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PATENTANSPRÜCHE
1. Substituierte 1 -Methyl-2-benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel I
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worin R eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R eine Aminogruppe bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Nitrogruppe bedeutet, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyl-l-methyl-pyrrolidin nitriert und gegebenenfalls die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze ineinander überführt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyl-lmethyl-pyrrolidin nitriert, das erhaltene l-Methyl-2-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidin anschliessend reduziert und gegebenenfalls die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze ineinander überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-2 (4-nitrobenzyliden)-pyrrolidin reduziert und gegebenenfalls anschliessend die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze ineinander überführt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Aminobenzyl)-l-methyl-pyrrolidin-2-on reduziert und gegebenenfalls anschliessend die erhaltene freie Base oder ihre Säu- readditionssalze ineinander überführt.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
In der deutschen Patentschrift DE-PS 1 049 380 [Chem.
Abstr. 55 (1961) P4532c] wird ein Verfahren zur Herstellung von a-substituierten Pyrrolidinen der allgemeinen Formel A
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in der ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyloder heterocyclischen Rest, Rl einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyloder heterocyclischen Rest oder die Cyangruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen organischen Rest bedeuten, beschrieben. Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen sollen als Arzneimittel verwendet werden, wobei ihnen keine bestimmte Wirkung zugeordnet und als einzige Verbindung a-Phenylpyrrolidin beispielsmässig angeführt wird. Im Zuge ihrer Arbeiten über die Synthese von Nicotin-Analoga berichten J. H. Burckhalter und J. H.
Short [J. org. Chem. 23 (1958) 1281-86] u. a. über 2-Benzylpyrrolidin und 2-Benzyl- 1 -methyl-pyrrolidin, wobei sie auf die Veröffentlichungen von D. F. Starr et al. [J. Amer.
Chem. Soc. 54 (1932) 3971] und R. Lukes [Chem. Listy 27 (1933) 392, 409, Chem. Abstr. 29 (1935) 1720] hinweisen. 2 Benzyl-l-methyl-pyrrolidin wurde in geringer Ausbeute von Fery und van Hove [Bull. Soc. chim. Belg. 69 (1960) 63-78; Chem. Abstr. 55 (1961) 4475d] ferner durch Umlagerung von 1-Methyl-l-benzylpyrrolidiniumjodid erhalten. Im Rahmen ihrer Arbeiten über die Umlagerung von a-Aminoketonen während der Clemmensen-Reduktion beschreiben N. J.
Leonard et al. [J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 3727-30] die Herstellung von 1- Äthyl-2-benzyl-pyrrolidin, ohne für dieses eine pharmakologische Wirkung anzugeben. 2-Benzylpyrrolidin zeigte keine Aktivität bezüglich der durch Adrenalin hervorgerufenen Hypertonie, 2-Benzyl- 1 -methyl-pyr- rolidin bewirkte lediglich eine teilweise Reduktion der durch Adrenalin induzierten Hypertonie. Danach sind die letztgenannten Verbindungen nicht oder nur sehr bedingt als blutdrucksenkende Mittel einsetzbar. In der deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 2 548 053 [Derwent, Pharmdoc Basic Number 36351X/20] werden gesättigte a-substituierte Ben zyl- 1 -benzhydrylazaheterocyclen, insbesondere a-substituierte Benzyl-l-benzhydrylazetidine beschrieben, die zur Behandlung der Fettsucht dienen sollen.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte l-Methyl-2 Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel I
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worin R eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Als Salze kommen alle Säureadditionssalze in Betracht.
Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat (2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat), Fendizoat (o-[(2'-Hydroxy-4-biphenylyl)carbonyl]-benzoat), Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat (4,4'-Diamino-stilben-2,2'-disulfonat), Embonat (I,l'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat Metembonat, Stearat, Tosilat (p-Toluolsulfonat), 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, Mesilat (Methansulfonat), ferner Salze mit Bumetanid (3-(Butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure), Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilsäure), Besunid, (4-Benzyl-3-(butylamino)-5sulfamoyl-benzoesäure),
Piretanid (4-Phenoxy-3-) 1 -pyrroli- dinyl-2-sulfamoylbenzoesäure), Etacrynsäure [(2,3-Dichlor4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure), Tienilinsäure [(2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-Phenoxy]-essigsäure) usw.
Ausgewählte erfindungsgemässe Verbindungen sind 1 Methyl-2-(4-Aminobenzyl)-pyrrolidin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Die substituierten 2-Benzyl-pyrrolidine der allgemeinen Formel I besitzen an dem mit (*) gekennzeichneten Kohlenstoffatom ein Chiralitätszentrum. Die Erfindung schliesst daher sowohl die Racemate als auch die Enantiomeren und ihre Gemische ein.
Die substituierten 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel I und die pharmakologisch verträglichen Salze besit
zen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Die Verbindungen sowie die pharmakologisch, d. h.
biologisch verträglichen Salze haben ausgeprägte pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem (= ZNS), auf den Blutdruck und das Schmerzempfinden.
Die ZNS-Wirksamkeit der 2-Benzylpyrrolidine und der pharmakologisch verträglichen Salze erstreckt sich auf die zentrale Stimulation, die Vigilanzsteigerung, die Förderung des normalen und pathologisch gehemmten Antriebes.
Die ausgezeichnete und breite pharmakologische Wirksamkeit der 2-Benzyl-pyrrolidine ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie zur Prophylaxe vor Beschwerden oder zur Behandlung bereits aufgetretener Symptome verwendet werden können.
Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien beim Mann und bei der Frau Antriebsarmut, Vigilanzminderung, Depressionen, organische Psychosyndrome bei cerebralen Rückbildungsprozessen, Leistungsmangel, Blutdruckstörungen und Erschöpfungszustände sowie Schmerzzustände, bei Kindern die geistige und psychische Entwicklungshemmung sowie Lernschwierigkeiten genannt.
Für den veterinärmedizinischen Bereich kommen als Indikationen Leistungsabfall und Schmerzzustände in Betracht. Beispielsweise können höhere Tiere, wie Nutz- und Haustiere, behandelt werden.
Eine analgetische und zentralstimulierende Wirkung, zeigt sich bei 2-(4-Aminobenzyl)- 1 -methyl-pyrrolidin.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, die 2 Benzyl-pyrrolidine der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
Die Arzneimittel können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 5 bis 95 vorzugsweise 25 bis 75 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
Die Wirkstoffe können in human- und veterinärmedizinischen Bereich in jeder beliebigen Form, z. B. systemisch oder typisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blut-oder Gewebsspiegeln oder Lokalkonzentrationen an 2-Benzylpyrrolidinen gewährleistet ist. Das kann entweder durch orale, rektale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Die neuen Arzneimittel können jedoch auch lokal angewendet werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumsmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion, einer Suspension, eines Sols oder eines Gels sein.
Unter Einheitsdosis wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht.
Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten in der Regel, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 1 bis 200 mg, vorteilhafterweise 2,5 bis 100 mg und insbesondere 5 bis 50 mg Wirkstoff.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,06 bis etwa 12, vorzugsweise 0,14 bis 5,7, insbesondere 0,3 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 3,0, vorzugsweise 0,04 bis 1,5, insbesondere 0,07 bis 0,7 mg/kg Körpergewicht.
Bei einer parenteralen Behandlung, z. B. einer akuten Depression oder eines starken Schmerzzustandes können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei dieser Therapie werden etwa 1 bis etwa 50 mg Wirkstoff appliziert.
Für eine lokale Applikation kommen Zubereitungen in pharmakologisch verträglicher, z. B. wässriger Lösung in Frage, die etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 0,2 bis 3, insbesondere 0,5 bis 2 Gewichtsprozente Wirkstoff enthalten.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt bei Dauermedikation im allgemeinen zu festgelegten Zeitpunkten, wie 1- bis 4mal am Tage, z. B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Bei akuten Anlässen erfolgt die Medikation zu variierendem Zeitpunkt.
Unter bestimmten Gegebenheiten kann es erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann der Fachmann aufgrund seines Fachwissens jederzeit vornehmen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemässen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tabletten überzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arz neimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süssungsmittel, als Geschmackskorrigenz, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässerige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Dirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und damit z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z. B. Calciumcarbonat oder Kaolin oder einem öligen, z. B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B.
Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B. Polyoxyäthylenstearat, Haptadecaäthylenoxycetanol, Polyoxyäthylensorbitolmonooleat, Polyoxy äthylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süssungsmittel, z. B. Saccharose Lactose Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süssungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungsund Suspendiermitteln, z. B. den obengenannten, sowie mit Süssungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z. B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxy äthylensorbitanmonooleat, und Süssungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien, die mit Hilfe von bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Poly äthylenglykole, hergestellt werden.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wässerige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z. B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten können.
Für die lokale Behandlung geeignete Gele, Sole oder Tabletten können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Neben den 2-Benzylpyrrolidinen können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen enthalten, beispielsweise milde Stimulantien, wie Coffein; Analgetika, wie Aminophenazon, Acetylsalicylsäure, d-Propoxyphen; Antidepressiva, wie Dibenzipin, Doxepin, Maprotilin, Amitriptylin, Nortriptylin, Melitracen; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, z. B. Diazepam, Chlodiazepoxid, Meprobamat; cerebraldurchblutungsfördernde Mittel und/oder Roborantien, wie Glutaminsäure, Vitamine bzw. deren Kombination.
Zur Herstellung der substituierten 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel I wird l-Methyl-2-benzylpyrrolidin der Formel III
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nitriert und gegebenenfalls anschliessend reduziert und/oder die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt.
Die Nitrogruppe wird beispielsweise durch Nitrierung mit Salpetersäure, Salpetersäure/Schwefelsäure, Kaliumnitrat/Schwefelsäure, Alkylnitrat bei Temperaturen von - 20 bis + 50 , vorzugsweise - 20 bis + 30 eingeführt.
Die Aminogruppe wird durch Reduktion der NO2 Gruppe, beispielsweise mit Wasserstoff an entsprechenden Katalysatoren, wie Pt; PT/C, Pd, Pd/C, Raney-Ni usw. in üblichen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Cyclohexan usw.
eingeführt. Alternativ werden die Verbindungen I, in denen R eine Aminogruppe darstellt, gemäss den Beispielen 4 oder 6 hergestellt.
Säuranlagerungssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Wasser, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält oder dem die gewünschte Säure anschliessend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Die erhaltenen Salze, z.B. die Hydrochloride, können durch Neutralisation mit wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in die freie Base umgewandelt werden, die dann durch Lösungsmittelextraktion mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren, Lösungsmittel, wie Chloroform Dichlormethan, Äther, Benzol, Toluol, Cyclohexan usw., gewonnen wird. Die freien Basen können auch durch Neutralisation eines Säureanlagerungssalzes mit Natriummethylat in Methanol und Isolierung der Base nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Die Salze können auch durch Ionenaustausch in die freien Basen übergeführt werden. Man benutzt hierzu basische Anionenaustauschharze, z. B. Amberlite z IRA 400 usw.
Die Racematspaltung wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. durch Versetzen mit einer optisch aktiven Säure, wie Mandelsäure, Weinsäure, Camphersulfonsäure, Dibenzoylweinsäure, usw., Umkristallisieren des entstehenden Salzes bis zur Konstanz des Drehwertes und Freisetzen der optisch aktiven Base mit Laugen. Aus den bei der Kristallisation anfallenden Mutterlaugen erhält man analog das andere Enantiomere.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen III kann gemäss den zum Stand der Technik genannten Veröffentlichungen erfolgen. Sie sind alternativ durch Umsetzung von l-Phenyl-2,5-dibrompentan mit entsprechenden Aminen R1 - NH2 analog dem von F.F. Blicke und B.A. Brown [J. org.
Chem. 26 (1961) 3685-91, insbesonders 3686 und 3689] beschriebenen Verfahren erhältlich. 2- Benzylpyrrolidin ist auch durch Reduktion von 2-Benzyl-l-nitrosopyrrolidin zugänglich.
Die folgenden Beispiele eriäutern die Erfindung näher.
Die Abkürzung Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, Zers. bedeutet Zersetzung. Temperaturangaben erfolgen in "C.
Beispiel 1 2-Dimethylamino- 1 -methyl- 1 -pyrrolinium-methylsulfat
Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 6,76 g Dimethylamin in 45 ml Benzol 22,5 g 2-Methoxy-1-methyl-1- pyrroliniummethylsulfat und kocht anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss. Die schwere Phase wird abgetrennt, zweimal mit Diäthyläther ausgeschüttelt und im Vakuum von Lösungsmittelresten befreit. Man erhält 19,4 g (81,4% der Theorie) rotbraunes Öl.
Beispiel 2
2-[1 '-(Äthoxycarbonyl)-4-nitrobenzyliden]
1 -methylpyrrolidin
50 g 4-Nitrophenylessigsäureäthylester und 41,4 g 2,2 Diäthoxy-l-methyl-pyrrolidin werden in 250 ml Benzol 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 52,6 g (77% der Theorie) rote Kristalle vom Schmp. 82-83".
Beispiel 3
1 -Methyl-2-(4-nitrobenzyliden)-pyrrolidin a) 11 g 2-[l'-(Äthoxycarbonyl)-4.nitrobenzyliden]-l-me- thylpyrrolidin werden in 100 ml konz. Salzsäure bis zur Beendigung der Kohlendioxidentwicklung gekocht. Man alkalisiert mit Natronlauge, filtriert den roten Niederschlag (8,7 g) ab und kristallisiert eine Probe aus Äthanol um Schmp.133-134O.
b) Zu einer Mischung aus 5,0 g 2-Dimethylamino-l-methyl-l-pyrroliniummethylsulfat und 2,2 g 4-Nitrotoluol in 15 ml Dimethylformamid tropft man bei 1300 eine Lösung von 2,35 g Kalium-tert.-butanolat in 15 ml tert.-Butanol und 10 ml Dimethylformamid. Man rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur, lässt abkühlen, gibt Wasser zu und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden eingeengt; ein geringer Überschuss 4-Nitrotoluol wird im Hochvakuum abdestilliert und der Rückstand aus 10 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,8 g der Titelverbindung.
Beispiel 4 2-(4-Aminobenzyl)- 1 -methylpyrrolidin a) 8,5 g l-Methyl-2-(4-nitrobenzyliden)-pyrrolidin werden in Äthanol mit Platin/Wasserstoff reduziert. Nach Entfernen von Katalysator und Lösungsmittel kristallisiert man aus n-Hexan um. 3,6 g (49% der Theorie) vom Schmp.
59-61". Schmp. des Hydrobromids (aus Äthanol/Äther): 193-196 . Schmp. des Dihydrobromids (aus Äthanol/Di äthyläther): 267-270 . Schmp. des Dihydrochlorids (aus Äthanol/Diäthyläther): 244 (Zers.).
b) 18 g 2-(4-Nitrobenzyl)- 1 -methylpyrrolidin werden in Äthanol mit 300 mg Platindioxid/Wasserstoffhydriert. Man filtert vom Katalysator, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus n-Hexan um. Ausbeute 12,7 g (82% der Theorie).
Beispiel 5 2-(4-Nitrobenzyl)- 1 -methylpyrrolidin
27,9 g 2-Benzyl-l-methylpyrrolidin werden in 130 ml konz. Schwefelsäure gelöst und bei 0 unter Rühren 100 ml konz. Salpetersäure zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei Raumtemperatur, giesst in 11 Eiswasser und alkalisiert unter Kühlung mit Natronlauge. Man extrahiert 4mal mit je 150 ml Äther, trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat und engt zu einem roten Öl ein. Ausbeute 33,8 g (96% der Theorie). Das Hydrogenfumarat (aus Isopropanol) schmilzt bei 145-146".
Beispiel 6
2-(4-Aminobenzyl)- 1 -methylpyrrolidin
2,04 g 5-(4-Aminobenzyl)-l -methyl-pyrrolidin-2-on und 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 20 ml Tetrahydrofuran 20 Stunden unter Rückfluss gekocht, mit Eiswasser zersetzt und nach Zugabe von 10 ml 6n Natronlauge mit Di äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und die so erhaltene Base mit Methanol/ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.
Schmp. (aus Methanol/Äther): > 242 (Zers.) 5-(4-Aminobenzyl)- 1 -methylpyrrolidin-2-on wird erhalten, indem man 5-Benzyl-l-methylpyrrolidin-2-on mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert, auf Eiswasser giesst, mit Methylenchlorid extrahiert, das Extrakt eindampft und das so erhaltene l-Methyl-5-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidin-2-on ohne weitere Reinigung mit Platin/Wasserstoff hydriert.
Die Herstellung von l-Methyl-5-(4-nitrobenzyl)-pyrroli- din-2-on erfolgt alternativ durch Umsetzung von 5-Benzylpyrrolidin-2-on mit Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Äthyl-methylketon mit Nitrierung des isolierten 5-Benzyl-l-methyl-pyrrolidin-2-ons mit Salpetersäure/ Schwefelsäure.
Beispiel 7 1. 2-(4-Aminobenzyl)-l-methylpyrrolidin- dihydrochlorid 30,0 kg 2. Cellulose (Rehocel@) 8,5 kg 3. Milchzucker 25,0 kg 4. Maisstärke 22,2kg 5. Polyvinylpyrrolidon (Kollidons 25) 3,0 kg 6. Carboxymethylcellulose (Primojel) 8,5 kg 7. Talkum 2,5 kg 8. Magnesiumstearat 0,3 kg
1,2,3,4 werden gemischt, mit 5 (in 15 Liter Wasser gelöst) angefeuchtet und granuliert. Danach wird im Trockenschrank bei 50 vorgetrocknet und anschliessend durch ein Sieb gegeben. Das Granulat wird bis zu einer relativen Feuchte von 45-50% getrocknet und nach Zugabe von 6, 7, 8 und sorgfältigem Mischen zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpresst.
Pharmakologische Untersuchungen
Die pharmakologischen Eigenschaften von 2-(4-Amino benzyl)-l-methyl-pyrrolidin sind an Albinomäusen und -ratten deutlich nachweisbar, z. B. zentrale Stimulation Reserpinantagonismus, analgetische Wirkung, antikataleptische Wirkung und blutdrucksenkende Wirkung.
l-Methyl-2-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidin und 2-(4-Aminobenzyl)-l-methyl-pyrrolidin zeichnen sich durch die zentrale Stimulation aus, was in einer Steigerung der Vigilität und Erregbarkeit, in selteneren Fällen auch in leichter motorischer Aktivitätsförderung, seinen Ausdruck findet. Bei 1 Methyl-2-(4-nitrobenzyl-pyrrolidin werden die Vigilität und Erregbarkeit ab 50 mg/kg p.o. deutlich gesteigert. Bei 2-(4 Aminobenzyl)-l-methyl-pyrrolidin werden ab 5 mg/kg p.o.
die Vigilität und die Erregbarkeit stark gesteigert.
2-(4-Aminobenzyl)-l-methyl-pyrrolidin wirkt besonders stark reserpinantagonistisch. Dieser Antagonismus ist nachweisbar bei prophylaktischer und therapeutischer Gabe.
Nachfolgend werden die EDsO-Werte nach Untersuchungen an der Ablinomaus wiedergegeben.
a) Prophylaktische Gabe an der Maus
Aufhebung der Ptosis: 10 mg/kg p.o.
Förderung des Antriebs: 12 mg/kg p.o.
b) Therapeutische Gabe an der Maus
Aufhebung der Ptosis: 18 mg/kg p.o.
Förderung des Antriebs: 37 mg/kg p.o.
Für 2-(4-Aminobenzyl)- 1 -methyl-pyrrolidin lassen sich in verschiedenen Analgesiemodellen an der Albinomaus analgetische Wirkungen nachweisen. Nachfolgend werden die aus den Dosiswirkungskurven errechneten ED50-Werte wiedergegeben.
a) Hot-plate-Test: 50 mg/kg p.o.
[1 -Methyl-2-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidin: 25 mg/kg p.o.] b) Brennstrahl-Test: 50 mg/kg p.o.
c) Writhing-Test (Essigsäure): 50 mg/kg p.o.
2-(4-Aminobenzyl)- 1 -methyl-pyrrolidin hat prophylaktische Wirkungen gegen die Entstehung einer durch Haloperidol hervorgerufenen Katalepsie. Der ED50-Wert nach Untersuchungen an der Albinomaus beträgt 80 mg/kg p.o.
2-(4-Aminobenzyl)-l-methylpyrrolidin ruft eine Blutdrucksenkung bei der narkotisierten, normotonen Albinoratte hervor. Die maximale Blutdrucksenkung beträgt 38 mm Hg im Bereich der ersten 5 Minuten und 19 mm Hg 60 Minuten nach der Applikation bei einer Dosis von 5011mol/ kg iv.
Die Ermittlung der pharmakologischen Eigenschaften erfolgte nach folgenden Methoden:
1. Verhalten
Zur Beobachtung des Verhaltens von Albinomäusen wurden jeweils 5 Tiere im Makrolon-Käfig Typ II gehalten.
Es erfolgte eine vergleichende Beurteilung gegenüber unbehandelten Kontrollen. Vigilanz und Steigerung motorischer Aktivität werden aus dem Verhalten der ungestörten Mäuse beurteilt; die erhöhte Erregbarkeit wird anhand der Reaktion auf äussere Stimuli, wie Geräusche und Berührung, im Vergleich zur Reaktion der Kontrolltiere beurteilt.
2. Reserpinantagonismus
Subcutane Applikation von 2 mg/kg Reserpin löst im Verlauf von mehreren Stunden bei den Albinomäusen Ptosis aus, ausserdem wird die normale Bewegungsaktivität der Tiere (Antrieb) erheblich gehemmt. Beide Symptome werden in ihrer Intensität durch ein Punktsystem bewertet: 0-1-2-3, womit der Grad der Wirkung (keine bis zur vollen Ptosis bzw. keine bis zur vollständigen Antriebshemmung) wiedergespiegelt wird. Diese Experimente können sowohl unter prophylaktischer als auch therapeutischer Applikation der Prüfsubstanzen durchgeführt werden. Die geprüften Substanzen antagonisieren die Symptome dosisabhängig. Es wird die EDso der antagonistischen Wirkung im Vergleich zur Tageskontrolle ausgewertet. Literatur: Reserpin-An triebshemmung [Sulder, Bickel, Brodie, 1961 Med.
Exp. 5, 454]; Reserpin-Ptosis [Domenjoz and Theobald (1959), Arch.Int.Pharmacodyn. 120/450].
3. Analgesie a) Hot-plate-Test: Weibliche Albinomäuse werden auf eine 50 C heisse Platte gesetzt und die Reaktionszeit bis zum Pfotenlecken gestoppt. Normalwerte liegen im Bereich von 7-8 Sekunden. Die geprüften Substanzen bewirken verzögerte Reaktion auf den Wärmereiz, d, h. eine verminderte Wärmeschmerzempfindlichkeit. Bestimmt wurde die Dosis, die die Reaktionszeit um 50% verlängert. Literatur: Eddy, N.B.
und Leimbach, D. (1953) J. Pharmacol,Exp.Ther, 107, 385.
b) Brennstrahl-Test: Weiblichen Albinomäusen wird mit einem focussierten Wärmestrahl ein thermischer Schmerz an der Schwanzwurzel gesetzt und die Zeit bis zum Wegziehen des Schwanzes gestoppt. Normalerweise liegt sie im Bereich von S5 Sekunden. Die geprüften Substanzen bewirken verzögerte Reaktion auf den Wärmeschmerz, d, h. eine verminderte Wärmeschmerzreaktion. Bestimmt wurde die Dosis, die die Reaktionszeit um 50% verlängert. Literatur: D'Amour, F.E. and Smith DL (1941) J.Pharmacol.Exp.
Ther. 72, 74.
c) Writhing-Test (Essigsäure-Writhing): Intraperitoneale Injektion von 0,2 mal/20 g Maus einer 0,75%igen Essigsäurelösung induziert bei Albinomäusen ein typisches über den Körper mit Dorsalflektion ablaufenden Syndrom, Writhing genannt. Diese im Verlauf der ersten halben Stunde p.a.
auftretenden Wiithings werden im Bereich von 5-20 Min.
p.a. gezählt. Die geprüften Substanzen bewirken eine Verminderung der Anzahl der Wirthing-Syndrome. Bestimmt wurde die Dosis, die deren Anzahl, bezogen auf die Tageskontrolle, um 50% reduziert. Literatur: Koster, Anderson (1959) Fed. Proc. 18, 42.
4. Haloperidol-Antagonismus
Subkutane Applikation von Haloperidol (7,5 mg/kg) löst bei Albinomäusen Katalepsie aus. Die kataleptische Haltung der Tiere wird durch das Aufsetzen der Tiere für 30 Sek. auf eine Drahtbügelbrücke geprüft. Die geprüften Substanzen verhindern das Auftreten der Katalepsie nach Haloperidol Applikation dosis abhängig. Bestimmt wurde die Dosis, die bei 50% der Tiere das Auftreten der Katalepsie hemmt. Literatur: Pletscher, A., Frontiers in Catecholamin-Research, S.35 (1973)
5. Blutdruckbestimmungen
Die Substanzen werden an mit Chloralose (80 mg/kg ip.) narkotisierten normotone Albinoratten (Sprague Dawley); männlich) i.v. appliziert. Die Blutdruckmessung erfolgt in der A. carotis dexter mittels Statham-Druckaufnehmer, die Messung der Herzfrequenz mit EKA-Puls-Ratemeter.
Die Körpertemperatur wird auf 37,5 + 0,2 "C konstant gehalten durch Erwärmung mit einer Glühlampe, die über einen rectalen Temperaturfühler gesteuert wird. Die Registrierung erfolgt fortlaufend über eine Stunde p.a. Ermittelt werden das Maximum der Wirkung innerhalb der ersten 5 Minuten sowie der Effekt nach 60 Minuten.
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PATENT CLAIMS
1. Substituted 1-methyl-2-benzylpyrrolidines of the general formula I
EMI1.1
wherein R represents a nitro or amino group, and their acid addition salts.
2. Compounds according to claim 1, in which R represents an amino group.
3. A process for the preparation of compounds of formula I, wherein R is a nitro group, according to claim 1, characterized in that nitrating 2-benzyl-l-methyl-pyrrolidine and optionally converting the free base obtained or its acid addition salts into one another.
4. A process for the preparation of compounds according to Claim 2, characterized in that 2-benzyl-methyl-pyrrolidine is nitrided, the l-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -pyrrolidine obtained is subsequently reduced and, if appropriate, the free base obtained or its Acid addition salts converted into one another.
5. A process for the preparation of compounds according to claim 2, characterized in that l-methyl-2 (4-nitrobenzylidene) pyrrolidine is reduced and, if appropriate, then the free base obtained or its acid addition salts are converted into one another.
6. A process for the preparation of compounds according to claim 2, characterized in that 5- (4-aminobenzyl) -l-methyl-pyrrolidin-2-one is reduced and, if appropriate, then the free base or its acid addition salts obtained are converted into one another.
7. Medicament containing a compound according to claim 1 or 2.
In German patent DE-PS 1 049 380 [Chem.
Abstr. 55 (1961) P4532c] is a process for the preparation of a-substituted pyrrolidines of the general formula A.
EMI1.2
in which a hydrogen atom, an alkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic radical, Rl is an alkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic radical or the cyano group and R2 is a hydrogen atom or a monovalent organic radical. The compounds obtained by this process are said to be used as medicaments, with no particular activity being assigned to them and the only compound a-phenylpyrrolidine being mentioned as an example. In the course of their work on the synthesis of nicotine analogues, J. H. Burckhalter and J. H.
Short [J. org. Chem. 23 (1958) 1281-86] and. a. on 2-benzylpyrrolidine and 2-benzyl-1-methylpyrrolidine, referring to the publications by D. F. Starr et al. [J. Amer.
Chem. Soc. 54 (1932) 3971] and R. Lukes [Chem. Listy 27 (1933) 392, 409, Chem. Abstr. 29 (1935) 1720]. 2 Benzyl-l-methyl-pyrrolidine was obtained in low yield by Fery and van Hove [Bull. Soc. chim. Belg. 69 (1960) 63-78; Chem. Abstr. 55 (1961) 4475d] also obtained by rearrangement of 1-methyl-l-benzylpyrrolidinium iodide. In the context of their work on the rearrangement of a-aminoketones during Clemmensen reduction, N. J.
Leonard et al. [J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 3727-30] the preparation of 1-ethyl-2-benzyl-pyrrolidine without specifying a pharmacological effect for it. 2-Benzylpyrrolidine showed no activity in relation to the hypertension caused by adrenaline, 2-Benzyl-1-methyl-pyrrolidine only caused a partial reduction in the hypertension induced by adrenaline. Thereafter, the latter compounds cannot be used or can only be used to a very limited extent as antihypertensive agents. German published patent application DT-OS 2 548 053 [Derwent, Pharmdoc Basic Number 36351X / 20] describes saturated a-substituted benzyl-1-benzhydrylazaheterocycles, in particular a-substituted benzyl-1-benzhydrylazetidines, which are intended to treat obesity .
The invention relates to substituted l-methyl-2 benzylpyrrolidines of the general formula I.
EMI1.3
wherein R represents a nitro or amino group, and their acid addition salts.
All acid addition salts are suitable as salts.
Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids commonly used in galenics. Pharmacologically incompatible salts are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to those skilled in the art.
Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate (2- (4-hydroxybenzoyl) benzoate), fendizoate (o- [ (2'-Hydroxy-4-biphenylyl) carbonyl] benzoate), propionate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, succinate, oxalate, tartrate, amsonate (4,4'-diamino-stilbene-2,2 '-disulfonate), embonate (I, l'-methylene-bis-2-hydroxy-3-naphthoate, metembonate, stearate, tosilate (p-toluenesulfonate), 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate, Mesilate (methanesulfonate), also salts with bumetanide (3- (butylamino) -4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoic acid), furosemide (4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilic acid), besunide, (4-benzyl-3 - (butylamino) -5sulfamoyl-benzoic acid),
Piretanide (4-phenoxy-3-) 1-pyrrolidinyl-2-sulfamoylbenzoic acid), etacrynic acid [(2,3-dichloro4- (2-methylenebutyryl) phenoxy] acetic acid), tienilinic acid [(2,3-dichloro- 4- (2-thenoyl) phenoxy] acetic acid) etc.
Selected compounds according to the invention are 1 methyl-2- (4-aminobenzyl) pyrrolidine and its pharmacologically acceptable acid addition salts.
The substituted 2-benzyl-pyrrolidines of the general formula I have a chiral center on the carbon atom marked with (*). The invention therefore includes both the racemates and the enantiomers and their mixtures.
The substituted 2-benzylpyrrolidines of the general formula I and the pharmacologically acceptable salts
zen valuable properties that make them commercially usable. The compounds as well as the pharmacological, i.e. H.
Biologically compatible salts have pronounced pharmacological properties, in particular effects on the central nervous system (= CNS), blood pressure and pain.
The CNS effectiveness of the 2-benzylpyrrolidines and the pharmacologically acceptable salts extends to the central stimulation, the increase in vigilance, the promotion of normal and pathologically inhibited drive.
The excellent and broad pharmacological effectiveness of 2-benzyl-pyrrolidine enables their use in both human and veterinary medicine, whereby they can be used to prevent symptoms or to treat symptoms that have already occurred.
Indications for the human medicine area include lack of drive, vigilance, depression, organic psychosyndrome in cerebral regression processes, lack of performance, blood pressure disorders and states of exhaustion as well as pain, in children the intellectual and psychological development inhibition as well as learning difficulties.
For the veterinary field, loss of performance and pain can be considered as indications. For example, higher animals, such as farm animals and pets, can be treated.
An analgesic and central stimulating effect can be seen in 2- (4-aminobenzyl) -1-methyl-pyrrolidine.
The invention also relates to medicaments which contain 2 benzylpyrrolidines of the general formula I and / or their pharmacologically tolerable acid addition salts.
The pharmaceuticals can be produced by methods known per se. The new compounds can be used as medicaments as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the new pharmaceutical preparations contain pharmaceutical carriers in addition to the active ingredients, the active ingredient content of these mixtures is 5 to 95, preferably 25 to 75 percent by weight of the total mixture.
The active ingredients can be used in human and veterinary medicine in any form, e.g. B. systemically or typically, are used provided that the formation or maintenance of sufficient blood or tissue levels or local concentrations of 2-benzylpyrrolidines is guaranteed. This can be achieved either by oral, rectal or parenteral administration in suitable doses. However, the new drugs can also be used locally. The pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of unit doses which are tailored to the desired administration. A unit dose can be, for example, a tablet, a dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion, a suspension, a sol or a gel.
A unit dose is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single therapeutic dose.
A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose. If only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is required for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, e.g. B. in the form of a tablet with a score line.
The pharmaceutical preparations usually contain when they are in unit doses and for application such. B. are intended for humans, about 1 to 200 mg, advantageously 2.5 to 100 mg and in particular 5 to 50 mg of active ingredient.
In general, it has proven to be advantageous in both human and veterinary medicine to give the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.06 to about 12, preferably 0.14 to 5.7, in particular 0. 3 to 3 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3 individual doses to achieve the desired results. A single dose contains the active ingredient (s) in amounts of about 0.01 to about 3.0, preferably 0.04 to 1.5, in particular 0.07 to 0.7 mg / kg body weight.
With parenteral treatment, e.g. Similar doses can be used, for example, acute depression or severe pain. With this therapy, about 1 to about 50 mg of active ingredient are applied.
For local application, preparations come in pharmacologically acceptable, e.g. B. aqueous solution in question, which contain about 0.1 to about 5, preferably 0.2 to 3, in particular 0.5 to 2 percent by weight of active ingredient.
The therapeutic administration of the pharmaceutical preparation takes place with long-term medication in general at fixed times, such as 1 to 4 times a day, for. B. each after meals and / or in the evening. On acute occasions, medication takes place at different times.
Under certain circumstances, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the drug, and the period or interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient has to be exceeded. The person skilled in the art can determine the optimum dosage and type of application of the active ingredients required at any time on the basis of his specialist knowledge.
The pharmaceutical preparations generally consist of the active compounds according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable medicament carriers, which are added as an admixture or diluent in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet coating, a sachet or another container , are used for the therapeutically active ingredient. A carrier can e.g. B. serve as a mediator for the medicinal product uptake by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a flavor correction, as a dye or as a preservative.
For oral use, e.g. B. tablets, dragees, hard and soft capsules, e.g. B. from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or dirups.
Tablets can contain inert diluents e.g. B. calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, e.g. B. corn starch or alginates; Binders, e.g. B. starch, gelatin or acacia; and lubricants, e.g. Aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. You can also be provided with a coating, which can also be such that it delayed dissolution and absorption of the drug in the gastrointestinal tract and thus z. B. a better tolerance, protracting or a retardation is achieved. Gelatin capsules can be mixed with a solid, e.g. B. calcium carbonate or kaolin or an oily, e.g. As olive, peanut or paraffin oil, contain diluents.
Aqueous suspensions can include suspending agents, e.g. B.
Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth or acacia; Dispersing and wetting agents, e.g. B. polyoxyethylene stearate, Haptadecaäthylenoxycetanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate or lecithin; Preservatives, e.g. B. methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. B. sucrose lactose sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
Oily suspensions can e.g. B. peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickeners, such as. B. beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
Water-dispersible powders and granules can be mixed with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. B. the above, as well as with sweeteners, flavors and colorants.
Emulsions can e.g. Olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as. B. acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavorings.
Suppositories are used for rectal use of the medicinal products, which are produced with the help of binders melting at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
Sterile injectable aqueous suspensions, isotonic saline solutions or other solutions containing dispersing or wetting agents and / or pharmacologically acceptable diluents, e.g. B. propylene or butylene glycol.
Gels, brine or tablets suitable for local treatment can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
Powder and sprays can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. Milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also use the usual blowing agents, e.g. B. chlorofluorocarbons.
The active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
In addition to the 2-benzylpyrrolidines, the pharmaceutical preparations can contain, for example, one or more pharmacologically active ingredients from other groups of drugs, for example mild stimulants, such as caffeine; Analgesics such as aminophenazone, acetylsalicylic acid, d-propoxyphene; Antidepressants, such as dibenzipine, doxepin, maprotilin, amitriptyline, nortriptyline, melitracen; Tranquilizers, such as benzodiazepines, e.g. B. diazepam, chlodiazepoxide, meprobamate; Cerebral circulation-promoting agents and / or roborants, such as glutamic acid, vitamins or a combination thereof.
To produce the substituted 2-benzylpyrrolidines of the general formula I, l-methyl-2-benzylpyrrolidine of the formula III
EMI3.1
nitrided and optionally subsequently reduced and / or the free base obtained or its acid addition salts converted into one another in the customary manner.
The nitro group is introduced, for example, by nitration with nitric acid, nitric acid / sulfuric acid, potassium nitrate / sulfuric acid, alkyl nitrate at temperatures from - 20 to + 50, preferably - 20 to + 30.
The amino group is reduced by reduction of the NO2 group, for example with hydrogen over appropriate catalysts, such as Pt; PT / C, Pd, Pd / C, Raney-Ni etc. in common solvents such as alcohols, cyclohexane etc.
introduced. Alternatively, the compounds I in which R represents an amino group are prepared according to Examples 4 or 6.
Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in a suitable solvent, e.g. As acetone, water, a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), which contains the desired acid or to which the desired acid is then added. The salts are obtained by filtration, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent.
The salts obtained, e.g. the hydrochlorides can be converted into the free base by neutralization with aqueous sodium or potassium hydroxide, which is then obtained by solvent extraction with a suitable, water-immiscible solvent such as chloroform, dichloromethane, ether, benzene, toluene, cyclohexane, etc. . The free bases can also be obtained by neutralizing an acid addition salt with sodium methylate in methanol and isolating the base by known methods. The salts can also be converted into the free bases by ion exchange. Basic anion exchange resins, e.g. B. Amberlite z IRA 400 etc.
The resolution is carried out in a conventional manner, for. B. by adding an optically active acid such as mandelic acid, tartaric acid, camphorsulfonic acid, dibenzoyl tartaric acid, etc., recrystallizing the resulting salt until the rotation value is constant and releasing the optically active base with alkalis. The other enantiomer is obtained analogously from the mother liquors obtained in the crystallization.
The starting compounds III can be prepared in accordance with the publications cited in the prior art. Alternatively, they can be obtained by reacting l-phenyl-2,5-dibromopentane with corresponding amines R1-NH2 analogously to that of F.F. Glances and B.A. Brown [J. org.
Chem. 26 (1961) 3685-91, in particular 3686 and 3689]. 2-Benzylpyrrolidine can also be obtained by reducing 2-benzyl-1-nitrosopyrrolidine.
The following examples illustrate the invention.
The abbreviation Schmp. Means melting point, decomp. means decomposition. Temperatures are given in "C.
Example 1 2-Dimethylamino-1-methyl-1-pyrrolinium-methyl sulfate
22.5 g of 2-methoxy-1-methyl-1-pyrrolinium methyl sulfate are added dropwise to a solution of 6.76 g of dimethylamine in 45 ml of benzene, and the mixture is then boiled under reflux for 1 hour. The heavy phase is separated off, shaken twice with diethyl ether and freed from solvent residues in vacuo. 19.4 g (81.4% of theory) of red-brown oil are obtained.
Example 2
2- [1 '- (ethoxycarbonyl) -4-nitrobenzylidene]
1 -methylpyrrolidine
50 g of 4-nitrophenylacetic acid ethyl ester and 41.4 g of 2.2 diethoxy-l-methyl-pyrrolidine are refluxed in 250 ml of benzene for 3 hours. After the benzene has been distilled off, the residue is recrystallized from ether / petroleum ether. Yield 52.6 g (77% of theory) of red crystals of mp. 82-83 ".
Example 3
1-Methyl-2- (4-nitrobenzylidene) pyrrolidine a) 11 g of 2- [l '- (ethoxycarbonyl) -4.nitrobenzylidene] -l-methylpyrrolidine are concentrated in 100 ml. Boiled hydrochloric acid until carbon dioxide evolution ceases. The mixture is alkalized with sodium hydroxide solution, the red precipitate (8.7 g) is filtered off and a sample is crystallized from ethanol with mp. 133-134O.
b) At 1300, a solution of 2.35 g of potassium tert-butoxide is added dropwise to a mixture of 5.0 g of 2-dimethylamino-1-methyl-1-pyrrolinium methyl sulfate and 2.2 g of 4-nitrotoluene in 15 ml of dimethylformamide in 15 ml of tert-butanol and 10 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred at this temperature for 2 hours, allowed to cool, water is added and the mixture is extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are concentrated; a small excess of 4-nitrotoluene is distilled off under high vacuum and the residue is recrystallized from 10 ml of ethanol. 0.8 g of the title compound is obtained.
Example 4 2- (4-aminobenzyl) -1-methylpyrrolidine a) 8.5 g of l-methyl-2- (4-nitrobenzylidene) pyrrolidine are reduced in ethanol with platinum / hydrogen. After removal of the catalyst and solvent, the product is recrystallized from n-hexane. 3.6 g (49% of theory) of mp.
59-61 ". Mp of the hydrobromide (from ethanol / ether): 193-196. Mp of the dihydrobromide (from ethanol / diethyl ether): 267-270. Mp of the dihydrochloride (from ethanol / diethyl ether): 244 (dec .).
b) 18 g of 2- (4-nitrobenzyl) -1-methylpyrrolidine are hydrogenated with 300 mg of platinum dioxide / hydrogen in ethanol. The catalyst is filtered off, the mixture is concentrated and the residue is recrystallized from n-hexane. Yield 12.7 g (82% of theory).
Example 5 2- (4-nitrobenzyl) -1-methylpyrrolidine
27.9 g of 2-benzyl-l-methylpyrrolidine are concentrated in 130 ml. Dissolved sulfuric acid and at 0 with stirring 100 ml conc. Added dropwise nitric acid. The mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature, poured into 11 ice water and alkalized with cooling with sodium hydroxide solution. It is extracted 4 times with 150 ml of ether each time, the ether phase is dried over sodium sulfate and concentrated to a red oil. Yield 33.8 g (96% of theory). The hydrogen fumarate (from isopropanol) melts at 145-146 ".
Example 6
2- (4-aminobenzyl) -1-methylpyrrolidine
2.04 g of 5- (4-aminobenzyl) -l-methyl-pyrrolidin-2-one and 0.7 g of lithium aluminum hydride are refluxed in 20 ml of tetrahydrofuran for 20 hours, decomposed with ice water and, after adding 10 ml of 6N sodium hydroxide solution, with Extracted diethyl ether. After drying over sodium sulfate, the ether extract is concentrated and the base thus obtained is converted into the dihydrochloride using methanol / ethereal hydrochloric acid.
Mp. (From methanol / ether):> 242 (decomp.) 5- (4-aminobenzyl) -1-methylpyrrolidin-2-one is obtained by mixing 5-benzyl-l-methylpyrrolidin-2-one with nitric acid / sulfuric acid nitrated, poured onto ice water, extracted with methylene chloride, the extract evaporated and the l-methyl-5- (4-nitrobenzyl) pyrrolidin-2-one thus obtained was hydrogenated with platinum / hydrogen without further purification.
Alternatively, l-methyl-5- (4-nitrobenzyl) pyrrolidine-2-one is prepared by reacting 5-benzylpyrrolidin-2-one with methyl iodide in the presence of potassium carbonate in ethyl methyl ketone with nitration of the isolated 5- Benzyl-l-methyl-pyrrolidin-2-one with nitric acid / sulfuric acid.
Example 7 1. 2- (4-aminobenzyl) -l-methylpyrrolidine dihydrochloride 30.0 kg 2. Cellulose (Rehocel®) 8.5 kg 3. Milk sugar 25.0 kg 4. Corn starch 22.2 kg 5. Polyvinylpyrrolidone (collidons 25) 3.0 kg 6. Carboxymethyl cellulose (Primojel) 8.5 kg 7. Talc 2.5 kg 8. Magnesium stearate 0.3 kg
1,2,3,4 are mixed, moistened with 5 (dissolved in 15 liters of water) and granulated. Then it is pre-dried in a drying cabinet at 50 and then passed through a sieve. The granules are dried to a relative humidity of 45-50% and, after the addition of 6, 7, 8 and thorough mixing, pressed into tablets of 100 mg weight.
Pharmacological examinations
The pharmacological properties of 2- (4-amino benzyl) -l-methyl-pyrrolidine can be clearly demonstrated in albino mice and rats, e.g. B. central stimulation reserpine antagonism, analgesic effect, anticataleptic effect and hypotensive effect.
l-Methyl-2- (4-nitrobenzyl) -pyrrolidine and 2- (4-aminobenzyl) -l-methyl-pyrrolidine are characterized by the central stimulation, which leads to an increase in vigilance and excitability, in rare cases also easier motor activity promotion, finds its expression. With 1 methyl-2- (4-nitrobenzyl-pyrrolidine) the vigility and excitability are significantly increased from 50 mg / kg p.o. With 2- (4 aminobenzyl) -l-methyl-pyrrolidine from 5 mg / kg p.o.
vigilance and excitability greatly increased.
2- (4-Aminobenzyl) -l-methyl-pyrrolidine has a particularly strong reserpine antagonistic effect. This antagonism can be demonstrated with prophylactic and therapeutic administration.
The EDsO values after tests on the Ablinomaus are shown below.
a) Prophylactic administration to the mouse
Abolition of ptosis: 10 mg / kg p.o.
Promotion of the drive: 12 mg / kg p.o.
b) Therapeutic administration on the mouse
Abolition of the ptosis: 18 mg / kg p.o.
Promotion of the drive: 37 mg / kg p.o.
For 2- (4-aminobenzyl) -1-methyl-pyrrolidine, analgesic effects on the albino mouse can be demonstrated in various analgesia models. The ED50 values calculated from the dose-response curves are shown below.
a) Hot plate test: 50 mg / kg p.o.
[1-Methyl-2- (4-nitrobenzyl) pyrrolidine: 25 mg / kg p.o.] b) Focal beam test: 50 mg / kg p.o.
c) Writhing test (acetic acid): 50 mg / kg p.o.
2- (4-aminobenzyl) -1-methyl-pyrrolidine has prophylactic effects against the development of haloperidol-induced catalepsy. The ED50 value according to studies on the albino mouse is 80 mg / kg p.o.
2- (4-aminobenzyl) -l-methylpyrrolidine causes a reduction in blood pressure in the anesthetized, normotonic albino rat. The maximum drop in blood pressure is 38 mm Hg in the first 5 minutes and 19 mm Hg 60 minutes after application at a dose of 5011 mol / kg iv.
The pharmacological properties were determined using the following methods:
1. Behavior
To observe the behavior of albino mice, 5 animals were kept in a Makrolon cage type II.
A comparative assessment was made against untreated controls. Vigilance and increased motor activity are assessed from the behavior of the undisturbed mice; The increased excitability is assessed on the basis of the reaction to external stimuli, such as sounds and touch, in comparison to the reaction of the control animals.
2. Reserpine antagonism
Subcutaneous application of 2 mg / kg reserpine triggers ptosis in the albino mice over a period of several hours. In addition, the normal movement activity of the animals (drive) is considerably inhibited. The intensity of both symptoms is assessed using a point system: 0-1-2-3, which reflects the degree of effectiveness (none up to full ptosis or none until complete inhibition of drive). These experiments can be carried out with prophylactic as well as therapeutic application of the test substances. The tested substances antagonize the symptoms depending on the dose. The EDso the antagonistic effect compared to the daily control is evaluated. Literature: Reserpine drive inhibition [Sulder, Bickel, Brodie, 1961 Med.
Exp. 5, 454]; Reserpine Ptosis [Domenjoz and Theobald (1959), Arch.Int.Pharmacodyn. 120/450].
3. Analgesia a) Hot plate test: Female albino mice are placed on a 50 C hot plate and the reaction time is stopped until paw licking. Normal values are in the range of 7-8 seconds. The tested substances cause a delayed reaction to the heat stimulus, i.e. decreased sensitivity to heat pain. The dose that extended the reaction time by 50% was determined. Literature: Eddy, N.B.
and Leimbach, D. (1953) J. Pharmacol, Exp. Ther, 107, 385.
b) Focal-beam test: female albino mice are subjected to a thermal pain at the root of the tail with a focused heat beam and the time until the tail is pulled away is stopped. Usually it is in the range of S5 seconds. The tested substances cause a delayed reaction to the heat pain, i.e. a decreased heat pain reaction. The dose that extended the reaction time by 50% was determined. Literature: D'Amour, F.E. and Smith DL (1941) J.Pharmacol.Exp.
Ther. 72, 74.
c) Writhing test (acetic acid writhing): Intraperitoneal injection of 0.2 times / 20 g of mouse of a 0.75% acetic acid solution induces a typical syndrome running over the body with dorsiflexion, called writhing, in albino mice. This p.a. during the first half hour
occurring wiithings are in the range of 5-20 min.
p.a. counted. The tested substances reduce the number of wirthing syndromes. The dose was determined, and the number, based on the daily control, was reduced by 50%. Literature: Koster, Anderson (1959) Fed. Proc. 18, 42.
4. Haloperidol antagonism
Subcutaneous administration of haloperidol (7.5 mg / kg) triggers catalepsy in albino mice. The cateptic attitude of the animals is checked by placing the animals on a wire bracket bridge for 30 seconds. The tested substances prevent the occurrence of catalepsy after haloperidol application depending on the dose. The dose was determined which inhibits the occurrence of catalepsy in 50% of the animals. Literature: Pletscher, A., Frontiers in Catecholamin-Research, p.35 (1973)
5. Blood pressure determinations
The substances are administered to normotonic albino rats (Sprague Dawley) anesthetized with chloralose (80 mg / kg ip.); male) i.v. applied. The blood pressure is measured in the carotid artery using the Statham pressure transducer, and the heart rate is measured using the EKA pulse rate meter.
The body temperature is kept constant at 37.5 + 0.2 "C by heating with an incandescent lamp, which is controlled by a rectal temperature sensor. The registration is carried out continuously over an hour pa The maximum effect is determined within the first 5 minutes and Effect after 60 minutes.