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PATENTANSPRÜCHE 1. 3-Fluor-morphanthridine der Formel I,
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worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verbindung der Formel I nach Patentanspruch 1, worin R für Methyl steht.
3. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung betrifft neue 3-Fluor-morphanthridine der Formel!,
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worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, und ihre Säureadditionssalze.
Aus der schweiz. Patentschrift Nr. 436 308 sind 6-Piperazinyl-morphanthridine, die in den Benzolkernen durch Halogen substituiert sein können, mit neuroplegischer, neu oleptischer und kataleptischer Wirkung bekannt. Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung fallen unter den Schutzumfang der oben genannten schweiz. Patentschrift, werden jedoch darin nicht spezifisch genannt. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Wirkungen. Sie sind vor allem neuroleptisch wirksam, wobei sie im Gegensatz zu den Verbindungen der oben genannten schweiz. Patentschrift frei von kataleptischer Wirkung sind.
R bedeutet vorzugsweise Alkyl, welches vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome besitzt.
Das Hydroxyl der Hydroxyalkylgruppe steht vorzugsweise in Endstellung der Alkylenkette, und die Alkylenkette besitzt vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome.
Zu Verbindungen der Formel I kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin X einen mit dem Wasserstoff von Aminen abspaltbaren Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel III,
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worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II, worin die reaktive Gruppe X kovalent oder ionisch an das Kohlenstoffatom gebunden ist, und eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylgruppen, substituiert sein kann, ein Halogenatom, insbesondere Chlor, die Sulfhydrilgruppe, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1-5 lKohlen- stoffatomen, beispielsweise die Methoxy- oder die Methylthiogruppe, eine gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppe, beispielsweise die p-Nitrobenzylthiogruppe oder eine Tosyloxygruppe sein kann, mit Verbindungen der Formel III kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II, worin X für Halogen, Alkoxy, Sulfhydril oder für Alkylthio steht, können erhalten werden, indem man auf an sich bekannte Weise Verbindungen der Formel IV,
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mit einem Halogenierungsmittel behandelt, bzw. Verbindungen der Formel II, worin X für Halogen steht, mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt, bzw. Verbindungen der Formel IV auf an sich bekannte Weise in die Thiolactame überführt, d.h. zu Verbindungen der Formel II, worin X für Sulfhydril steht, gelangt, und diese gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise alkyliert.
Die übrigen Verbindungen der Formel II können unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakologische Aktivitäten aus und können daher
als Heilmittel verwendet werden. Sie können insbesondere als Neuroleptika beispielsweise zur Behandlung von psychotischen Störungen verwendet werden. Diese günstige Wirkung zeigt sich beispielsweise in einem Test, worin die Hemmung der Laufaktivität bei Mäusen nach p.o. Verabreichung von 1 bis 100 mg Wirksubstanz pro kg Tierkörpergewicht gemäss der von Caviezel und Baillod in Pharm. Acta Helv.
(1958)33, 469-484, angegebenen Methode gemessen wird.
Die Verbindungen der Formel I hemmen ferner die durch 4,cr-Dimethyl-m-tyramin (H77/77) induzierte Hypermotilität bei Mäusen nach Verabreichung des Wirkstoffes in Dosen von 0,01 bis 10 mg/kg i.p. [modifizierte Methode nach J. Buus Lassen, Psychopharmacologia 37(1974), 331].
Für die obige Anwendung kann die zu verabreichende Dosis abhängig von dem verwendeten Wirkstoff, der Verabreichungsart sowie der erwünschten Therapie verschieden sein. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von 0,2 mg bis ca. 100 mg pro kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von 25 bis 600 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von 6 bis ca. 300 mg des Wirkstoffes zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmakodynamisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ferner eine antidepressive Wirkung, wie dies den Resultaten der entsprechenden Tests zu entnehmen ist, beispielsweise eines Tests, worin die Hemmung der durch Tetrabenazin-induzierten Katalepsie und Ptosis bei Ratten nach i.p. Verabreichung des Wirkstoffes in Dosen von 1 bis 50 mg/kg Tierkörpergewicht [Stille, Arzneim. Forsch. 14, (1964) 534] festgestellt wird. Die Verbindungen der Formel I sind daher als Antidepressiva verwendbar.
Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von 0,05 bis 50 mg/kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwischen 20 und 100 mg angezeigt. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen 5 und 50 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I wirken ferner schlafeinleitend, schlaffördernd und schlafvermehrend, wie mit Hilfe entsprechender Testmethoden nachgewiesen werden kann.
Beispielsweise verlängern die Verbindungen der Formel I die Schlafphase 11 und reduzieren die Wachphase bei Ratten nach Verabreichung in Dosen von 2 bis 20 mg/kg p.o.
[Methode nach H. Kleinlogel, european J. Pharmacol. 33, 159-163(1975)]. Die Verbindungen der Formeln sind daher als Schlafmittel geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca 0,1 mg bis ca. 20 mg pro kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in einer Einzeldosis kurz vor der Schlafenszeit. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von ca. 10 bis ca. 100 mg betragen.
Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 2 bis ca. 50 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I sind ferner myotonolytisch wirksam. Die myotonolytische Wirkung kann mit Hilfe von entsprechenden Testmethoden festgestellt werden. Beispielsweise wird nach i.v. Verabreichung von etwa 0,01 bis etwa 5 mg/kg Tierkörpergewicht an Kaninchen eine muskelrelaxierende Wirkung beobachtet (Methode nach Teschendorf et al., Arch. Exp. Pharmacol. 266,467-468 (1970). Die Verbindungen der Formel I können daher als Myotonolytika verwendet werden.
Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis zwischen 0,01 bis 5 mg/kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen 2-4mal täglich oder in Retardform. Bei grösseren Säugetieren soll die tägliche Dosis zwischen 1 und 20 mg betragen. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen etwa 0,25 und etwa 10 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw.
von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Beispiell
3-Fluor-6-(4-methyl- 1 -piperazinyl)-morphanthridin
5 g 3-Fluor-5,6-dihydro-morphanthridin-6-on, 80 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml N,N-Dimethylanilin werden während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand zwischen Eiswasser und Xylol verteilt und die Xylolphase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Xylolphase, die das Imidchlorid des Lactams enthält, wird im Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt und mit 6 ml N-Methylpiperazin während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und ausge äthert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert.
Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, stark eingeengt und mit Petroläther versetzt, wobei die Titelverbindung vom Smp. 119 auskristallisiert. Die Verbindung kann in einer zweiten Kristallmodifikation mit dem Smp. 129-130" auftreten.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I: Beispiel R a) H 118-120 b) CH2CH20H 160-161
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PATENT CLAIMS 1. 3-fluoro-morphanthridines of formula I,
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where R is hydrogen, alkyl of 1-4 carbon atoms or hydroxyalkyl of 2-3 carbon atoms, and their acid addition salts.
2. Compound of formula I according to claim 1, wherein R is methyl.
3. Remedies, characterized by a content of compounds of formula I.
The invention relates to new 3-fluoro-morphanthridines of the formula!
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where R is hydrogen, alkyl of 1-4 carbon atoms or hydroxyalkyl of 2-3 carbon atoms, and their acid addition salts.
From Switzerland. Patent No. 436 308, 6-piperazinyl-morphanthridines, which can be substituted in the benzene nuclei by halogen, with neuroplegic, new oleptic and catalytic effects are known. The compounds of the present application fall under the scope of protection of the above-mentioned Switzerland. Patent specification, but are not specifically mentioned therein. The compounds according to the invention have valuable pharmacological effects. They are primarily neuroleptically active, whereas they are in contrast to the compounds of Switzerland mentioned above. Patent specification are free from cataleptic effects.
R preferably denotes alkyl, which preferably has 1-2 carbon atoms.
The hydroxyl of the hydroxyalkyl group is preferably in the end position of the alkylene chain, and the alkylene chain preferably has 2 carbon atoms.
Compounds of formula I can be obtained by using compounds of formula II,
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in which X represents a radical which can be split off from the hydrogen from amines, with compounds of the formula III,
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in which R has the meaning given above, and the compounds of the formula I obtained are then optionally converted into their acid addition salts.
The reaction of compounds of the formula II in which the reactive group X is covalently or ionically bonded to the carbon atom and an amino group which may optionally be substituted by one or two alkyl groups having 1-4 carbon atoms, in particular methyl groups, a halogen atom, in particular Chlorine, the sulfhydrile group, an alkoxy or alkylthio group with 1-5 l carbon atoms, for example the methoxy or the methylthio group, an aralkylthio group which may be activated by substituents, for example the p-nitrobenzylthio group or a tosyloxy group, with compounds of the formula III can be be carried out in a manner known per se.
The compounds of formula I can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula II used as starting compounds, in which X represents halogen, alkoxy, sulfhydril or alkylthio, can be obtained by, in a manner known per se, compounds of the formula IV,
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treated with a halogenating agent, or compounds of the formula II in which X is halogen, treated with an alkali metal alcoholate, or compounds of the formula IV converted into the thiolactams in a manner known per se, i.e. to compounds of formula II, wherein X is sulfhydril, and optionally alkylated in a conventional manner.
The remaining compounds of formula II can be prepared using known methods. The compounds of formula IV are either known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of formula I are distinguished by favorable pharmacological activities and can therefore
can be used as a remedy. They can be used in particular as neuroleptics, for example for the treatment of psychotic disorders. This beneficial effect is shown, for example, in a test in which the inhibition of running activity in mice after p.o. Administration of 1 to 100 mg of active substance per kg of animal body weight according to the method described by Caviezel and Baillod in Pharm. Acta Helv.
(1958) 33, 469-484.
The compounds of the formula I furthermore inhibit the hypermotility induced by 4, cr-dimethyl-m-tyramine (H77 / 77) in mice after administration of the active compound in doses of 0.01 to 10 mg / kg i.p. [Modified method according to J. Buus Lassen, Psychopharmacologia 37 (1974), 331].
For the above application, the dose to be administered may vary depending on the active ingredient used, the mode of administration and the desired therapy. Satisfactory results are generally obtained with a daily dose of 0.2 mg to about 100 mg per kg of animal body weight. This amount can also be administered in smaller doses 2 to 4 times a day or in extended release. For larger mammals, the daily amount should be from 25 to 600 mg. The form suitable for oral administration should contain from 6 to about 300 mg of the active ingredient together with a solid or liquid pharmacodynamically acceptable carrier or diluent.
The compounds of the formula I also have an antidepressant effect, as can be seen from the results of the corresponding tests, for example a test in which the inhibition of tetrabenazine-induced catalepsy and ptosis in rats after i.p. Administration of the active ingredient in doses of 1 to 50 mg / kg of animal body weight [Stille, Arzneimittel. Forsch. 14, (1964) 534]. The compounds of the formula I can therefore be used as antidepressants.
The dose to be administered for this application depends on the compound used and the mode of administration and the type of treatment. Satisfactory results are obtained when compounds of the formula I are administered in a daily dose of 0.05 to 50 mg / kg of animal body weight. This amount can also be administered in smaller doses 2-4 times a day or in sustained release form. For larger mammals, a daily dose between 20 and 100 mg is indicated. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 5 and 50 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
The compounds of formula I also induce sleep, promote sleep and increase sleep, as can be demonstrated with the aid of appropriate test methods.
For example, the compounds of formula I extend the sleep phase 11 and reduce the wake phase in rats after administration in doses of 2 to 20 mg / kg po.o.
[Method according to H. Kleinlogel, European J. Pharmacol. 33, 159-163 (1975)]. The compounds of the formulas are therefore suitable as sleeping pills.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used, the mode of administration and the type of treatment. In general, satisfactory results are obtained with a daily dose of approximately 0.1 mg to approximately 20 mg per kg of animal body weight, conveniently administered in a single dose shortly before bedtime. For larger mammals, the amount to be administered daily should be from about 10 to about 100 mg.
The form suitable for oral administration should contain from about 2 to about 50 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
The compounds of formula I are also myotonolytically active. The myotonolytic effect can be determined with the help of appropriate test methods. For example, according to i.v. Administration of about 0.01 to about 5 mg / kg of animal body weight to rabbits observed a muscle-relaxing effect (method according to Teschendorf et al., Arch. Exp. Pharmacol. 266,467-468 (1970). The compounds of the formula I can therefore be used as myotonolytics will.
The dose to be administered for this application depends on the compound used, the mode of administration and the type of treatment. In general, satisfactory results are obtained with a daily dose between 0.01 and 5 mg / kg of animal body weight, expediently administered in several portions 2-4 times a day or in a sustained release form. For larger mammals, the daily dose should be between 1 and 20 mg. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between about 0.25 and about 10 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
The compounds of formula I can also be administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts which have the same level of activity as the free bases.
The administration of compounds of the formula I or
The salts thereof can be administered either orally in the form of tablets, granules, capsules or dragees, or parenterally in the form of injection solutions.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
For example
3-fluoro-6- (4-methyl-1-piperazinyl) morphanthridine
5 g of 3-fluoro-5,6-dihydro-morphanthridin-6-one, 80 ml of phosphorus oxychloride and 2 ml of N, N-dimethylaniline are heated to reflux for 4 hours. The excess phosphorus oxychloride is then distilled off in vacuo, the residue is partitioned between ice water and xylene and the xylene phase is washed with dilute hydrochloric acid and water. The xylene phase, which is dried over sodium sulfate and contains the imide chloride of the lactam, is concentrated in vacuo to about 50 ml and heated to reflux with 6 ml of N-methylpiperazine for 4 hours. The reaction mixture is mixed with water, made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and etherified. The ether phase is washed with water and extracted with dilute hydrochloric acid.
The acidic extracts are made alkaline and shaken out with ether. The ether phase is dried over sodium sulfate, strongly concentrated and petroleum ether is added, the title compound of mp 119 crystallizing out. The connection can occur in a second crystal modification with the mp. 129-130 ".
Example 2
Analogously to Example 1 and using appropriate starting compounds, the following compounds of the formula I are obtained: Example R a) H 118-120 b) CH2CH20H 160-161