CH626087A5

CH626087A5 - Process for the preparation of a syn isomer or a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity

Info

Publication number: CH626087A5
Application number: CH582679A
Authority: CH
Inventors: David Cedric Humber
Original assignee: Glaxo Operations Ltd
Priority date: 1974-08-23
Filing date: 1979-06-21
Publication date: 1981-10-30
Also published as: DK378975A; SE433355B; DE2537558A1; BE832651R; ATA651575A; AT343280B; FR2282275A1; AU501819B2; JPS5143794A; CA1070673A; DK147338B; CH620215A5; NL7509948A; DK147338C; GB1512957A; AU8421775A; ZA755392B; FR2282275B2

Abstract

Syn isomers or mixtures of syn and antiisomers (with a syn isomer content of at least 90%) of 7 beta -acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity and the formula I in which R is furyl, thienyl or phenyl; R<a> is C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl, C3 -C7-cycloalkyl or phenyl; R<s> is C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl, C3 -C7-cycloalkyl, benzyl or phenyl; and B is >S or >S->O are prepared by reacting a corresponding 7-amino compound, where appropriate with intermediate protection of the 4-carboxyl group, with an acid of the formula IV or with an amide-forming derivative thereof; the acid has the syn configuration indicated for formula I. Resulting 1-sulphoxides of the formula I can be reduced to the corresponding 1-sulphides; likewise, resulting ceph-2-em compounds can be isomerised to the corresponding ceph-3-em compounds. The compounds of the formula I can also be esterified. The products are distinguished by a broad spectrum of antibiotic activity in conjunction with a high stability to beta -lactamase and by good stability in vivo. <IMAGE>

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Oberbegriff des Patentanspruchs 1. The invention relates to a method according to the preamble of patent claim 1.

Die Cephalosporinverbindungen, auf die im folgenden Bezug genommen wird, werden im allgemeinen mit Hinsicht auf das Cepham (J. Amer. Chem. Soc. 84 (1962) 3400) benannt. Der Ausdruck «Cephem» betrifft die Cephamgrund-struktur, die mit einer Doppelbindung versehen ist. The cephalosporin compounds referred to below are generally named with respect to the cepham (J. Amer. Chem. Soc. 84 (1962) 3400). The term "cephem" refers to the basic structure of cepham, which is provided with a double bond.

Es sind zahlreiche Cephalosporinverbindungen bekannt, die eine antibakterielle Wirksamkeit aufweisen. Diese Verbindungen besitzen eine A3-Unsättigung und sind in 3-Stel-lung durch eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe und in 7/?-Stellung durch eine Acylamidogruppe substituiert. Numerous cephalosporin compounds are known which have antibacterial activity. These compounds have A3 unsaturation and are substituted in the 3-position by an optionally substituted methyl group and in the 7 /? Position by an acylamido group.

Es wurde nun gefunden, dass die antibiotischen Eigenschaften einer speziellen Ceph-3-em-4-carbonsäure vorwiegend durch die Natur der 7/3-Acylamidogruppe und die Art des Substituenten in 3-Stellung bestimmt werden. Es wurden nun zahlreiche Forschungsarbeiten zur Auffindung von Kombinationen dieser Gruppen durchgeführt, um antibiotisch wirksame Cephalosporinverbindungen mit besonderen Eigenschaften zu erhalten. It has now been found that the antibiotic properties of a special ceph-3-em-4-carboxylic acid are mainly determined by the nature of the 7/3 acylamido group and the nature of the substituent in the 3-position. Numerous researches have now been carried out to find combinations of these groups in order to obtain antibiotically active cephalosporin compounds with special properties.

Cephalosporin-Antibiotika werden zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden. Sie werden insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterien, die gegen andere Antibiotika, wie Penicilline, resistent sind, hervorgerufen, sowie zur Behandlung von Patienten, die gegen Penicillin empfindlich sind, eingesetzt. Für viele Anwendungen besteht der Wunsch, ein Cephalosporin-Antibioti-kum zur Verfügung zu haben, das sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Mikroorganismen wirksam ist. Es wurden daher grosse Anstrengungen unternommen, Cephalosporin-Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum zu entwickeln. Cephalosporin antibiotics are used to treat diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals. They are used in particular for the treatment of diseases caused by bacteria which are resistant to other antibiotics, such as penicillins, and for the treatment of patients who are sensitive to penicillin. For many applications there is a desire to have a cephalosporin antibiotic available which is effective against both gram-positive and gram-negative microorganisms. Great efforts have therefore been made to develop cephalosporin antibiotics with a broad spectrum of activity.

Die Verwendung einer Vielzahl handelsüblicher oder zu Versuchszwecken hergestellter Cephalosporin-Antibiotika wird in der Praxis durch ihre verhältnismässig hohe Empfindlichkeit gegenüber /Î-Lactamasen, die von zahlreichen Bakterien erzeugt werden, eingeschränkt. Cephalosporin- The use of a variety of commercially available or experimental cephalosporin antibiotics is limited in practice by their relatively high sensitivity to Î²-lactamases, which are produced by numerous bacteria. Cephalosporin

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Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum sollten daher mit einer beträchtlichen Stabilität gegenüber /?-Lactamasen, einschliesslich solcher, die von gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden, ausgestattet sein. Antibiotics with a broad spectrum of activity should therefore be endowed with considerable stability against /? - lactamases, including those which are produced by gram-negative microorganisms.

Eine weitere Schwierigkeit bei der therapeutischen An- 5 Wendung von Cephalosporin-Antibiotika besteht darin, dass sie in vivo abgebaut werden, z. B. durch im Körper vorhandene Enzyme, z. B. Esterasen, wodurch sie desaktiviert werden. Another difficulty with the therapeutic use of cephalosporin antibiotics is that they are broken down in vivo, e.g. B. by enzymes present in the body, e.g. B. esterases, whereby they are deactivated.

Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss er- io hältlichen Verbindungen der Formel I eine spezielle Kombination der Substituenten in Iß- und 3-Stellung aufweisen, wodurch diesen Verbindungen ein breites Wirkungsspektrum, verbunden mit einer hohen /S-Lactamase-Stabilität und einer guten Stabilität in vivo verliehen wird. 15 It has now been found that the compounds of the formula I obtainable according to the invention have a special combination of the substituents in the I and 3 positions, as a result of which these compounds have a broad spectrum of activity, combined with high / S-lactamase stability and good Stability is conferred in vivo. 15

Wie erwähnt, weisen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die syn-(cis-)isomere Form, was die Konfiguration der Gruppe ORa mit Hinsicht auf die Carboxamido-gruppe angelangt, auf. As mentioned, the compounds obtainable according to the invention have the syn (cis) isomeric form in terms of the configuration of the ORa group with regard to the carboxamido group.

Diese Konfiguration wird gemäss dem Vorschlag von 20 Ahmad und Spencer (Can. J. Chem. 1961, Vol. 39, 9 1340) wie folgt dargestellt: This configuration is represented as follows according to the suggestion by 20 Ahmad and Spencer (Can. J. Chem. 1961, Vol. 39, 9 1340):

durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden, geeignet. caused by pathogenic bacteria in humans and animals.

Von den Verbindungen der Formel I ist aufgrund ihres breiten Wirkungsspektrums, ihrer Stabilität in Anwesenheit von Humanserum, ihrer hohen Stabilität gegen /5-Lactamasen, die durch eine Vielzahl von Mikroorganismen erzeugt werden, und ihrer Widerstandsfähigkeit gegen mammare Esterasen das syn-Isomer der (6R, 7R)-7-[2-(Fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-N-methyl-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, entsprechend der Formel II Of the compounds of the formula I, owing to their broad spectrum of activity, their stability in the presence of human serum, their high stability against / 5-lactamases, which are produced by a large number of microorganisms, and their resistance to mammalian esterases, the syn isomer of (6R , 7R) -7- [2- (fur-2-yl) -2-methoxy-iminoacetamido] -3-N-methyl-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid, according to formula II

CH-O.CO.NHCH, 2 (II), CH-O.CO.NHCH, 2 (II),

COOK COOK

R.C.CO.NH- R.C.CO.NH-

II II

N \ N \

25 25th

(Ia). (Ia).

OR OR

40 40

Der Ausdruck «nicht-toxisch», wie er hier angewandt wird, umfasst jene Derivate, die physiologisch bei der verabreichten Dosierung verträglich sind, z. B. Salze, biologisch verträgliche Ester, 1-Oxyde und Solvate, insbesondere Hydrate. 3J The term "non-toxic" as used herein includes those derivatives that are physiologically acceptable at the dosage administered, e.g. B. salts, biologically compatible esters, 1-oxides and solvates, especially hydrates. 3y

Salze, die aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hergestellt werden können, schliessen ein: Salts that can be prepared from the compounds obtainable according to the invention include:

Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calciumsalze, und Salze mit organischen Basen, z. B, Procain-, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin- und N-Methylglucoseamin-Salze. Salts with inorganic bases, such as alkali metal salts, e.g. B. sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts, e.g. B. calcium salts, and salts with organic bases, e.g. B, procaine, phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine and N-methylglucoseamine salts.

Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die beispielsweise mit einem Aminogruppen oder quaternäre 45 Ammoniumgruppen aufweisenden Polystyrol- oder vernetzten Polystrol/Divinylbenzol-Copolymer-Harz gebildet werden. The salts can also be in the form of resinates formed, for example, with an amino group or quaternary 45 ammonium group-containing polystyrene or crosslinked polystyrene / divinylbenzene copolymer resin.

Bedeutet R in Formel I eine Furylgruppe, so kann sie eine Fur-2-yl- oder Fur-3-yl-Gruppe sein. Bedeutet R eine Thienylgruppe, so kann sie eine Thien-2-yl- oder Thien-3-yl- J0 Gruppe sein. Die bevorzugte Bedeutung von R ist jedoch die einer Fur-2-yl-Gruppe. If R in formula I is a furyl group, it can be a fur-2-yl or fur-3-yl group. If R is a thienyl group, it can be a thien-2-yl or thien-3-yl-J0 group. However, the preferred meaning of R is that of a fur-2-yl group.

Als Beispiele für die in Betracht kommenden Gruppen Ra sind zu nennen: Examples of the groups Ra in question are:

Methyl, Äthyl, Vinyl, Allyl, Propargyl und Cyclopentyl. ^ Rs und Ra können, sofern es die Definition zulässt, gleich oder verschieden sein. Als Beispiele sind Methyl, Äthyl, Methyl, ethyl, vinyl, allyl, propargyl and cyclopentyl. ^ Rs and Ra can, if the definition permits, be the same or different. Examples include methyl, ethyl,

Vinyl, Allyl und Cyclopentyl zu nennen. To name vinyl, allyl and cyclopentyl.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, Compounds of the formula I are particularly preferred

worin R Fur-2-yl und Ra Methyl bedeuten. where R is fur-2-yl and Ra is methyl.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, einschliesslich der nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen, zeichnen sich durch ihre hohe antibakterielle Wirkung gegen eine Vielzahl gram-positiver und gram-negativer Organismen, die mit einer besonders hohen Stabilität gegen /5-Lactamasen, die durch verschiedene gram-negative Organismen gebildet werden, verbunden ist, aus. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen für die Behandlung von Erkrankungen, die The compounds obtainable according to the invention, including the non-toxic derivatives of these compounds, are notable for their high antibacterial activity against a large number of Gram-positive and Gram-negative organisms, which have a particularly high stability against / 5-lactamases, which are characterized by various Gram- negative organisms are formed, connected, from. These properties make the compounds for the treatment of diseases that

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welche beispielsweise in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes vorliegen kann, besonders bevorzugt. which may be in the form of the sodium or potassium salt, for example, is particularly preferred.

Die Verbindungen der Formel I werden gemäss dem im Patentanspruch 1 definierten Verfahren hergestellt. The compounds of formula I are prepared according to the method defined in claim 1.

Als Schutzgruppen für die 4-Carboxylgruppe kommen insbesondere solche Gruppen in Betracht, die in einer späteren Stufe der Reaktionsfolge leicht wieder abgespalten werden können und die vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen. Zur Einführung der Schutzgruppe eignen sich insbesondere esterbildende Alkohole (aliphatische oder araliphatische), Phenole, Silanole oder Stannanole sowie symmetrische oder gemischte Anhydride, die sich von einer geeigneten Säure ableiten. Suitable protecting groups for the 4-carboxyl group are, in particular, those groups which can easily be split off again in a later stage of the reaction sequence and which preferably have 1 to 20 carbon atoms. In particular, ester-forming alcohols (aliphatic or araliphatic), phenols, silanols or stannanols, and symmetrical or mixed anhydrides derived from a suitable acid are suitable for introducing the protective group.

Beispiele für geschützte Carboxylgruppen sind z. B. in der BE-PS 783 449 beschrieben. Bevorzugte geschützte Carboxylgruppen sind z. B. Arylniederalkoxycarbonyl, wie p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenyl-methoxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl wie t-Butoxycar-bonyl, und Halogenniederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonyl. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann nach üblichen literaturbekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse oder durch enzymatisch katalysierte Hydrolyse. Examples of protected carboxyl groups are e.g. B. described in BE-PS 783 449. Preferred protected carboxyl groups are e.g. B. aryl-lower alkoxycarbonyl, such as p-methoxy-benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and diphenyl-methoxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl such as t-butoxycarbonyl, and halogen-lower alkoxycarbonyl, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. The protective group can be split off by customary methods known from the literature, for example by acid or base-catalyzed hydrolysis or by enzymatically catalyzed hydrolysis.

Erhält man als Verfahrensprodukt eine Verbindung der Fotrmel I, worin B >S->-0 bedeutet, so kann diese zur entsprechenden Verbindung, worin B >S bedeutet, reduziert werden. Die Reduktion kann in der Weise erfolgen, dass man ein in situ hergestelltes Acyloxysulfonium- oder Alkyloxy-sulfoniumsalz, welches z. B. im Falle des Acetoxysulfonium-salzes durch Behandeln des Sulfoxyds mit Acetylchlorid erhalten wird, reduziert. Die Reduktion kann mit Hilfe von Natriumdithionit oder von Jodionen, wie sie in Lösungen von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl-formamid oder Dimethylacetamid, vorliegen, vorgenommen werden, wobei allgemein bei einer Temperatur von —20 bis + 50° C gearbeitet wird. If the process product obtained is a compound of formula I, in which B> S -> - 0, it can be reduced to the corresponding compound, in which B> S. The reduction can be carried out in such a way that an acyloxysulfonium or alkyloxysulfonium salt prepared in situ, which, for. B. is obtained in the case of acetoxysulfonium salt by treating the sulfoxide with acetyl chloride, reduced. The reduction can be carried out with the aid of sodium dithionite or iodine ions, as described in solutions of potassium iodide in a water-miscible solvent, e.g. As acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl-formamide or dimethylacetamide, are present, which is generally carried out at a temperature of -20 to + 50 ° C.

Umgekehrt kann eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin B >S bedeutet, in eine entsprechende Verbindung, worin B >S->-0 bedeutet, übergeführt werden, indem man sie mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z. B. einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorbenzoesäure, oder mit t-Buthylhypochlorit, zweckmässigerweise in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, behandelt. Conversely, a resulting compound of formula I, wherein B> S, can be converted into a corresponding compound, wherein B> S -> - 0, by being treated with a suitable oxidizing agent, e.g. B. a peracid, such as metaperiodic acid, peracetic acid, monoperphthalic acid or m-chlorobenzoic acid, or with t-butyl hypochlorite, conveniently treated in the presence of a weak base such as pyridine.

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Die Isomerisierung erhaltener Ceph-2-em-Verbindungen zu den entsprechenden Ceph-3-em-Verbindungen kann durch Behandeln mit einer Base erfolgen. Ceph-2-em compounds obtained can be isomerized to the corresponding ceph-3-em compounds by treatment with a base.

Die Verfahrensprodukte können anschliessend in ihre nichttoxischen Derivate, z. B. Salze oder Ester, übergeführt werden. The process products can then in their non-toxic derivatives, for. B. salts or esters are transferred.

Durch Umsetzung mit Natrium- oder Kalium-2-äthyl-hexenoat erhält man beispielsweise das bevorzugte Natriumbzw. Kaliumsalz. By reaction with sodium or potassium 2-ethyl hexenoate, for example, the preferred sodium or. Potassium salt.

Biologisch annehmbare Ester können durch Umsetzung mit einem der üblichen Veresterungsmittel hergestellt werden. Biologically acceptable esters can be prepared by reaction with one of the usual esterification agents.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Verbindung der Formel III auch in Form eines Säureadditionssalzes, z. B. des Tosylats, oder eines N-Silylderivates eingesetzt werden. Die 4-Carboxylgruppe wird zweckmässigerweise während der Acylierungsreaktion geschützt. Ausserdem kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels gearbeitet werden. When carrying out the process according to the invention, the compound of the formula III can also be in the form of an acid addition salt, for. B. of tosylate, or an N-silyl derivative. The 4-carboxyl group is expediently protected during the acylation reaction. It is also possible to work in the presence of a condensing agent.

Die Säure der Formel IV kann als freie Säure oder in Form eines amidbildenden Derivates, z. B. eines Säurehalo-genids, eingesetzt werden. Verwendet man ein der Säure der Formel IV entsprechendes Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid oder -bromid, so kann die Acylierungsreaktion bei einer Temperatur von —50 bis +50° C, vorzugsweise von —20 bis +30° C, durchgeführt werden. Dabei kann in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium gearbeitet werden. The acid of formula IV can be used as a free acid or in the form of an amide-forming derivative, e.g. B. an acid halide, are used. If an acid halide corresponding to the acid of formula IV, in particular an acid chloride or bromide, is used, the acylation reaction can be carried out at a temperature of from -50 to + 50 ° C., preferably from -20 to + 30 ° C. You can work in an aqueous or non-aqueous medium.

Wird ein Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet, so empfiehlt es sich, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, welches dazu dient, den bei der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden, zu arbeiten. Geeignete säurebindende Mittel sind z. B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, anorganische Basen, wie Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat, oder Oxirane. Als Oxirane kommen für diesen Zweck Nieder-l,2-alkylenoxyde, wie Äthylenoxyd oder Propylenoxyd, in Betracht. If an acid halide is used as the acylating agent, it is advisable to work in the presence of an acid-binding agent which serves to bind the hydrogen halide released in the reaction. Suitable acid-binding agents are e.g. B. tertiary amines such as triethylamine or dimethylaniline, inorganic bases such as calcium carbonate or sodium carbonate, or oxiranes. Low-1,2-alkylene oxides, such as ethylene oxide or propylene oxide, are suitable as oxiranes for this purpose.

Wird eine Säure der Formel IV in Form der freien Säure eingesetzt, so ist die Gegenwart eines Kondensationsmittels wünschenswert. Geeignete Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide, wie N,N'-Diäthyl-, N,N'-Dipropyl- oder N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-dimethylaminopropyl-carbodiimid, Car-bonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, oder Isoxazo-liniumsalze, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat oder N-t-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z. B. in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt. If an acid of the formula IV is used in the form of the free acid, the presence of a condensing agent is desirable. Suitable condensing agents are, for example, carbodiimides, such as N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl or N, N'-diisopropylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or N-ethyl-N'-dimethylaminopropyl-carbodiimide, car- bonyl compounds, such as carbonyldiimidazole, or isoxazoline salts, such as N-ethyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonate or Nt-butyl-5-methylisoxazolinium perchlorate. The reaction is preferably carried out in an anhydrous reaction medium, e.g. B. in methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile.

Die Acylierungsreaktion kann auch unter Verwendung anderer amidbildender Derivate der Säuren der Formel IV, z. B. der symmetrischen oder gemischten Anhydride, durchgeführt werden. Gemischte Anhydride können z. B. durch Umsetzung mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenformiat, wie Niederalkylformiat, erhalten werden. Die symmetrischen oder gemischten Anhydride können in situ erzeugt werden. So kann z. B. ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin erzeugt werden. Ausserdem können gemischte Anhydride durch Umsetzung mit Phosphorsäuren, wie phosphorigen Säuren, Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfon-säuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, erzeugt werden. The acylation reaction can also be carried out using other amide-forming derivatives of the acids of formula IV, e.g. B. the symmetrical or mixed anhydrides are carried out. Mixed anhydrides can e.g. B. by reaction with pivalic acid or with a halogen formate, such as lower alkyl formate. The symmetrical or mixed anhydrides can be generated in situ. So z. B. a mixed anhydride using N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l, 2-dihydroquinoline. In addition, mixed anhydrides can be reacted with phosphoric acids such as phosphorous acids, sulfuric acid or aliphatic or aromatic sulfonic acids, e.g. B. p-toluenesulfonic acid.

Werden die Ausgangsverbindungen der Formel III in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt, so kommen hierfür beispielsweise die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfon-säure oder Methansulfonsäure gebildeten in Betracht. If the starting compounds of the formula III are used in the form of their acid addition salts, for example those which are formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid are suitable.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibakteriellen Verbindungen können in irgendeiner Weise in eine zu der Ver- The antibacterial compounds obtainable according to the invention can in any way be

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abreichung in der Human- wie in der Veterinärmedizin geeignete Form formuliert werden, indem man in analoger Weise wie bei anderen Antibiotika arbeitet. appropriate form can be formulated in human and veterinary medicine by working in a manner analogous to that of other antibiotics.

Die Zubereitungen können den Wirkstoff in Mengen von The preparations can contain the active ingredient in amounts of

5 0,1 % aufwärts, vorzugsweise in Mengen von 10 bis 60 #/», in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des Wirkstoffes. Die Dosierung zur Behandlung Erwachsener liegt io vorzugsweise in einem Bereich von 500 bis 4000 mg täglich, in Abhängigkeit von dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung. 5 0.1% upwards, preferably in amounts of 10 to 60%, depending on the route of administration. When the compositions comprise unit dosages, each unit preferably contains 50 to 1500 mg of the active ingredient. The dosage for the treatment of adults is preferably in a range from 500 to 4000 mg daily, depending on the route and the frequency of administration.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie 15 Antibiotika, z. B. anderen Cephalosporinen, Penicillinen oder Tetracyclinen, verabreicht werden. The compounds obtainable according to the invention can be used in combination with other therapeutic agents, such as 15 antibiotics, e.g. B. other cephalosporins, penicillins or tetracyclines.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern. The following examples are intended to further illustrate the present invention.

Alle Temperaturen sind in ° C angegeben. Die Schmelz-20 punkte in den Beispielen wurden in offenen Kapillaren auf einer Mettler-Vorrichtung bestimmt und nehmen die Form All temperatures are given in ° C. The melting points in the examples were determined in open capillaries on a Mettler device and take the form

(JVi ^ )ein, worin x die Geschwindigkeit des Erwärmens in (JVi ^) a, where x is the rate of heating in

° C pro Minute und y die Einschalttemperatur darstellen. Rotationen wurden im Temperaturbereich von 18 bis 24° C gemessen. Ultraviolettspektren wurden in einem Phosphatpuffer vom pH-Wert 6 gemessen. Die Strukturen wurden auch durch Infrarotspektroskopie und kernmagnetische Resonanzspektroskopie bestätigt. ° C per minute and y represent the switch-on temperature. Rotations were measured in the temperature range from 18 to 24 ° C. Ultraviolet spectra were measured in a pH 6 phosphate buffer. The structures were also confirmed by infrared spectroscopy and nuclear magnetic resonance spectroscopy.

30 Beispiel 1 30 Example 1

(6R,7R)-7-E2-Methoxyimino-2-(thien-2-yl)acetamido]-3-N-methyl-carbomyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) (6R, 7R) -7-E2-methoxyimino-2- (thien-2-yl) acetamido] -3-N-methyl-carbomyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer)

Eine Lösung von 926 mg des syn-Isomers von 2-Metho-35 xyimino-2-(thien-2-yl)-essigsäure in 30 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter trockenem Stickstoff auf etwa 0° C gekühlt. Diese Lösung wurde bei etwa 0° C mit 0,7 ml Triäthylamin, 0,43 ml Oxalylchlorid und einem Tropfen trockenem N,N-Dimethylformamid 1,25 Stunden lang ge-40 rührt, wobei ein leichtes Schäumen und eine Entfärbung auftraten. A solution of 926 mg of the syn isomer of 2-metho-35 xyimino-2- (thien-2-yl) acetic acid in 30 ml of dry methylene chloride was cooled to about 0 ° C under dry nitrogen. This solution was stirred at about 0 ° C with 0.7 ml of triethylamine, 0.43 ml of oxalyl chloride and a drop of dry N, N-dimethylformamide for 1.25 hours, with a slight foaming and discoloration.

Die Lösung wurde eingedampft und während 1,25 Stunden im Vakuum getrocknet, wobei man das entsprechende Säurechlorid in Form von fast weissen Kristallen erhielt. 45 Eine Lösung von etwa 5 mMol des Säurechlorids in 50 ml trockenem Aceton wurde tropfenweise während 15 Minuten bei etwa 1° C zu einer Lösung von 862 mg (6R,7R)-7-Amino-3-N-methylcarbamoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure und 756 mg Natriumhydrogencarbonat in 60 ml Wasser zugege-50 ben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 1,25 Stunden gerührt. Danach war die vollständige Umsetzung erreicht, wie durch Dünnschichtchromatographie bestätigt werden konnte. Die Lösung wurde bei einem pH-Wert von etwa 7 mit 3 x 100 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Waschlösun-55 gen wurden mit 2 x 50 ml Wasser rückextrahiert. The solution was evaporated and dried in vacuo for 1.25 hours to give the corresponding acid chloride in the form of almost white crystals. 45 A solution of about 5 mmol of the acid chloride in 50 ml of dry acetone was added dropwise over 15 minutes at about 1 ° C. to a solution of 862 mg (6R, 7R) -7-amino-3-N-methylcarbamoyloxymethylceph-3-em- 4-carboxylic acid and 756 mg sodium bicarbonate in 60 ml water. The reaction mixture was stirred for an additional 1.25 hours. After that, the complete conversion was achieved, as could be confirmed by thin layer chromatography. The solution was washed at a pH of about 7 with 3 x 100 ml of ethyl acetate. The combined washing solutions were back extracted with 2 x 50 ml of water.

Die wässrige Phase wurde mit 150 ml Äthylacetat überschichtet und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,9 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit weiteren 2 x 100 ml Äthylacetat extrahiert, die organischen Extrakte 60 wurden vereinigt, mit 2 x 150 ml Wasser und 75 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 1,503 g eines halbkristallinen weissen Feststoffes. Durch Verreiben des Rohproduktes mit 30 ml Äther erhielt man 863 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffes; The aqueous phase was covered with a layer of 150 ml of ethyl acetate and acidified to pH 1.9 with concentrated hydrochloric acid. The aqueous phase was extracted with a further 2 × 100 ml of ethyl acetate, the organic extracts 60 were combined, washed with 2 × 150 ml of water and 75 ml of saturated saline solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 1.503 g of a semi-crystalline white solid were obtained. Trituration of the crude product with 30 ml of ether gave 863 mg of the title compound in the form of a white solid;

Fp. (M2ao) = 144° C; [aP2D +57,3° (c 1,14, DMSO, rmax (pH 6 Phosphatpuffer) 263 nm (s 16 300) mit einer Inflexion bei 295 nm (e 10 650). Mp (M2ao) = 144 ° C; [aP2D + 57.3 ° (c 1.14, DMSO, rmax (pH 6 phosphate buffer) 263 nm (s 16 300) with an inflection at 295 nm (e 10 650).

5 5

626 087 626 087

Beispiel 2 Example 2

(6R,7R)-7- [2-Äthoxy imino-2-phenylacetamido] -3 -N-methyl-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) (6R, 7R) -7- [2-ethoxy imino-2-phenylacetamido] -3 -N-methyl-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer)

Die Herstellungsweise für diese Verbindung war die in Beispiel 1 beschriebene, mit der Ausnahme, dass das Säurechlorid aus 561 mg des syn-Isomers von 2-Äthoxyimino-2-phenylessigsäure hergestellt und das rohe Säurechlorid als gelber kristalliner Feststoff isoliert wurde. The preparation for this compound was that described in Example 1, except that the acid chloride was prepared from 561 mg of the syn isomer of 2-ethoxyimino-2-phenylacetic acid and the crude acid chloride was isolated as a yellow crystalline solid.

Tropfenweise Zugabe des Säurechlorids in 28 ml trockenem Aceton zu einer Lösung von 500 mg (6R,7R)-7-Amino-3-N-methylcarbamoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure und 439 mg Natriumhydrogencarbonat in 35 ml Wasser während 10 Minuten bei etwa 10° C und anschliessendes Rühren während 3V2 Stunden bei 5 bis 10 0 C führte zur Acylierung der Aminoverbindung, wie die Dünnschichtchromatographie zeigte. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend in annähernd gleicher Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man 480 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Pulvers vom Fp. (M28o) = 138° C ergab; [a]22D +58,0° (c 1,0, DMSO), ymax (pH 6 Phosphatpuffer) 259 nm (®20150). Dropwise addition of the acid chloride in 28 ml of dry acetone to a solution of 500 mg (6R, 7R) -7-amino-3-N-methylcarbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid and 439 mg of sodium hydrogen carbonate in 35 ml of water over 10 minutes about 10 ° C and subsequent stirring for 3 hours at 5 to 10 0 C led to acylation of the amino compound, as shown by thin layer chromatography. The reaction mixture was then worked up in approximately the same way as in Example 1, giving 480 mg of the title compound in the form of a white powder of mp (M28o) = 138 ° C .; [a] 22D + 58.0 ° (c 1.0, DMSO), ymax (pH 6 phosphate buffer) 259 nm (®20150).

Beispiel 3 Example 3

(6R,7R)-3-N-Methylcarbamoyloxymethyl-7-[2-phenoxyimino-2-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) 700 mg des Säurechlorids von 2-Phenoxyimino-2-phenyl-essigsäure (syn-Isomer) wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Das rohe Säurechlorid wurde als blassbraunes Harz isoliert. (6R, 7R) -3-N-methylcarbamoyloxymethyl-7- [2-phenoxyimino-2-phenylacetamido] ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer) 700 mg of the acid chloride of 2-phenoxyimino-2-phenyl Acetic acid (syn isomer) were prepared in the same manner as described in Example 1. The crude acid chloride was isolated as a pale brown resin.

Eine Lösung dieses rohen Säurechlorids in 28 ml trockenem Aceton wurde tropfenweise zu einer auf 10° C gekühlten Lösung von 50 mg (6R,7R)-7-Amino-3-N-methylcarba-moyloxy-methylceph-3-em-4-carbonsäure und 439 mg Natriumhydrogencarbonat in 35 ml Wasser während 10 Minuten zugegeben. Die Reaktion war nach 3-stündigem Rühren bei 5 bis 10° C abgeschlossen (Dünnschichtchromatogramm). Die Reaktionsmischung wurde anschliessend in annähernd gleicher Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man 453 mg der Titelverbindung als weisses Pulver vom Fp. (M28o) = 165° C erhielt; [a]24D + 78,8° (c 1,23, DMSO), ymax (pH 6 Phosphatpuffer) 260 nm (e 20 050) mit Inflexio-nen bei 265,5 nm ( 18 685) und 282 nm ( 13 300). A solution of this crude acid chloride in 28 ml of dry acetone was added dropwise to a solution of 50 mg (6R, 7R) -7-amino-3-N-methylcarbamoyloxy-methylceph-3-em-4-carboxylic acid cooled to 10 ° C. and 439 mg of sodium hydrogen carbonate in 35 ml of water were added over 10 minutes. The reaction was complete after stirring for 3 hours at 5 to 10 ° C. (thin layer chromatogram). The reaction mixture was then worked up in approximately the same way as in Example 1, 453 mg of the title compound being obtained as a white powder of mp (M28o) = 165 ° C .; [a] 24D + 78.8 ° (c 1.23, DMSO), ymax (pH 6 phosphate buffer) 260 nm (e 20 050) with inflections at 265.5 nm (18 685) and 282 nm (13 300 ).

Beispiel 4 Example 4

(6R,7R)-7-[2-Cyclopentyloximino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-N-methylcarbamoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) (6R, 7R) -7- [2-Cyclopentyloximino-2- (fur-2-yl) acetamido] -3-N-methylcarbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer)

Die Arbeitsweise zur Herstellung des Säurechlorids war ähnlich der in Beispiel l, wobei als Ausgangssäure jedoch 556 mg 2-Cyclopentyloximino-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomer) verwendet wurden. Das Säurechlorid wurde anschliessend als kristalliner Feststoff isoliert. The procedure for producing the acid chloride was similar to that in Example 1, but 556 mg of 2-cyclopentyloximino-2- (fur-2-yl) acetic acid (syn isomer) were used as the starting acid. The acid chloride was then isolated as a crystalline solid.

Eine Lösung des vorstehenden Säurechlorids in 25 ml A solution of the above acid chloride in 25 ml

15 15

trockenem Aceton wurde bei etwa 10° C zu einer Lösung von 500 mg (6R,7R)-7-Amino-3-N-methylcarbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 439 mg in 35 ml Wasser während 10 Minuten getropft. Nach 2-stündigem Reaktionsver-5 lauf bei 5 bis 10° C zeigte das Dünnschichtchromatogramm an, dass die Umsetzung vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde in annähernd gleicher Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man 608 mg der Titelverbindung als weisses Pulver vom Fp. (M2so) = 126° C erhielt; [a]22D 10 +68,5° (c 1,06, DMSO), ymax (pH 6 Phosphatpuffer) 27,6 nm (s.1-9 400). Dry acetone was added dropwise at about 10 ° C to a solution of 500 mg (6R, 7R) -7-amino-3-N-methylcarbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid and 439 mg in 35 ml of water over 10 minutes . After 2 hours of reaction at 5 to 10 ° C, the thin layer chromatogram indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was worked up in approximately the same way as in Example 1, 608 mg of the title compound being obtained as a white powder of mp (M2so) = 126 ° C .; [a] 22D 10 + 68.5 ° (c 1.06, DMSO), ymax (pH 6 phosphate buffer) 27.6 nm (s.1-9 400).

Beispiel 5 Example 5

(6R,7R)-3-N-Methylcarbamoyloxymethyl-7-[2-methoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) (6R, 7R) -3-N-methylcarbamoyloxymethyl-7- [2-methoxyimino-2- (fur-2-yl) -acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid (syn isomer)

Die Herstellung des Säurechlorids erfolgte in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei jedoch 282 mg des syn-Isomers von 2-Methoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurden. Das Säurechlorid wurde in Form von fast weissen Kristallen isoliert. The acid chloride was prepared in a manner similar to that described in Example 1, but using 282 mg of the syn isomer of 2-methoxyimino-2- (fur-2-yl) acetic acid as the starting material. The acid chloride was isolated in the form of almost white crystals.

20 Eine Lösung von etwa 1,67 mMol des Säurechlorids in 17 ml trockenem Aceton wurde bei etwa 10° C zu einer Lösung von 287 mg (6R,7R)-7-Amino-3-N-methylcarbamoyl-oxymethylceph-3-em-4-carbonsäure und 252 mg Natriumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser während 15 Minuten 25 getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 5 bis 10° C gehalten, danach war die Umsetzung vollständig, wie durch Dünnschichtchromatographie bestätigt wurde. Die Mischung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, wobei man 258 mg der Titelverbindung als Fest-30 stoff vom Fp. (M2so = 159° C erhielt; [a]22D +58,9° (c 1,08, DMSO), ymax (pH 6 Phosphatpuffer) 273 nm (s 17 360) mit Inflexionen bei 260,5 (e 15 300) und 285 nm (e 15 825). 20 A solution of about 1.67 mmol of the acid chloride in 17 ml of dry acetone was added at about 10 ° C. to a solution of 287 mg (6R, 7R) -7-amino-3-N-methylcarbamoyl-oxymethylceph-3-em- 4-carboxylic acid and 252 mg of sodium bicarbonate in 20 ml of water were added dropwise in 15 minutes. The mixture was kept at 5 to 10 ° C for 1 hour, after which time the reaction was complete as confirmed by thin layer chromatography. The mixture was worked up in the same way as described in Example 1, giving 258 mg of the title compound as a solid of mp. (M2so = 159 ° C; [a] 22D + 58.9 ° (c 1.08 , DMSO), ymax (pH 6 phosphate buffer) 273 nm (s 17 360) with inflections at 260.5 (e 15 300) and 285 nm (e 15 825).

35 35

Herstellung der Ausgangsverbindung (6R,7R)-7-Amino-3-N-methylcarbamoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure Eine Suspension von 1,029 g (6R,7R)-7-Amino-3-hydroxy-methylceph-3-em-4-carbonsäure in 50 ml trockenem Dichlor-methan wurde unter Stickstoff mit 0,436 g Triäthylamin und 40 mit 1,25 g Tri-n-butylzinnoxyd behandelt und die erhaltene Mischung 30 Minuten gerührt. 0,570 g Methylisocyanat in 5 ml trockenem Dichlormethan wurden zugesetzt; danach wurde 4 Stunden bei 22° C gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert. Danach wurden 2 ml Wasser zugesetzt. Die 45 Lösung wurde gekühlt und der pH-Wert mit Ameisensäure auf 3,1 eingestellt. Die resultierende Suspension wurde 30 Minuten bei etwa 5° C gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 0,482 g der Titel-Aminosäure erhielt; [a]D +34° (c 0,70, DMSO), 7max (pH 6 Puffer) 263 nm (s7100), yinf 246 nm (s6300). Preparation of the starting compound (6R, 7R) -7-amino-3-N-methylcarbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid A suspension of 1.029 g (6R, 7R) -7-amino-3-hydroxy-methylceph-3-em -4-carboxylic acid in 50 ml of dry dichloromethane was treated under nitrogen with 0.436 g of triethylamine and 40 with 1.25 g of tri-n-butyltin oxide and the mixture obtained was stirred for 30 minutes. 0.570 g of methyl isocyanate in 5 ml of dry dichloromethane was added; the mixture was then stirred at 22 ° C. for 4 hours. The insoluble material was filtered off. Then 2 ml of water were added. The solution was cooled and the pH was adjusted to 3.1 with formic acid. The resulting suspension was stirred at about 5 ° C for 30 minutes, the precipitate was filtered off, washed with cold water and dried in vacuo to give 0.482 g of the title amino acid; [a] D + 34 ° (c 0.70, DMSO), 7max (pH 6 buffer) 263 nm (s7100), yinf 246 nm (s6300).

Claims

626087

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of a syn isomer or a mixture of syn and anti isomers, the proportion of the syn isomer being at least 90% by weight, of antibiotically active new 7/5-acylamidoceph-3-em-4 carboxylic acids of the formula:

(I),

CH O.CO.NH.R "

C00H

wherein

R furyl, thienyl or phenyl;

Ra Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl, C3-C7-

Cycloalkyl or phenyl;

Rs Cx-Gt-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl, C3-C7-

Cycloalkyl, benzyl or phenyl; and B> S or> S-> 0

mean, as well as their non-toxic salts, characterized in that a compound of the formula:

10th

15

20th

25th

6. The method according to claim 1, characterized in that the compound of formula IV is used in the form of the free acid and the reaction is carried out in the presence of a condensing agent.

7. The method according to claim 6, characterized in that a carbodiimide, a carbonyldiimidazole or an isoxazolinium salt is used as the condensing agent.

8. The method according to claim 1, characterized in that converting a compound of formula I obtained into a non-toxic salt.

9. The method according to claim 8, characterized in that a compound of the formula I obtained is converted into its sodium salt by reaction with sodium 2-ethylhexenoate.

10. The method according to claim 1, characterized in that the syn isomer, optionally after separation of a mixture of the syn and anti isomers, isolated.

11. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the formula I obtained, in which B> S, is oxidized to the corresponding compound, in which B> S—> 0.

12. A process for the preparation of biologically compatible esters of compounds of the formula I, characterized in that a compound of the formula I is prepared and esterified by the process according to claim 1.

CH O.CO.NHR

(HI),

wherein the dashed line indicates that the compound can be a Ceph-2-em or Ceph-3-em compound, or an acid addition salt or N-silyl derivative thereof, optionally with intermediate protection of the 4-coroxyl group, with an acid of the formula :

30th

35

40

RlC.COOH N

N> S0Ra

45

(IV)

50

in the form of a syn isomer or a mixture of syn and anti isomers corresponding to the above information, or one of their amide-forming derivatives and isomerizes a ceph-2-em compound obtained to the corresponding ceph-3-em compound.

2. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the formula I obtained, in which B> S - ^ - 0, is reduced to the corresponding compound in which B> S is reduced.

3. The method according to claim 1, characterized in that one uses an acid chloride of the acid of formula IV.

4. The method according to claim 3, characterized in that one carries out the reaction in the presence of an acid-binding agent.

5. The method according to claim 4, characterized in that a tertiary amine, an inorganic base or an oxirane is used as the acid-binding agent.

55

60

65