CH634080A5

CH634080A5 - NOVEL ACETALS FORMED BETWEEN A BENZOPYRANIC GLYCOSIDE.

Info

Publication number: CH634080A5
Application number: CH600678A
Authority: CH
Inventors: Francois Fauran; Claude Feniou; Jacqueline Mosser; Annie Thibault; Claude Andre; Gisele Prat
Original assignee: Sarget Lab
Priority date: 1977-06-02
Filing date: 1978-06-01
Publication date: 1983-01-14
Also published as: ES470431A1; US4211772A; LU79753A1; IT1158740B; NL7806022A; PT68117A; IT7824118A0

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de glycosides benzopyranniques, leur procédé d'obtention ainsi que leur utilisation dans des médicaments pour la thérapeutique humaine. The present invention relates to new benzopyran glycoside derivatives, their production process and their use in medicaments for human therapy.

Les glycosides benzopyranniques forment une classe de produits contenant des dérivés tels que la rutine, l'hespéridine, l'esculine, la naringine, présentant de multiples propriétés pharmacôlogiques et biologiques, parmi lesquelles une diminution de la fragilité capillaire souvent mise en relation avec leur activité inhibitrice vis-à-vis de la catéchol-O-méthyltransférase et généralement associée à une activité antiœdémateuse. Certains de ces dérivés sont également des inhibiteurs de l'aldoseréductase, enzyme impliquée en particulier dans le développement des cataractes et neuropathies chez les diabétiques. Certains de ces produits sont employés en thérapeutique, le plus souvent dans le traitement de la fragilité capillaire. Benzopyran glycosides form a class of products containing derivatives such as rutin, hesperidin, esculin, naringin, having multiple pharmacological and biological properties, among which a decrease in capillary fragility often linked to their activity inhibitor against catechol-O-methyltransferase and generally associated with anti-edematous activity. Some of these derivatives are also inhibitors of aldosereductase, an enzyme involved in particular in the development of cataracts and neuropathies in diabetics. Some of these products are used in therapy, most often in the treatment of capillary fragility.

Plusieurs procédés d'hémisynthèse ont été mis au point par divers laboratoires afin d'obtenir des dérivés plus actifs ou présentant des propriétés physicochimiques améliorées telles qu'une meilleure solubilité dans l'eau. On peut citer par exemple les procédés d'éthérification d'une ou de plusieurs fonctions phénoliques du noyau quercétine de la rutine par des restes hydroxyléthyle (hydroxy-éthylrutoside), méthyle (méthylrutine), morpholinoéthyle (éthoxazo-rutine). Several hemisynthesis processes have been developed by various laboratories in order to obtain derivatives which are more active or which have improved physicochemical properties such as better solubility in water. Mention may be made, for example, of the processes for the etherification of one or more phenolic functions of the quercetin nucleus of rutin with hydroxylethyl (hydroxy-ethylrutoside), methyl (methylrutin), morpholinoethyl (ethoxazo-rutin) residues.

Ces méthodes présentent les inconvénients de conduire à des mélanges plus ou moins bien définis et de bloquer une ou plusieurs fonctions OH-phénoliques. Ainsi, l'hydroxyéthylation de la rutine conduit à un mélange contenant, comme constituants majeurs, les dérivés tri-O-hydroxyéthyl-5,7,4' et -7,3',4', tétra-O-hydroxyéthyl-5,7,3',4', di-O-hydroxyéthyl-7,4' et mono-O-hydroxyéthyl-4'. De plus, alors que la rutine inhibe in vitro l'aldoseréductase, les dérivés dans lesquels un ou plusieurs OH-phénoliques sont bloqués, tels que les O-hydroxyéthyl-7-rutine, tri-0-hydroxyéthyl-7,3',4'-rutine et tétra-0-hydroxyéthyl-5,7,3',4'-rutine sont pratiquement inactifs. These methods have the drawbacks of leading to more or less well-defined mixtures and of blocking one or more OH-phenolic functions. Thus, the hydroxyethylation of rutin leads to a mixture containing, as major constituents, the tri-O-hydroxyethyl-5,7,4 'and -7,3', 4 'derivatives, tetra-O-hydroxyethyl-5, 7.3 ', 4', di-O-hydroxyethyl-7.4 'and mono-O-hydroxyethyl-4'. In addition, while rutin inhibits aldosereductase in vitro, derivatives in which one or more OH-phenolics are blocked, such as O-hydroxyethyl-7-rutin, tri-0-hydroxyethyl-7,3 ', 4 '-rutin and tetra-0-hydroxyethyl-5,7,3', 4'-rutin are practically inactive.

La présente invention permet d'obtenir, à partir d'un glycoside benzopyrannique donné, un produit parfaitement défini et conservant ses fonctions phénoliques libres. Les nouveaux produits ainsi obtenus présentent des activités pharmacologiques et biologiques de grand intérêt. Ainsi possèdent-ils non seulement les activités classiques des glycosides benzopyranniques (diminution de la fragilité capillaire, action antiœdémateuse), mais également des effets inhibiteurs de l'aldoseréductase se manifestant in vitro à des concentrations beaucoup plus faibles que celles de leurs homologues. Cette propriété biologique se conserve in vivo et se traduit en particulier par une modification de l'évolution de là cataracte galactosémique chez le rat. The present invention makes it possible to obtain, from a given benzopyran glycoside, a product which is perfectly defined and which retains its free phenolic functions. The new products thus obtained present pharmacological and biological activities of great interest. Thus they have not only the classic activities of benzopyran glycosides (reduction of capillary fragility, anti-edematous action), but also inhibitory effects of aldosereductase manifesting themselves in vitro at much lower concentrations than those of their counterparts. This biological property is preserved in vivo and results in particular in a modification of the evolution of the galactosemic cataract in the rat.

Le procédé pour la préparation des nouveaux acétals consiste à faire réagir un dérivé carbonylé sur un glycoside benzopyrannique, de façon à obtenir un acétal n'impliquant que la fraction sucre de la molécule. Le dérivé carbonylé est choisi dans le groupe r1-c-r2 The process for the preparation of new acetals consists in reacting a carbonyl derivative on a benzopyran glycoside, so as to obtain an acetal involving only the sugar fraction of the molecule. The carbonyl derivative is chosen from the group r1-c-r2

II II

o dans lequel Rx et R2 identiques ou différents=H, alkyle, phényle, phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis de préférence dans le groupe hydroxy, alcoxy, halogéno, nitro, amino, alkyle, COOH, à l'exclusion de Rt = R2=H ; o in which Rx and R2 are identical or different = H, alkyl, phenyl, phenyl substituted by one or more substituents preferably chosen from the group hydroxy, alkoxy, halo, nitro, amino, alkyl, COOH, excluding Rt = R2 = H;

O=(T~?CH2)n avec n compris entre 4 et 7, et des cétones cycliques à cycles condensés choisies de préférence dans le groupe adamantanone-2, décalone-1, décalone-2. O = (T ~? CH2) n with n between 4 and 7, and cyclic ketones with condensed cycles preferably chosen from the group adamantanone-2, decalone-1, decalone-2.

Dans le cas où le dérivé carbonylé est l'acétaldéhyde, on emploiera de préférence le paraldéhyde. On pourra également remplacer le dérivé carbonylé par un de ses acétals tel qu'un acétal de diméthyle ou de diéthyle. In the case where the carbonyl derivative is acetaldehyde, the paraldehyde will preferably be used. It is also possible to replace the carbonyl derivative with one of its acetals such as a dimethyl or diethyl acetal.

Le glycoside benzopyrannique sera choisi de préférence dans le groupe formé par les glycosides de la quercétine, la myricitrine, l'esculine, l'hespéridine, la naringine, la diosmine. The benzopyran glycoside will preferably be chosen from the group formed by the quercetin glycosides, myricitrine, esculin, hesperidin, naringin, diosmin.

La préparation de ces nouveaux dérivés pourra mettre en œuvre les techniques classiques de synthèse des acétals de sucre; ces synthèses utilisent généralement la condensation d'un dérivé carbonylé en conditions anhydres, en présence d'un catalyseur pouvant être constitué, par exemple, par un acide minéral tel que l'acide sulfurique concentré, des résines échangeuses de cations, du chlorure de zinc anhydre, du sulfate de cuivre (II) anhydre. La présente invention englobe un nouveau procédé de synthèse d'acétals, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de condensation de préférence un chloroformiate d'éthyle, de méthyle ou de benzyle. The preparation of these new derivatives may use the conventional techniques for the synthesis of sugar acetals; these syntheses generally use the condensation of a carbonyl derivative under anhydrous conditions, in the presence of a catalyst which may consist, for example, of a mineral acid such as concentrated sulfuric acid, cation exchange resins, zinc chloride anhydrous, anhydrous copper (II) sulfate. The present invention encompasses a new process for the synthesis of acetals, characterized in that an ethyl, methyl or benzyl chloroformate is preferably used as the condensing agent.

Cette méthode permet de travailler à température plus basse que les méthodes classiques, évitant ainsi les risques de coupure de la liaison aglycone-sucre dans le glycoside benzopyrannique. This method makes it possible to work at a lower temperature than conventional methods, thus avoiding the risks of cutting the aglycone-sugar bond in the benzopyran glycoside.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3

634 080 634,080

De façon générale, les produits de la présente invention seront préparés selon la méthode suivante : le glycoside benzopyrannique est dissous dans un solvant tel que le diméthylformamide; dans la solution obtenue sont introduits le dérivé carbonylé puis, sous agitation, un chloroformiate de méthyle, d'éthyle ou de benzyle. 5 L'acétal formé est ensuite récupéré puis éventuellement purifié par les méthodes chimiques habituelles. In general, the products of the present invention will be prepared according to the following method: the benzopyran glycoside is dissolved in a solvent such as dimethylformamide; the carbonyl derivative is introduced into the solution obtained and then, with stirring, a methyl, ethyl or benzyl chloroformate. 5 The acetal formed is then recovered and optionally purified by the usual chemical methods.

Certains acétals ainsi obtenus sont plus solubles dans l'eau que les glycosides benzopyranniques dont ils dérivent. Ils pourront donc être avantageusement employés à la place de ces derniers dans le cas où 10 une certaine solubilité dans l'eau est nécessaire, par exemple quand on désire administrer ces produits sous forme injectable. Certain acetals thus obtained are more soluble in water than the benzopyran glycosides from which they are derived. They can therefore advantageously be used in place of the latter in the case where a certain solubility in water is necessary, for example when it is desired to administer these products in injectable form.

Dans les exemples suivants, il sera décrit les modalités de mise en œuvre de la présente invention. In the following examples, the methods for implementing the present invention will be described.

15 15

Exemple 1 : Example 1:

Acétonide de rutine (produit N° 1) Rutin acetonide (product N ° 1)

15 g de rutine sont mis en solution dans 60 cm3 de diméthylformamide. Après addition de 100 cm3 d'acétone, on ajoute, en maintenant le mélange sous agitation, 15 cm3 de chloroformiate de 20 méthyle goutte à goutte. La réaction étant exothermique, le mélange est maintenu à la température ambiante par refroidissement. Au bout de 6 h, on procède à une évaporation sous vide. Le résidu est repris dans 500 cm3 d'eau. La solution est extraite à l'éther. La phase 15 g of rutin are dissolved in 60 cm3 of dimethylformamide. After adding 100 cm3 of acetone, 15 cm3 of methyl chloroformate are added dropwise while stirring the mixture. As the reaction is exothermic, the mixture is kept at room temperature by cooling. After 6 h, evaporation is carried out under vacuum. The residue is taken up in 500 cm3 of water. The solution is extracted with ether. The sentence

25 25

aqueuse résiduelle est reprise à l'acétate d'éthyle. Après évaporation de la phase organique, on obtient environ 10 g d'acétonide de rutine que l'on peut éventuellement recristalliser. residual aqueous is taken up in ethyl acetate. After evaporation of the organic phase, about 10 g of rutin acetonide are obtained which can optionally be recrystallized.

La structure de ce produit a été déterminée par RMN à haute résolution et spectroscopie de masse de la façon suivante: The structure of this product was determined by high resolution NMR and mass spectroscopy as follows:

— Les spectres de RMN à 250 MHz de la rutine acétylée et de l'acêtonide de rutine acétylé dans CDC13 ont été comparés. Ces deux spectres sont reproduits dans les fig. 1 et 2. Cette comparaison permet de mettre en évidence, dans le spectre du produit N° 1 acétylé, la présence de 2 C—CH3 à 1,29 et 1,54 ppm, de 12 protons entre 3,2 et 5,7 ppm avec des déplacements chimiques et des constantes de couplage différents de ceux de la rutine acétylée, ainsi que l'absence de deux acétyles alcooliques vers 2 ppm. Les expériences de découplage ont permis d'attribuer les différents signaux aux protons des sucres et de démontrer que l'acêtonide se forme à partir des OH-2 et -3 du rhamnose. - The 250 MHz NMR spectra of acetylated rutin and acetylated rutin acetonide in CDC13 were compared. These two spectra are reproduced in figs. 1 and 2. This comparison makes it possible to highlight, in the spectrum of the acetylated product N ° 1, the presence of 2 C — CH3 at 1.29 and 1.54 ppm, of 12 protons between 3.2 and 5.7 ppm with chemical shifts and coupling constants different from those of acetylated rutin, as well as the absence of two alcoholic acetyls at around 2 ppm. The decoupling experiments made it possible to attribute the different signals to the protons of the sugars and to demonstrate that acetonide is formed from OH-2 and -3 of rhamnose.

— Dans le spectre de masse, on observe, à côté des pics correspondant à la fragmentation de la quercétine tétracétylée-5,7,3',4', un pic à 229 correspondant à l'acêtonide du rhamnose acétylé et représentant le pic de base du spectre et un pic à 171 correspondant à l'acêtonide du rhamnose. Le pic de l'ion moléculaire est pratiquement invisible. - In the mass spectrum, we observe, alongside the peaks corresponding to the fragmentation of tetracetylated quercetin-5,7,3 ', 4', a peak at 229 corresponding to the acetonide of acetylated rhamnose and representing the peak of base of the spectrum and a peak at 171 corresponding to the acetonide of rhamnose. The peak of the molecular ion is practically invisible.

Ces données physicochimiques sont en accord avec la structure suivante: These physicochemical data are in agreement with the following structure:

OH OH

Exemple 2: Example 2:

Acétonide d'esculine (produit N° 15) Esculin acetonide (product # 15)

Une solution de 10 g d'esculine, 50 cm3 de diméthylformamide et 50 cm3 d'acétone est refroidie à 0°C. Tout en maintenant la température à 0°C, 10 cm3 de chloroformiate de méthyle sont ajoutés goutte à goutte. Cette opération est répétée au bout de 3 h. Le mélange est conservé sous agitation à la température ambiante toute la nuit. Il est ensuite porté à 0e C et neutralisé par le minimum de soude dissoute dans du mêthanol. Les solvants sont éliminés par évaporation et le résidu est dissous dans l'eau. L'acêtonide est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases acétate d'éthyle sont séchées et évaporées. Le produit brut est purifié sur colonne de polyamide SC6. L'acêtonide est ensuite séché sous vide à 100QC. A solution of 10 g of esculin, 50 cm3 of dimethylformamide and 50 cm3 of acetone is cooled to 0 ° C. While maintaining the temperature at 0 ° C, 10 cm3 of methyl chloroformate are added dropwise. This operation is repeated after 3 h. The mixture is kept under stirring at room temperature overnight. It is then brought to 0 ° C. and neutralized by the minimum amount of sodium hydroxide dissolved in methanol. The solvents are removed by evaporation and the residue is dissolved in water. The acetonide is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phases are dried and evaporated. The crude product is purified on a column of polyamide SC6. The acetonide is then dried under vacuum at 100 ° C.

Exemple 3: Example 3:

Adamantane acétal de rutine (produit N° 33) Adamantane acetal rutin (product N ° 33)

Une solution de 10 g de rutine, 10 g d'adamantanone-2 et 50 cm3 de diméthylformamide est refroidie à 0°C. Tout en maintenant la température à 0°C, on ajoute 10 cm3 de chloroformiate de méthyle goutte à goutte. Cette opération est renouvelée au bout de 3 h. Le 50 mélange est conservé sous agitation à la température ambiante pendant 14 h puis est versé dans 150 cm3 de soude hydrométhanoli-que maintenue à 0°C. Les solvants sont éliminés par évaporation à sec et le résidu est lavé au benzène, pour récupérer l'adamantanone en excès, puis dissous dans l'eau et neutralisé par l'acide acétique à 55 10% jusqu'à pH 6. L'acétal précipite. Après séchage et filtration, on le purifie par passage sur colonne polyamide. Le rendement par rapport à la rutine est de 80 %. . A solution of 10 g of rutin, 10 g of Adamantanone-2 and 50 cm3 of dimethylformamide is cooled to 0 ° C. While maintaining the temperature at 0 ° C., 10 cm 3 of methyl chloroformate are added dropwise. This operation is repeated after 3 h. The mixture is kept under stirring at room temperature for 14 h and then is poured into 150 cm 3 of hydromethanoli-sodium hydroxide which is kept at 0 ° C. The solvents are removed by dry evaporation and the residue is washed with benzene, to recover the excess Adamantanone, then dissolved in water and neutralized with 55% acetic acid at 10% until pH 6. The acetal precipitate. After drying and filtration, it is purified by passage through a polyamide column. The yield relative to rutin is 80%. .

Les produits de la présente invention sont tous préparés selon ce protocole. Nous indiquons ci-après les structures et caractéristiques 60 physicochimiques de certains acétals ainsi obtenus. The products of the present invention are all prepared according to this protocol. We indicate below the physicochemical structures and characteristics of certain acetals thus obtained.

Formules Formulas

N° 1 0-(0,0-isopropylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-p-D-gluco-65 syl)-3-quercétine No. 1 0- (0,0-isopropylidene-2,3-a-L-rhamnosyl-6-p-D-gluco-65 syl) -3-quercetin

N° 3 0-(0,0-isopropylidène-2,3-a-L-rhamnosyl)-3-quercétine N° 4 0-(0,0-isopropylidène-3,4-a-L-arabinosyl-6-P-D-gluco-syl)-3-quercétine No. 3 0- (0,0-isopropylidene-2,3-aL-rhamnosyl) -3-quercetin No. 4 0- (0,0-isopropylidene-3,4-aL-arabinosyl-6-PD-gluco- syl) -3-quercetin

634080 634080

N° 5 0-(0,0-isopropylidène-4,6-P-D-glucosyl)-3-quercétine N° 6 0-(0,0-cyclohexylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-gluco-syl)-3-quercétine No. 5 0- (0,0-isopropylidene-4,6-PD-glucosyl) -3-quercetin No. 6 0- (0,0-cyclohexylidene-2,3-aL-rhamnosyl-6-PD-gluco- syl) -3-quercetin

N° 7 0-(0,0-cyclohexylidène-2,3-a-L-rhamnosyl)-3-quercétine N° 8 0-(0,0-isopropylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-2-P-D-gluco-syl)-7 naringênine # 7 0- (0,0-cyclohexylidene-2,3-aL-rhamnosyl) -3-quercetin # 8 0- (0,0-isopropylidene-2,3-aL-rhamnosyl-2-PD-gluco- syl) -7 naringenin

N° 14 0-(0,0-isopropylidène-2,3-a-L-rhamnosyl)-3-myricétine N° 15 0-(0,0-isopropylid0ne-4,6-ß-D-glucosyl)-6-esculetol N° 16 0-(0,0-cyclohexylidène-4,6-P-D-glucosyl)-6-esculétol N° 18 0-(0,0-isopropylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-gluco-syl)-7-hespéritinex # 14 0- (0,0-isopropylidene-2,3-aL-rhamnosyl) -3-myricetin # 15 0- (0,0-isopropylid0ne-4,6-ß-D-glucosyl) -6-esculetol No. 16 0- (0,0-cyclohexylidene-4,6-PD-glucosyl) -6-esculetol No. 18 0- (0,0-isopropylidene-2,3-aL-rhamnosyl-6-PD-gluco- syl) -7-hesperitinex

N° 22 0-(0,0-p-méthoxybenzylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-glucosyl)-3-quercétine No. 22 0- (0,0-p-methoxybenzylidene-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-glucosyl) -3-quercetin

N° 23 0-(0,0-p-hydroxybenzylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-glucosyl)-3-quercétine No. 23 0- (0,0-p-hydroxybenzylidene-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-glucosyl) -3-quercetin

N° 24 0-(0,0-(dihydroxy-3,4-benzylidène)-4,6-P-D-glucosyl)-6-esculétol N ° 24 0- (0,0- (dihydroxy-3,4-benzylidene) -4,6-P-D-glucosyl) -6-esculetol

N° 28 0-(0,0-(perhydronaphtylidène-2)-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-glucosyl)-3-quercétine No. 28 0- (0.0- (perhydronaphthylidene-2) -2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-glucosyl) -3-quercetin

N° 32 0-(0,0-isopropylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-gluco-syl)-7-diosmétìne No. 32 0- (0,0-isopropylidene-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-gluco-syl) -7-diosmetin

N° 33 0-(0,0-adamantylidène-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-gluco-syl)-3-quercétine No. 33 0- (0,0-adamantylidene-2,3-a-L-rhamnosyl-6-P-D-gluco-syl) -3-quercetin

N° 35 0-(0,0-(a-méthyl-p-méthylbenzylidène)-2,3-a-L-rhanmo-syl-6-P-D-glucosyl)-3-quercétine # 35 0- (0.0- (a-methyl-p-methylbenzylidene) -2,3-a-L-rhanmo-syl-6-P-D-glucosyl) -3-quercetin

N° 36 0-(0,0-(a-méthyl-p-méthoxybenzylidène)-2,3-a-L-rham-nosyl-6-P-D-glucosyl)-3-quercétine No. 36 0- (0.0- (a-methyl-p-methoxybenzylidene) -2,3-a-L-rham-nosyl-6-P-D-glucosyl) -3-quercetin

N° 37 0-(0,0-(a-méthyl-p-chlorobenzylidène)-2,3-a-L-rhamno-syl-6-P-D-glucosyl)-3-quercétine No. 37 0- (0,0- (a-methyl-p-chlorobenzylidene) -2,3-a-L-rhamno-syl-6-P-D-glucosyl) -3-quercetin

N° 42 0-(0,0-adamantylidène-2,3-a-L-rhamnosyl)-3-quercétine No. 42 0- (0,0-adamantylidene-2,3-a-L-rhamnosyl) -3-quercetin

RMN protonique dans DMS0-D6-TMS étalon interne. Varian EM360 No j Proton NMR in DMS0-D6-TMS internal standard. Varian EM360 No j

1.1 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1.1 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose

1.2 et 1,4ppm; 2 x 3 H; singulets; exo- et endo-CH3 isopropylidène 1.2 and 1.4ppm; 2 x 3 H; singlets; exo- and endo-CH3 isopropylidene

2,7-5,8 ppm; 16 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres 2.7-5.8 ppm; 4 PM; complex massif; CH, OH and CH2 protons of sugars

6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6

6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8

6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5' 6.9 ppm; 1 H; doublet; H-5 '

7,4-7,7 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6' 7.4-7.7 ppm; 2 H; complex massif; H-2 ', 6'

9-11 ppm; 3 H; pic étalé; OH-3', 4', 7 9-11 ppm; 3 H; spreading peak; OH-3 ', 4', 7

12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5 12.6 ppm; 1 H; singlet; OH-5

N° 3 # 3

0,8 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1,4 et 1,5 ppm; 2 x 3 H; singulets; exo- et endo-CH3 isopropylidène 0.8 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1.4 and 1.5 ppm; 2 x 3 H; singlets; exo- and endo-CH3 isopropylidene

2,7-5,8 ppm; 6 H; massif complexe; protons CH, OH du sucre dont CHj à 5,8 ppm 2.7-5.8 ppm; 6 H; complex massif; protons CH, OH of sugar including CHj at 5.8 ppm

6,2 ppm ; 1 H ; doublet ; H-6 6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5' 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6.9 ppm; 1 H; doublet; H-5 '

7.3-7,6 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6' 7.3-7.6 ppm; 2 H; complex massif; H-2 ', 6'

12,6ppm; 1 H; singulet; OH-5 12.6 ppm; 1 H; singlet; OH-5

N°4 # 4

1,2 et 1,3 ppm; 2 x 3 H; singulets; exo- et endo-CH3 isopropylidène 1.2 and 1.3 ppm; 2 x 3 H; singlets; exo- and endo-CH3 isopropylidene

2,6-5,8 ppm; 17 H; massif complexe; protons du sucre 6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5' 2.6-5.8 ppm; 5 PM; complex massif; sugar protons 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6.9 ppm; 1 H; doublet; H-5 '

7.4-7,8 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6' 7.4-7.8 ppm; 2 H; complex massif; H-2 ', 6'

12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5 12.6 ppm; 1 H; singlet; OH-5

N° 5 N ° 5

1.3 et 1,4 ppm; 2 x 3 H; singulets; exo- et endo-CH3 isopropylidène 1.3 and 1.4 ppm; 2 x 3 H; singlets; exo- and endo-CH3 isopropylidene

2,7-5,8 ppm; 9 H; massif complexe; protons du sucre 6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6 2.7-5.8 ppm; 9 H; complex massif; sugar protons 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6

6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5' 6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6.9 ppm; 1 H; doublet; H-5 '

7,4-7,8 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6' 7.4-7.8 ppm; 2 H; complex massif; H-2 ', 6'

9-11 ppm; 3 H; pic étalé; 3', 4', 7 12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5 9-11 ppm; 3 H; spreading peak; 3 ', 4', 7 12.6 ppm; 1 H; singlet; OH-5

N° 6 N ° 6

1.0 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1.0 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose

1,0-1,9 ppm; 10 H; massif complexe; CH2 cyclohexylidène 2,7-5,8 ppm; 16 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres 1.0-1.9 ppm; 10 H; complex massif; CH2 cyclohexylidene 2.7-5.8 ppm; 4 PM; complex massif; CH, OH and CH2 protons of sugars

6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5' 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6.9 ppm; 1 H; doublet; H-5 '

7.4-7,7 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6 ' 7.4-7.7 ppm; 2 H; complex massif; H-2 ', 6'

12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5 12.6 ppm; 1 H; singlet; OH-5

N° 7 # 7

0,8 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 0.8 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose

1.0-1,9 ppm; 10 H; massif complexe; CH2 cyclohexylidène 2,7-5,7 ppm; 6 H; massif complexe; protons CH, OH du sucre dont CHX à 5,7 ppm 1.0-1.9 ppm; 10 H; complex massif; CH2 cyclohexylidene 2.7-5.7 ppm; 6 H; complex massif; protons CH, OH of sugar including CHX at 5.7 ppm

6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6

7.1-7,5 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6' 7.1-7.5 ppm; 2 H; complex massif; H-2 ', 6'

12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5 12.6 ppm; 1 H; singlet; OH-5

N° 8 # 8

1-1,7 ppm; 9 H; massif complexe; CH3 rhamnose-!- 2 CH3 isopropylidène 1-1.7 ppm; 9 H; complex massif; CH3 rhamnose -! - 2 CH3 isopropylidene

2.5-5,8 ppm; 19 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres + H-2,3,3 2.5-5.8 ppm; 7 PM; complex massif; CH, OH and CH2 protons of sugars + H-2,3,3

6-6,3 ppm; 2 H; massif complexe; H-6,8 6-6.3 ppm; 2 H; complex massif; H-6.8

7.1 ppm; 4 H; centre de système AA'BB'; protons 3', 5'-2', 6' 9,6ppm; 1 H; singulet; OH-4' 7.1 ppm; 4 H; AA'BB 'system center; protons 3 ', 5'-2', 6 '9.6ppm; 1 H; singlet; OH-4 '

12 ppm; 1 H; singulet; OH-5 12 ppm; 1 H; singlet; OH-5

N° 15 # 15

1.3 et 1,4 ppm; 2 x 3 H; singulets; exo- et endométhyl-isopropylidène 1.3 and 1.4 ppm; 2 x 3 H; singlets; exo- and endomethyl-isopropylidene

3.2-5,4 ppm; 9 H; massif complexe; protons du sucre 3.2-5.4 ppm; 9 H; complex massif; sugar protons

6.2 ppm; 1 H; doublet; H-3 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-3

6.8 ppm; 1 H; singulet; H-8 6.8 ppm; 1 H; singlet; H-8

7.5 ppm; 1 H; singulet; H-5 7.5 ppm; 1 H; singlet; H-5

7.9 ppm; 1 H; doublet; H-4 pic de l'OH phénolique très étalé 7.9 ppm; 1 H; doublet; H-4 peak of very spread phenolic OH

N° 16 N ° 16

1,1-2,2 ppm; 10 H; massif complexe; protons cyclohexylidène • 3,2-5,5 ppm; 9 H; massif complexe; protons du sucre 1.1-2.2 ppm; 10 H; complex massif; cyclohexylidene protons • 3.2-5.5 ppm; 9 H; complex massif; sugar protons

6.3 ppm; 1 H; doublet; H-3 6,9 ppm; 1 H; singulet; H-8 6.3 ppm; 1 H; doublet; H-3 6.9 ppm; 1 H; singlet; H-8

7.4 ppm; 1 H; singulet; H-5 7.4 ppm; 1 H; singlet; H-5

7,9 ppm; 1 H; doublet; H-4 pic de l'OH phénolique très étalé N» 18 7.9 ppm; 1 H; doublet; H-4 peak of very wide phenolic OH N ”18

1.1 ppm; 3 H; doublet; méthyl du rhamnose 1.1 ppm; 3 H; doublet; rhamnose methyl

1.2 et 1,4 ppm; 2 x 3 H; singulets; exo- et endo-CH3 isopropylidène 1.2 and 1.4 ppm; 2 x 3 H; singlets; exo- and endo-CH3 isopropylidene

2,5-5,8 ppm; 22 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres + protons H-2,3,3 et OCH3-4' à 3,8 ppm 6,1-6,3 ppm; 2 H; massif complexe; H-6,8 2.5-5.8 ppm; 10 PM; complex massif; protons CH, OH and CH2 of sugars + protons H-2,3,3 and OCH3-4 'at 3.8 ppm 6.1-6.3 ppm; 2 H; complex massif; H-6.8

4 4

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

.40 .40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

634080 634080

6,8-7,1 ppm; 3 H; massif complexe; H-2', 5', 6' 6.8-7.1 ppm; 3 H; complex massif; H-2 ', 5', 6 '

9 ppm; 1 H; singulet; OH-3' 9 ppm; 1 H; singlet; OH-3 '

12 ppm; 1 H; singulet; OH-5 12 ppm; 1 H; singlet; OH-5

N° 22 N ° 22

1,1 ppm; 3 H; doublet mal résolu; CH3 rhamnose 2,7-6,1 ppm; 20 H; massif complexe; protons CH, OH, CH2 des sucres + H acétalique + OCH3 para à 3,8 ppm 1.1 ppm; 3 H; poorly resolved doublet; CH3 rhamnose 2.7-6.1 ppm; 8 PM; complex massif; protons CH, OH, CH2 of sugars + acetal H + OCH3 para at 3.8 ppm

6,2-7,9 ppm; 9 H; massif complexe; protons aromatiques 9-11 ppm; 3 H; pic étalé; OH-3', 4', 7 12,7 ppm; 1 H; singulet; OH-5 6.2-7.9 ppm; 9 H; complex massif; aromatic protons 9-11 ppm; 3 H; spreading peak; OH-3 ', 4', 7 12.7 ppm; 1 H; singlet; OH-5

N« 23 No. 23

1.1 ppm: 3 H; doublet mal résolu; CH3 rhamnose 1.1 ppm: 3 H; poorly resolved doublet; CH3 rhamnose

2,7-6 ppm; 17 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres + H acétalique 2.7-6 ppm; 5 PM; complex massif; CH, OH and CH2 protons of sugars + H acetalic

6.2-7,8 ppm; 9 H; massif complexe; protons aromatiques 9-11 ppm; 4 H; pic étalé; OH-3', 4', 7+OHpara 6.2-7.8 ppm; 9 H; complex massif; aromatic protons 9-11 ppm; 4 H; spreading peak; OH-3 ', 4', 7 + OHpara

12,7 ppm; 1 H; singulet; OH-5 12.7 ppm; 1 H; singlet; OH-5

N° 24 N ° 24

3,1-5,7 ppm; 10 H; massif complexe; protons du sucre et H acétalique 3.1-5.7 ppm; 10 H; complex massif; sugar protons and acetal H

6.3 ppm; 1 H; doublet; H-3 6.3 ppm; 1 H; doublet; H-3

6.6-7 ppm; 4 H; massif complexe; H-8 + protons du phényle acétalique 6.6-7 ppm; 4 H; complex massif; H-8 + protons of acetal phenyl

7.4 ppm; 1 H; singulet; H-5 7,9 ppm; 1 H; doublet; H-4 7.4 ppm; 1 H; singlet; H-5 7.9 ppm; 1 H; doublet; H-4

9 ppm; 3 H; pic large; 3 OH phénoliques 9 ppm; 3 H; broad woodpecker; 3 OH phenolics

N° 28 # 28

0,7-2,3 ppm; 19 H; massif complexe; CH3 rhamnose et protons CH, CH2 du cycle décaline 0.7-2.3 ppm; 7 PM; complex massif; CH3 rhamnose and protons CH, CH2 of the decalin cycle

2.7-5,8 ppm; 16 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres 2.7-5.8 ppm; 4 PM; complex massif; CH, OH and CH2 protons of sugars

6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6

No 32 No 32

0,9-1,6 ppm; 9 H; massif complexe; méthyl du rhamnose + 2 méthyle isopropylidène 0.9-1.6 ppm; 9 H; complex massif; rhamnose methyl + 2 isopropylidene methyl

2,7-5,7 ppm; 19 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres + OMe-4' à 3,9 ppm 2.7-5.7 ppm; 7 PM; complex massif; protons CH, OH and CH2 of sugars + OMe-4 'at 3.9 ppm

6.5 ppm; 1 H; doublet; H-6 6.5 ppm; 1 H; doublet; H-6

6,7-6,9 ppm; 2 H; massif complexe; H-8,3 7,1 ppm; 1 H; doublet; H-5 6.7-6.9 ppm; 2 H; complex massif; H-8.3 7.1 ppm; 1 H; doublet; H-5

7.3-7,8 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6' 7.3-7.8 ppm; 2 H; complex massif; H-2 ', 6'

9,4 ppm; 1 H; singulet; OH-3' 9.4 ppm; 1 H; singlet; OH-3 '

13 ppm; 1 H; singulet; OH-5 13 ppm; 1 H; singlet; OH-5

No 33 No 33

1 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose

1,3-2,3 ppm; 14 H; massif complexe; protons CH, CH2 du cycle adamantane 1.3-2.3 ppm; 2 PM; complex massif; protons CH, CH2 of the adamantane cycle

2,7-5,7 ppm; 16 H; massif complexe; protons CH, OH et CH2 des sucres 2.7-5.7 ppm; 4 PM; complex massif; CH, OH and CH2 protons of sugars

6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5' 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6.9 ppm; 1 H; doublet; H-5 '

7.4-7,7 ppm; 2 H; massif complexe; H-2'-6' 7.4-7.7 ppm; 2 H; complex massif; H-2'-6 '

12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5 12.6 ppm; 1 H; singlet; OH-5

No 35 No 35

0,9 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1,4 ppm; 3 H; singulet; CH3 acétalique 0.9 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1.4 ppm; 3 H; singlet; CH3 acetalic

2.3 ppm; 3 H; singulet; CH3 para 2.3 ppm; 3 H; singlet; CH3 para

2.5-5,8 ppm; 16 H; massif complexe; protons CH, OH, CH2 des sucres 2.5-5.8 ppm; 4 PM; complex massif; protons CH, OH, CH2 of sugars

6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6

7,2 ppm; 4 H; centre du système AA'BB' du phényle acétalique 7.2 ppm; 4 H; center of the AA'BB 'system of acetal phenyl

7.4-7,7 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6' 7.4-7.7 ppm; 2 H; complex massif; H-2 ', 6'

12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5 pic très étalé pour les protons OH-3', 4', 7 12.6 ppm; 1 H; singlet; OH-5 peak very spread for the protons OH-3 ', 4', 7

No 36 No 36

2.5-5,8 ppm; 19 H; massif complexe; protons CH, OH, CH2 des sucres +OCH3 para à 3,8 ppm 2.5-5.8 ppm; 7 PM; complex massif; protons CH, OH, CH2 of sugars + OCH3 para at 3.8 ppm

6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8

6.6-7,9 ppm; 7 H; massif complexe; H-5', 2', 6' + phényle acétalique 6.6-7.9 ppm; 7 H; complex massif; H-5 ', 2', 6 '+ acetal phenyl

12,4 ppm; 1 H; singulet; OH-5 pic très étalé pour les protons OH- 1 3', 4', 7 12.4 ppm; 1 H; singlet; OH-5 peak very spread for the protons OH- 1 3 ', 4', 7

No 37 No 37

0,9 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1,4 ppm; 3 H; singulet; CH3 acétalique 2,5-5,7 ppm; 16 H; massif complexe; protons CH, OH, CH2 des sucres 0.9 ppm; 3 H; doublet; CH3 rhamnose 1.4 ppm; 3 H; singlet; CH3 acetalic 2.5-5.7 ppm; 4 PM; complex massif; protons CH, OH, CH2 of sugars

6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6,4ppm; 1 H; doublet; H-8 6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5' 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6.9 ppm; 1 H; doublet; H-5 '

7,2-7,8 ppm; 6 H; massif complexe; H-2', 6' + phényle acétalique 9-11 ppm; 3 H; pic étalé; OH-3', 4', 7 12,6ppm; 1 H; singulet; OH-5 7.2-7.8 ppm; 6 H; complex massif; H-2 ', 6' + acetal phenyl 9-11 ppm; 3 H; spreading peak; OH-3 ', 4', 7 12.6 ppm; 1 H; singlet; OH-5

No 42 No 42

0,8 ppm; 3 H; doublet mal résolu; CH3 rhamnose 1,2-2,3 ppm; 14 H; massif complexe; protons CH, CH2 de l'adamantane 0.8 ppm; 3 H; poorly resolved doublet; CH3 rhamnose 1.2-2.3 ppm; 2 PM; complex massif; protons CH, CH2 of adamantane

2.7-5,8 ppm; 6 H; massif complexe; protons CH, OH du sucre dont CHi à 5,8 ppm 2.7-5.8 ppm; 6 H; complex massif; protons CH, OH of sugar including CHi at 5.8 ppm

6,2 ppm; 1 H; doublet; H-6 6.2 ppm; 1 H; doublet; H-6

6,4 ppm; 1 H; doublet; H-8 6.4 ppm; 1 H; doublet; H-8

6,9 ppm; 1 H; doublet; H-5' 6.9 ppm; 1 H; doublet; H-5 '

7,2-7,6 ppm; 2 H; massif complexe; H-2', 6' 7.2-7.6 ppm; 2 H; complex massif; H-2 ', 6'

12,6 ppm; 1 H; singulet; OH-5 12.6 ppm; 1 H; singlet; OH-5

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

634080 634080

6 6

Produit No Product No

Glycoside de départ Starting glycoside

Dérivé carbonylé Carbonyl derivative

F (°C) F (° C)

1 1

Rutine Rutin

Acétone Acetone

206 206

3 3

Quercitrine Quercitrine

Acétone Acetone

202 202

4 4

Vicianosyl-3-quercétine Vicianosyl-3-quercetin

Acétone Acetone

212 212

5 5

Isoquercitrine Isoquercitrine

Acétone Acetone

236 236

6 6

Rutine Rutin

Cyclohexanone Cyclohexanone

238 238

7 7

Quercitrine Quercitrine

Cyclohexanone Cyclohexanone

240 240

8 8

Naringine ch3coch3 Naringin ch3coch3

240 240

15 15

Esculine Esculine

CH3COCH3 CH3COCH3

228 228

16 16

Esculine Esculine

O=o O = o

145 145

18 18

Hespéridine ch3coch3 Hesperidin ch3coch3

155 155

22 22

Rutine Rutin

Me0-<2>-<fH Me0- <2> - <fH

0 0

202 202

23 23

Rutine Rutin

HO-<ô>TH HO- <ô> TH

0 0

230 230

28 28

Rutine Rutin

Décalone-2 Decalone-2

250 250

32 32

Diosmine ch3coch3 Diosmine ch3coch3

256 256

33 33

Rutine Rutin

Adamantanone-2 Adamantanone-2

240 240

35 35

Rutine Rutin

Me-<@>"ifCH3 Me - <@> "ifCH3

O O

248 248

36 36

Rutine Rutin

Me° —<^Q^>—C—CH3 Me ° - <^ Q ^> - C — CH3

O O

249 249

37 37

Rutine a-<ö>-'rCH' Rutin a- <ö> - 'rCH'

0 0

224 224

42 42

Quercitrine Quercitrine

Adamantanone-2 Adamantanone-2

200 200

Solubilités dans l'eau en grammes par litre Solubilities in water in grams per liter

Rutine(0,12); N° 1 (7); N° 6 (< 0,1) Rutin (0.12); No. 1 (7); # 6 (<0.1)

Quercitrine (insoluble); N° 3 (1,6); N° 7 (< 0,1) Vicianosyl-3-quercétine (0,33); N° 4 (0,6) Quercitrine (insoluble); # 3 (1.6); # 7 (<0.1) Vicianosyl-3-quercetin (0.33); # 4 (0.6)

Isoquercitrine (insoluble) ;N°5(<0,1) Isoquercitrine (insoluble); N ° 5 (<0.1)

Esculine (1,7); N° 15 (9,2); N° 16 (1,25) Esculin (1.7); # 15 (9.2); # 16 (1.25)

Hespéridine (0,02); N° 18 (0,9) Hesperidin (0.02); # 18 (0.9)

Les propriétés biologiques et pharmacologiques de certains produits delà présente invention sont décrites ci-dessous ; The biological and pharmacological properties of certain products of the present invention are described below;

Inhibition de l'aldose réductase in vitro In vitro inhibition of aldose reductase

L'enzyme est extraite de cristallins de bœufs et son activité est mesurée, en prenant le glycéraldéhyde comme substrat, par la méthode décrite par S. Hayman et J.H. Kinoshita (« J. Biol. Chem.», 1965,240,2,877). La réoxydation du NADPH couplée à la réaction enzymatique est suivie spectrophotométriquement à 340 nm. The enzyme is extracted from ox lenses and its activity is measured, taking glyceraldehyde as substrate, by the method described by S. Hayman and J.H. Kinoshita ("J. Biol. Chem.", 1965,240,2,877). The reoxidation of NADPH coupled to the enzymatic reaction is followed spectrophotometrically at 340 nm.

Le tableau ci-dessous indique les pourcentages d'inhibition dus aux produits de la présente invention ainsi qu'à des produits de référence en solution dans le DMF, en fonction de leur concentration dans le milieu exprimée en moles par litre. The table below indicates the percentages of inhibition due to the products of the present invention as well as to reference products in solution in DMF, as a function of their concentration in the medium expressed in moles per liter.

7 7

634 080 634,080

Concentration Produit — Product Concentration -

10~4 10 ~ 4

5-10~5 5-10 ~ 5

10~5 10 ~ 5

5-10-6 5-10-6

10"6 10 "6

5-10"7 5-10 "7

10~7 10 ~ 7

N° 1 # 1

82 82

69 69

32 32

13 13

N° 3 # 3

100 100

96 96

92 92

80 80

74 74

40 40

N° 4 # 4

42 42

17 17

0 0

N° 5 N ° 5

83 83

56 56

33 33

0 0

N° 6 N ° 6

93 93

86 86

66 66

50 50

10 10

N° 7 # 7

91 91

95 95

91 91

84 84

87 87

00 00

o I £ o I £

1 1

25 25

19 19

0 0

N° 14 N ° 14

93 93

100 100

83 83

33 33

11 11

0 0

N° 15 # 15

60 60

44 44

9 9

N° 16 N ° 16

63 63

50 50

14 14

N° 22 N ° 22

92 92

89 89

79 79

43 43

0 0

N° 23 N ° 23

80 80

70 70

41 41

12 12

N° 24 N ° 24

71 71

62 62

0 0

N°28 # 28

67 67

62 62

44 44

0 0

N° 33 # 33

100 100

92 92

82 82

44 44

33 33

7 7

N° 35 N ° 35

100 100

72 72

26 26

17 17

N° 36 N ° 36

100 100

69 69

22 22

13 13

N° 37 N ° 37

100 100

59 59

24 24

4 4

Rutine Rutin

48 86 72 75 48 86 72 75

27 58 57 60 27 58 57 60

6 0 24 20 6 0 24 20

0 0 0 0

Ethoxazorutine Ethoxazorutin

38 38

6 6

0 0

Hydroxyéthylrutine Hydroxyethylrutin

30 30

0 0

Naringine Naringin

33 33

8 8

Esculine Esculine

16 16

0 0

Myricitrine Myricitrine

83 83

56 56

50 50

9 9

Inhibition de la COMT in vitro In vitro COMT inhibition

L'enzyme est extraite de foies de rats par la méthode décrite par J. Axelrod et R. Tomchick («J. Biol. Chem.», 1958,233,702); son 65 activité est mesurée en présence de S-adénosylméthionine et en prenant comme substrat le nitro-4-catéchol par la méthode décrite par J.W. Lee, J.O. Mac Farlane et coll. (« J. Pharm. Sci.», 1977,66,7, The enzyme is extracted from rat livers by the method described by J. Axelrod and R. Tomchick ("J. Biol. Chem.", 1958, 233,702); its activity is measured in the presence of S-adenosylmethionine and taking nitro-4-catechol as substrate by the method described by J.W. Lee, J.O. Mac Farlane et al. ("J. Pharm. Sci.", 1977,66,7,

986). La quantité de nitro-4-catéchol ayant disparu est déterminée spectrophotométriquement à 520 nm en milieu alcalin. 986). The amount of nitro-4-catechol having disappeared is determined spectrophotometrically at 520 nm in an alkaline medium.

Le tableau reproduit ci-après indique les pourcentages d'inhibition dus aux produits de la présente invention ainsi qu'à la rutine en solution dans le diméthylsulfoxyde, en fonction de leur concentration dans le milieu exprimée en moles par litre. The table reproduced below indicates the percentages of inhibition due to the products of the present invention as well as to rutin in solution in dimethylsulfoxide, as a function of their concentration in the medium expressed in moles per liter.

634080 634080

8 8

—Concentration Produit —Product Concentration

10-3 10-3

10~4 10 ~ 4

5-10~5 5-10 ~ 5

10"5 10.5

5-10"6 5-10 "6

N°22 N ° 22

80-100 80-100

80-92 80-92

87 87

45 45

25 25

N° 23 N ° 23

80 80

90 90

54 54

40 40

27 27

N° 28 # 28

76 76

52 52

0 0

N° 33 # 33

96-93 96-93

81-83 81-83

53 53

33-36 33-36

N° 35 N ° 35

90 90

74 74

69 69

72 72

55 55

N° 36 N ° 36

91 91

83-79 83-79

58-58 58-58

15-22 15-22

N° 37 N ° 37

100 100

74 74

27 27

Rutine Rutin

63-68 63-68

57-53 57-53

47 47

13 13

Activité anti-inflammatoire Anti-inflammatory activity

Celle-ci a été déterminée par le test de l'œdème à la carragénine chez des rats Wistar mâles EOPS. L'inflammation est induite par l'injection de 0,1 ml d'une suspension à 0,5% de carragénine dans du sérum physiologique dans le faisceau musculaire de la région métatarsienne de la patte postérieure de l'animal. La substance à This was determined by the test for carrageenan edema in male Wistar EOPS rats. The inflammation is induced by the injection of 0.1 ml of a 0.5% suspension of carrageenan in physiological saline into the muscle bundle of the metatarsal region of the hind leg of the animal. The substance to

éprouver est administrée en solution neutralisée par voie i.p. en même temps que la carragénine. test is administered in neutralized solution i.p. together with carrageenan.

L'œdème est mesuré par pléthysmométrie à différents temps après l'administration de la carragénine. Edema is measured by plethysmometry at different times after the administration of carrageenan.

Les tableaux ci-dessous indiquent les pourcentages d'inhibition en fonction du temps et de la dose pour certains produits de la présente invention. The tables below indicate the percentages of inhibition as a function of time and of the dose for certain products of the present invention.

Produit Product

Solubilisation Solubilization

Dose en mg/kg Dose in mg / kg

% d'inhibition de l'œdème à la carragénine en fonction du temps % inhibition of carrageenan edema as a function of time

'Ah lh l'A h 'Ah lh A h

2h 2h

3 h 3 hrs

4h 4h

5 h 5 a.m.

6h 6h

24 h 24h

N° 1 # 1

Sérum physiologique Physiological serum

100 200 300 100 200 300

33 0 30 33 0 30

24 0 37 24 0 37

5 8 8 5 8 8

7 7

8 8

16 16

16 12 27 16 12 27

20 15 30 20 15 30

7 9 7 9

27 27

Tampon boraté pH 7 Borated buffer pH 7

75 150 200 75 150 200

18 15 9 18 15 9

18 25 16 18 25 16

29 40 37 29 40 37

23 34 38 23 34 38

20 26 30 20 26 30

14 19 21 14 19 21

25 27 30 25 27 30

17 28 17 28

18 18

5 21 0 5 21 0

N° 3 # 3

Tampon boraté pH 7 Borated buffer pH 7

75 100 150 200 75 100 150 200

26 45 26 40 26 45 26 40

0 55 0 0 55 0

45 45

0 41 0 12 0 41 0 12

10 30 20 0 10 30 20 0

6 19 0 0 6 19 0 0

3 18 2 0 3 18 2 0

6 19 3 2 6 19 3 2

10 13 8 1 10 13 8 1

21 17 11 0 21 17 11 0

N° 6 N ° 6

Tampon boraté pH 7 Borated buffer pH 7

35 40 75 100 200 35 40 75 100 200

26 26

28 28

29 23 14 29 23 14

32 23 9 32 23 9

20 19 20 19

23 11 3 9 2 23 11 3 9 2

33 7 33 7

14 1 4 14 1 4

9 2 17 2 0 9 2 17 2 0

7 5 0 7 5 0

10 10

8 8

10 2 7 15 9 10 2 7 15 9

14 14

0 13 0 13

5 5

1 1

27 26 21 37 0 27 26 21 37 0

No 7 No 7

Tampon boraté pH 7 Borated buffer pH 7

50 75 100* 150** 50 75 100 * 150 **

0 48 21 70 0 48 21 70

14 73 51 89 14 73 51 89

22 91 52 97 22 91 52 97

16 89 48 97 16 89 48 97

23 86 45 94 23 86 45 94

21 81 46 89 21 81 46 89

7 7

83 45 91 83 45 91

6 81 48 86 6 81 48 86

10 84 67 87 10 84 67 87

Quercitrine Quercitrine

Solution saturée bicarbonatée Saturated bicarbonate solution

50 100 50 100

0 2 0 2

0 0 0 0

0 8 0 8

0 7 0 7

0 0 0 0

Isoquercitrine Isoquercitrine

Solution saturée bicarbonatée Saturated bicarbonate solution

75 150 75 150

28 30 28 30

32 40 32 40

18 37 18 37

23 13 23 13

22 9 22 9

23 9 23 9

25 6 25 6

* 20% de mortalité en 24 h ** 80% de mortalité en 5 h * 20% mortality in 24 hours ** 80% mortality in 5 hours

9 9

634080 634080

Produit N° Product No.

ff ff

Dose en mg/Kg Dose in mg / Kg

•Ah lh • Ah lh

1 lA h 1 hour

2h 2h

3 h 3 hrs

4h 4h

5 h 5 a.m.

6h 6h

100 100

23 23

64 64

85 85

75 75

48 48

35 35

37 37

8 8

200 200

9 9

42 42

70 70

60 60

28 28

27 27

22 22

24 24

300 300

62 62

78 78

74 74

73 73

50 50

33 33

35 35

100 100

0 0

17 17

16 16

13 13

20 20

21 21

27 27

18 18

200 200

0 0

18 18

39 39

42 42

46 46

52 52

50 50

55 55

300 300

0 0

27 27

21 21

26 26

16 16

15 15

200 200

18 18

26 26

20 20

13 13

1 1

7 7

10 10

17 17

16 16

200 200

59 59

45 45

46 46

30 ' 30 '

23 23

27 27

24 24

150 150

5 5

17 17

37 37

49 49

43 43

42 42

37 37

34 34

32 32

200 200

8 8

16 16

35 35

43 43

36 36

30 30

20 20

300 300

0 0

8 8

38 38

44 44

31 31

32 32

48 48

36 36

Les résultats de ce tableau sont obtenus pour des solutions à pH nettement alcalin. The results in this table are obtained for solutions with a clearly alkaline pH.

Les essais témoins sont effectués en utilisant du sérum physiologique porté à pH voisin des pH des solutions à tester. The control tests are carried out using physiological saline brought to pH close to the pH of the solutions to be tested.

Effets capillaroprotecteurs Capillaroprotective effects

La résistance capillaire a été déterminée par une variante de la méthode de R. Charlier, A. Hosslet et M. Colot (« Arch. Inter. Physiol. Biochem.», 1963, 71,1-45) sur des rats OFA mâles EOPS. The capillary resistance was determined by a variant of the method of R. Charlier, A. Hosslet and M. Colot ("Arch. Inter. Physiol. Biochem.", 1963, 71,1-45) on male OFA EOPS rats. .

La perméabilité capillaire est déterminée par la méthode de R. Charlier, A. Hosslet et L. Canivet («Arch. Inter. Physiol. Biochem.», 1963, 71, 51-63), chez le rat Wistar mâle. Capillary permeability is determined by the method of R. Charlier, A. Hosslet and L. Canivet ("Arch. Inter. Physiol. Biochem.", 1963, 71, 51-63), in the male Wistar rat.

Les produits sont administrés par voie i.p. en soluté neutralisé (tampon boraté pour les produits Nos 5 et 6). Les tableaux ci-dessous indiquent The products are administered i.p. in neutralized solute (borated buffer for products Nos 5 and 6). The tables below show

— pour la résistance capillaire, l'effet observé en unités centimètres de mercure par heure ainsi que le pourcentage d'animaux présentant un effet supérieur ou égal à 25 ncm Hg/h en fonction de la dose administrée, et - for capillary resistance, the effect observed in units of centimeters of mercury per hour as well as the percentage of animals having an effect greater than or equal to 25 ncm Hg / h depending on the dose administered, and

— pour la perméabilité capillaire, son pourcentage de diminution en fonction de la dose. - for capillary permeability, its percentage decrease as a function of the dose.

Produit Product

Résistance capillaire Capillary resistance

Dose mg/kg Dose mg / kg

Effet observé Hem Hg/h Effect observed Hem Hg / h

% d'animaux tels que l'effet soit >25 |icm Hg/h % of animals such that the effect is> 25 | icm Hg / h

N° 1 # 1

100 100

21,5+4,6 21.5 + 4.6

50 50

200 200

41,25 + 15,3 41.25 + 15.3

90 90

N°3 # 3

50 50

19,5+7,4 19.5 + 7.4

40 40

100 100

34,75 + 11,1 34.75 + 11.1

80 80

200 200

56+11,3 56 + 11.3

100 100

N° 5 N ° 5

50 50

28+9,8 28 + 9.8

60 60

100 100

32,25 + 11,4 32.25 + 11.4

80 80

200 200

37+16,1 37 + 16.1

80 80

55 55

Produit Product

Résistance capillaire Capillary resistance

Dose mg/kg Dose mg / kg

Effet observé |icm Hg/h Effect observed | icm Hg / h

% d'animaux tels que l'effet soit ïî 25 |xcm Hg/h % of animals such that the effect is ïî 25 | xcm Hg / h

N°6 N ° 6

50 50

19,75+10,2 19.75 + 10.2

30 30

100 100

25,5+13,2 25.5 + 13.2

40 40

200 200

37,75 + 12,9 37.75 + 12.9

90 90

N° 15 # 15

25 25

17+11,8 17 + 11.8

— -

50 50

20+12,9 20 + 12.9

— -

N° 16 N ° 16

25 25

8,8 + 6,8 8.8 + 6.8

— -

50 50

23 + 11,1 23 + 11.1

— -

Ethoxazorutine Ethoxazorutin

50 50

20,75 ±10 20.75 ± 10

40 40

100 100

18,75 + 7,5 18.75 + 7.5

20 20

200 200

34,75 ±10,8 34.75 ± 10.8

80 80

Hydroxyéthylrutoside Hydroxyethylrutoside

100 100

17,5 ±9,2 17.5 ± 9.2

20 20

200 200

21 + 13,2 21 + 13.2

50 50

(Tableau.en page suivante) (Table on next page)

Cataracte galactosémique chez le rat Galactosemic cataract in rats

65 Cette étude est conduite chez le rat Wistar mâle EOPS au sevrage, d'un poids initial compris entre 45 et 50 g. Les animaux sont alimentés par un régime survitaminé et surprotéiné contenant 20% en poids de galactose. Les premiers signes de cataracte, détectés à 65 This study is conducted in the Wistar male EOPS rat at weaning, with an initial weight of between 45 and 50 g. The animals are fed on an over-vitamin and over-protein diet containing 20% by weight of galactose. The first signs of cataracts, detected at

634080 634080

10 10

Pourcentage de diminution delà perméabilité capillaire Percentage decrease in capillary permeability

Dose mg/kg Dose mg / kg

Produit Product

10 10

40 40

50 50

75 75

100 100

200 200

300 300

400 400

800 800

N° 1 # 1

30 30

37 37

N° 3 # 3

21 21

25 25

59 59

N° 5 N ° 5

11 11

34 34

28 28

N° 6 N ° 6

21 21

20 20

23 23

N° 18 N ° 18

24 24

21 21

8 8

N° 32 # 32

7 7

32 32

Ethoxazorutine Ethoxazorutin

20 20

11 11

26 26

Hydroxyéthylrutoside Hydroxyethylrutoside

25 25

5 5

0 0

24 24

l'ophtalmoscope, apparaissent dès le troisième jour. Les animaux bruns correspondaient bien aux lésions histologiques caractéristiques reçoivent quotidiennement le produit à étudier par voie i.p., ce de la cataracte galactosémique. Des photographies prises à l'aide traitement débutant 4 d avant l'instauration du régime galactosémi- d'un rétinographe nous ont permis de comparer plus aisément que. L'évolution de la cataracte est suivie par la détection d'anneaux l'évolution des lésions. the ophthalmoscope, appear from the third day. The brown animals corresponded well to the characteristic histological lesions daily receive the product to be studied i.p., that of the galactosemic cataract. Photographs taken using treatment beginning 4 d before the establishment of the galactosémi- regime of a retinograph allowed us to compare more easily than. The evolution of the cataract is followed by the detection of rings, the evolution of the lesions.

marrons visibles à l'ophtalmoscope. Ces anneaux apparaissent sur le m Nous donnons dans le tableau ci-dessous l'évolution dans le bord externe du cristallin et gagnent peu à peu son noyau. Des études temps du pourcentage d'animaux exempts d'atteinte cataractique en anatomopathologiques des cristallins ont confirmé que ces anneaux fonction du traitement. chestnuts visible with the ophthalmoscope. These rings appear on the m We give in the table below the evolution in the outer edge of the lens and gradually gain its nucleus. Time studies of the percentage of animals free of cataractic damage in anatomopathologic lenses have confirmed that these rings function of the treatment.

^~~"~~~-^Durée en jours Traitement ^ ~~ "~~~ - ^ Duration in days Treatment

-4 -4

0 0

1 1

2 2

3 3

4 4

5 5

6 6

10 10

12 12

16 16

Sérum physiologique Physiological serum

100 100

84 84

62,5 62.5

6 6

0 0

Vicianosyl-3-quercétine 100 mg/kg/d i.p. Vicianosyl-3-quercetin 100 mg / kg / d i.p.

100 100

97 NS . 97 NS.

59 NS 59 NS

40 S 40 S

31 S 31 S

12 S 12 S

9 9

NS NS

19 S 19 S

22 S 22 S

Produit N° 1 100 mg/kg/d i.p. Product No. 1 100 mg / kg / d i.p.

100 100

87,5 NS 87.5 NS

81 NS 81 NS

50 S 50 S

37,5 S 37.5 S

28 S 28 S

19 S 19 S

Des calculs statistiques selon la méthode du %2 ont permis de définir la significativité des résultats obtenus pour chacun des traitements comparativement à ceux des animaux non traités. Statistical calculations using the% 2 method made it possible to define the significance of the results obtained for each of the treatments compared to those of untreated animals.

Toxicité Toxicity

La toxicité aiguë des produits de la présente invention a été déterminée chez la souris. The acute toxicity of the products of the present invention was determined in mice.

Par voie i.p., le produit N° 3 administré en solution dans un tampon boraté neutralisé à la souris OF1 EOPS n'a pas entraîné de mortalité jusqu'à la dose de 400 mg/kg à échéance de 7 d. By the i.p. route, product No. 3 administered in solution in a borated buffer neutralized to the OF1 EOPS mouse did not cause mortality up to the dose of 400 mg / kg after 7 d.

Les toxicités par voie i.p. de certains produits de la présente invention ont été déterminées chez des souris Swiss EOPS mâles et femelles pour des administrations en solution dans du DMSO au A Toxicity via i.p. of certain products of the present invention were determined in male and female Swiss EOPS mice for administrations in solution in DMSO at A

sous un volume de P/100. Les pourcentages de mortalité à l'échéance de 14 d sont donnés dans le tableau ci-dessous : in a volume of P / 100. The percentages of mortality at maturity of 14 d are given in the table below:

—^IDose en mg/kg Produit N° - ^ Dose in mg / kg Product No.

500 500

750 750

1000 1000

1500 1500

2000 2000

8 8

0 0

15 15

10 10

0 0

20 20

70 70

16 16

10 10

80 80

18 18

0 0

32 32

0 0

La dose minimale mortelle du produit N° 1 administré en perfusion lente i.V. chez le rat Wistar EOPS est voisine de 15 mg/kg/min en 30 mim. On observe une brève hypotension de faible intensité accompagnée d'une bradycardie. La pression artérielle et la fréquence cardiaque augmentent ensuite pour atteindre leurs valeurs maximales à la douzième minute de perfusion, puis diminuent progressivement jusqu'à la mort par arrêt respiratoire. The minimum lethal dose of product No. 1 administered by slow i.v. infusion. in rats Wistar EOPS is close to 15 mg / kg / min in 30 mim. There is a brief, low intensity hypotension accompanied by bradycardia. Blood pressure and heart rate then increase to their maximum values at the twelfth minute of the infusion, then gradually decrease until death by respiratory arrest.

Compte tenu de leurs propriétés, les produits de la présente invention peuvent être employés en thérapeutique dans les indications classiques des glycosides benzopyranniques telles que les vasculopathies caractérisées par une fragilisation de la paroi ou les affections à hauts risques vasculaires; on peut citer à titre d'exemple les varices, les hémorroïdes, les œdèmes, les purpuras, l'hypertension artérielle, les syndromes hémorragiques, les glomérulonéphrites, les cardiopathies ischémiques, l'insuffisance hépatique, le diabète. De plus, les effets inhibiteurs de l'aldoseréductase présentés par ces produits permettent de les employer pour la prévention et le traitement des cataractes métaboliques ou des neuropathies diabétiques. Given their properties, the products of the present invention can be used in therapy in the conventional indications of benzopyran glycosides such as vasculopathies characterized by weakening of the wall or conditions with high vascular risks; examples include varicose veins, hemorrhoids, edemas, purpuras, hypertension, hemorrhagic syndromes, glomerulonephritis, ischemic heart disease, liver failure, diabetes. In addition, the aldosereductase inhibitory effects presented by these products make it possible to use them for the prevention and treatment of metabolic cataracts or diabetic neuropathies.

Le principe actif, associé aux excipients appropriés, peut être administré: The active ingredient, combined with appropriate excipients, can be administered:

■— par voie orale (de préférence sous forme gastrorésistante telle que comprimés enrobés, microcapsules) à des doses de 50 à 600 mg/d en deux ou trois prises quotidiennes, ■ - orally (preferably in gastroresistant form such as coated tablets, microcapsules) in doses of 50 to 600 mg / d in two or three daily doses,

— par voie rectale (suppositoires, capsules rectales) à des doses allant de 50 mg à 1 g/d en une ou deux prises quotidiennes, - rectally (suppositories, rectal capsules) at doses ranging from 50 mg to 1 g / d in one or two daily doses,

— par voie parentérale (injections sous-cutanées, intramusculaires, intraveineuses) à des doses de 10 à 500 mg/d en une ou deux injections quotidiennes, et - parenterally (subcutaneous, intramuscular, intravenous injections) at doses of 10 to 500 mg / d in one or two daily injections, and

•— par voie locale sous forme de pommades, gels ou crèmes. • - locally in the form of ointments, gels or creams.

Pour le traitement particulier des rétinopathies diabétiques ou des cataractes métaboliques, on pourra employer une forme ophtalmologique du type collyre ou gel. For the particular treatment of diabetic retinopathies or metabolic cataracts, an ophthalmological form of the eye drops or gel type may be used.

Le principe actif pourra être utilisé en association avec d'autres substances actives telles que des vasodilatateurs, des spasmolytiques, des anesthésiques locaux, l'acide ascorbique, des anti-inflammatoires. The active ingredient can be used in combination with other active substances such as vasodilators, spasmolytics, local anesthetics, ascorbic acid, anti-inflammatories.

Nous indiquons quelques exemples non limitatifs de formulation. We indicate some nonlimiting examples of formulation.

634 080 634,080

Solutés injectables Injectable solutions

Principes actifs Active subtances

Produit N° 15 Product N ° 15

0,030 g 0.030 g

Acide nicotinique Nicotinic acid

0,050 g 0.050 g

Excipient * Excipient *

Qsp une ampoule de 2 ml Qsp a 2 ml ampoule

Principes actifs Active subtances

Produit N° 1 Product N ° 1

0,025 g 0.025 g

Acide nicotinique Nicotinic acid

0,050 g 0.050 g

Excipient Excipient

Qsp une ampoule de 2 ml Qsp a 2 ml ampoule

Comprimés gastrorésistants Gastro-resistant tablets

Principes actifs Active subtances

Produit N° 33 Product N ° 33

0,10 g 0.10 g

Méso-inositol Meso-inositol

0,25 g 0.25 g

Excipient Excipient

Qsp un comprimé gastrorésistant Qsp 1 gastro-resistant tablet

Principes actifs Active subtances

Produit N° 32 Product N ° 32

0,30 g 0.30 g

Acide ascorbique Ascorbic acid

0,20 g 0.20 g

Excipient Excipient

Qsp un comprimé gastrorésistant Qsp 1 gastro-resistant tablet

Principes actifs Active subtances

Produit N° 7 Product N ° 7

0,15 g 0.15 g

Acide ascorbique Ascorbic acid

0,20 g 0.20 g

Excipient Excipient

Qsp un comprimé gastrorésistant Qsp 1 gastro-resistant tablet

Suppositoires Suppositories

Principes actifs Active subtances

Produit N° 42 Product N ° 42

0,10 g 0.10 g

Chlorhydrate d'amyléine Amyleine hydrochloride

0,03 g 0.03 g

Excipient Excipient

Qsp un suppositoire Qsp a suppository

Principes actifs Active subtances

Produit N° 1 Product N ° 1

0,200 g 0.200 g

Butoforme Butoform

0,025 g 0.025 g

Excipient Excipient

Qsp un suppositoire Qsp a suppository

Collyre Eye drops

Principes actifs Active subtances

Produit N° 7 Product N ° 7

1,00 g 1.00 g

Excipient Excipient

Acide borique, borate de sodium, Boric acid, sodium borate,

paraoxybenzoate de méthyle, eau methyl paraoxybenzoate, water

distillée, qsp 100 ml distilled, qs 100 ml

Pommades Ointments

Principes actifs Active subtances

Produit N° 5 Product N ° 5

1,00 g 1.00 g

Sulfate de dextran Dextran sulfate

0,30 g 0.30 g

Excipient Excipient

Qsp Qsp

100 g 100g

Principes actifs Active subtances

Produit N° 8 Product N ° 8

1,00 g 1.00 g

Chlorhydrate de lignocaïne Lignocaine hydrochloride

2,00 g 2.00 g

Excipient Excipient

Qsp Qsp

30 g 30g

11 11

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

R R

2 feuilles dessins 2 sheets of drawings

Claims

634080

1. Acetals formed between a benzopyran glycoside and a carbonyl derivative chosen from the group

Rl-C ~ R2

He -O

in which Ri and Rz are identical or different = H, alkyl, phenyl, phenyl substituted by one or more substituents, excluding R1 = R2 = H;

O = cr with n = 4 to 7;

a cyclic ketone with condensed rings or an acetal of such a carbonyl derivative.

2. Acetals according to claim 1, characterized in that the benzopyran glycoside is chosen from the group hesperidin, naringin, diosmin, myricitrin, esculin, quercetin glycoside.

2

3. Acetals according to claims 1 and 2, characterized in that the benzopyran glycoside is rutin, quercitrin, vitianosyl-3-quercetin or isoquercitrin.

4. Acetals according to claims 1 and 2, characterized in that they are formed between acetone and a benzopyran glycoside.

5. Acetals according to claims 1 to 3, characterized in that they are formed between acetone, adamantanone-2 or cyclohexanone and rutin or quercitrin.

6. Acetals according to claims 1 to 3, characterized in that they are formed between rutin or quercitrin and a carbonyl derivative of formula

HO

or with e = H or one or more substituents chosen preferably from the group hydroxy, alkoxy, halo, nitro, amino, alkyl, COOH.

7. A process for the preparation of acetals according to claim 1, characterized in that the benzopyran glycoside is dissolved in a solvent, and that the carbonyl derivative is added to the solution then, with stirring, a condensing agent.

8. Method according to claim 7, characterized in that dimethylformamide is used as solvent for the glycoside.

9. Method according to one of claims 7 or 8, characterized in that the condensing agent is an ethyl, methyl or benzyl chloroformate.

10. Medicament, characterized in that it contains as active principle one or less of the acetals according to claim 1 associated with a pharmaceutically acceptable vehicle.