CH629482A5 - Process for the preparation of 1-(4-isopropylmercaptophenyl)-2-N-octylamino-propanol - Google Patents
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-
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Description
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo processo per la preparazione dell'l-(4-isopropilmercapto-fenil)-2-n. ottilammino-propanolo (I):
25
noto in terapia come Suloctidil. Tale composto viene preparato, secondo la tecnica sinora nota, a partire dal 4-isopro-pilmercapto-propiofenone, solitamente attraverso il corrispondente bromochetone che viene fatto reagire con n.ottilammi-30 na; segue la riduzione dell'l-(4-isopropilmercapto-fenil)-2--n.ottilammino-propanone-1 così ottenuto a prodotto finale (I).
La preparazione del bromochetone intermedio presenta inconvenienti dovuti da un lato alla contemporanea forma-35 zione, sia pure in piccola quantità, di altri bromoderivati, d'altro lato all'aggressività del bromochetone stesso, che come tutti i composti di questa categoria è un potente allergene. La successiva reazione con n.ottilammina e la riduzione finale sono caratteristiche da rendimenti mediocri; sia nel 40 caso di isolamento dell'ottilamminochetone intermedio, sia, e ancor peggio, nel caso che i due passaggi vengano effettuati in successione diretta.
Gli altri metodi descritti per la preparazione del composto (I) sono privi di interesse pratico, o per le rese irrisorie 45 dei relativi passaggi, o per il costo proibitivo dei reagenti coinvolti.
Si è ora trovato che si può accedere al composto (I) con ottime rese e senza l'impiego di intermedi tossici o costosi se si sottopone a riduzione l'l-(4-isopropil-mercapto-fenil)-l-(tri-50 metilsiliIossi)-2-n.ottilammino-propene (II) e si sottopone direttamente a idrolisi acida la miscela di reazione così ottenuta, secondo lo schema:
55
Ar
(CH,) Si-0-C=C-CH NH
t
C8H17
1) NaBH,
(I)
2) HCl
(II)
05 dove Ar rappresenta il residuo 4-isopropilmercapto-fenilico. L'intermedio (II) è a sua volta facilmente accessibile a partire dal 4-isopropilmercapto-propiofenone (III), attraverso la sequenza di reazioni qui sotto riportata:
3
629482
^ (CH ) Si Cl f1*
a) CO-CH2-CH3 ^ (CH3)3Si-0-C=CH-CH3 ;
Et N
(III) 3 (iv)
Ar
, v /TVv N-clorosuccinimmide \ „ 1
(IV) y (CH3)3Si-0-C=C-CH3 ;
Cl
(V)
c) (V) n'C8HlY-NH2 ^
dove Ar ha il significato già precisato.
Sia le tre reazioni a), b) e c) sopra schematizzate, sia la trasformazione finale di (II) nel prodotto desiderato decorrono con alte rese e senza particolari inconvenienti.
Si è inoltre trovato che il composto finale (I) può essere ottenuto in modo particolarmente semplice e vantaggioso per la produzione su scala industriale direttamente dal che-tone (III), senza isolare alcuno degli intermedi (IV), (V) e (II) via via formantisi. Il composto (I) così ottenuto ha un notevole grado di purezza.
Il procedimento dell'invenzione verrà illustrato dal seguente esempio, relativo appunto alla forma di realizzazione preferita, cioè senza isolamento degli intermedi.
Esempio
A una soluzione di 120 g (1,1 moli) di cloruro di trimetil-silile e 95 g (1,1 moli) di trietilammina in 750 mi di dimetilformammide si aggiungono 208 g (1 mole) di 4-isopropilmer-capto-propiofenone. Si scalda a riflusso per 36 ore, si distillano sotto vuoto circa 500 mi di dimetilformammide e si riprende il residuo con 2 litri di esano, si lava con 2 porzioni di 1200 mi di soluzione acquosa satura di NaHCOs, poi a freddo e rapidamente con 1 litro di acido cloridrico 1,5-mola-re, poi ancora con 1 litro di soluzione satura di NaHC03.
20 La fase organica viene evaporata a secchezza e ripresa con 800 mi di cloroformio.
Alla soluzione cloroformica si aggiungono 90 mi di pi-ridina e 130 g (1 mole) di N-clorosuccinimmide. Si lascia in agitazione per 24 ore a temperatura ambiente; quindi alla 25 soluzione dell' l-(4-isopropilmercapto-feniI)- l-(trimetilsililossi--metil)-2-cloropropene (V) così ottenuta si aggiungono 130 g (1 mole) di n.ottilammina e 86 g (1 mole) di trietilammina, sciolti in 400 mi di cloroformio. Si agita la miscela per 3 ore a 40°C, si filtrano i sali e si evapora il solvente a pressione 30 ridotta.
Il residuo, costituito da un olio denso di colore rossastro, viene sciolto in 700 mi di metanolo. Sotto agitazione vi si aggiunge una soluzione di 30 g di NaBH4 in 200 cc di soluzione acquosa 5N di NaOH, mantenendo la temperatura 35 a 20-30°C.
Terminata l'aggiunta si prosegue l'agitazione per 30', quindi si aggiunge acido cloridrico al 10% sino a pH 1-2. Si lascia in agitazione per due ore, si filtra alla pompa il clori-drato dell' l-(4-isopropiImercapto-fenil)-2-n.ottilammino-pro-40 panolo formatosi, e lo si lava sul filtro con etere isopropilico. Dopo essiccamento si ottengono 224 g di detto cloridrato, dal quale, per trattamento con soluzione di carbonato sodico, si formano 198 g di composto (I), a punto di fusione 64-65°C, sostanzialmente unitario in cromatografia su strato sottile.
v
Claims (3)
1) NaBH,
1) NaBH
2) HCl
(II)
C8H17
Ar
CH-CH-CH.
OH NH
C8H17
(I)
dove Ar ha il significato sopra precisato.
2. Processo per la preparazione del prodotto (I), caratterizzato dal fatto che si segue la sequenza di reazioni qui rappresentata:
20
CH-CH-NH~n.CQH ti . o 17
OH CH
•3
Ar co-c2h5
(CH,),Si CI .
3 '3
Ar
^ (CH3)3Si-0-C=CH-CH3
Et.N
N-clorosuccinimmide
Ar
(CK ) Si-0-C=C-CH
J J |
Cl
Ar «
(CH3)3Si-0-C«€-CH
i
NH
n.CgH17-NK2
2) HCl
Ar i
CH-CH-CH i t 3
OH NH
i
°8H17
(I)
io
15
(I)
dove Ar rappresenta il residuo 4-isopropilmercapto-fenilico.
2
RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione dell' l-(4-isopropiI-mer-capto-feniI)-2-n.ottiIammino-propanolo (I), caratterizzato dal fatto che si sottopone a riduzione con boridruro sodico, e a successiva idrolisi acida, I'l-(4-isopropiI-mercapto-fenil)-l--(trimetilsililossi)-2-n.ottilammino-propene (II), secondo lo schema:
Ar
I
(CH^) Si-0-C=C-CH
(II)
I
m
C8H17
3. Processo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che Pl-(4-isopropilmercapto-fenil)-2-n.ottilammino--propanolo viene ottenuto direttamente dal 4-isopropilmer-capto-propiofenone, attraverso la sequenza indicata, senza isolamento dei composti intermedi.
Applications Claiming Priority (1)
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| IT25580/77A IT1082122B (it) | 1977-07-11 | 1977-07-11 | Processo per la preparazione dell'1-(4-isopropilmercapto-fenil)-2-n.ottilammino-propanolo |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| CH678578A CH629482A5 (en) | 1977-07-11 | 1978-06-22 | Process for the preparation of 1-(4-isopropylmercaptophenyl)-2-N-octylamino-propanol |
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