113-6 H20 34 hydrogen phenyl-ethyl 46.2 225-7 35 phenyl n-hexyl 41.6 72-4 1.5 H2O 36 hydrogen 3.4- Diet hoxyphenyl 43.2 199-203
Compounds No. 13, 15, 19, 20 and 22 contain one mole of crystal water, compound No. 18 contains two moles of crystal water and compound No. 23 contains 1 mole of crystal alcohol.
Examples 37-38
Analogously to the process according to Example 7, the following compounds of the formula I are prepared from the corresponding compounds of the formula III in the form of the monopotassium salts formed on the carboxyl group: Example R R, yield% mp C solution m. to Krist.
37 H phenyl 19.0 206-13 water 38 H p-methylphenyl 28.2 212-18