CH624939A5

CH624939A5 -

Info

Publication number: CH624939A5
Application number: CH1161877A
Authority: CH
Inventors: Thomas Richard Lewis; William Francis Michne
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1976-09-22
Filing date: 1977-09-22
Publication date: 1981-08-31
Also published as: GB1551562A; JPS6224424B2; NL187630B; US4119628A; LU78162A1; CH626882A5; US4148794A; FR2378768B1; FR2375216B1; BE858866A; CA1095905A; JPS5340777A; FR2378768A1; AU2903077A; NL7710325A; FR2375216A1; NL187630C; DE2742715A1

Description

Cette invention concerne la préparation de ll-(eq)-(2-acyl-éthyl)-2,6-méthano-3-benzazocines, qui sont utiles comme analgésiques et antagonistes d'analgésiques.

Le brevet des E.U.A. N° 3932422 décrit certaines 3-acyl-65 l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quino-léines utiles comme intermédiaires dans la préparation de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l l-(eq)-(2-acyléthyl)-2,6-méthano-3-benzazocines. Même dans les conditions de réaction les plus favo-

3

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râbles, le procédé antérieur fournit cependant, comme sous-produits, des quantités importantes de 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-3,5-éthénobenzo-[g]-quinoléines substituées en position 2, ce qui diminue alors de façon appréciable le rendement en produit principal, les 2,6-méthano-3-benzazocines.

Cette invention utilise des produits de départ intéressants de formule:

lOOAlk correspondant à des composés que l'on peut appeler l-Rj-3-RjCO-4aa-R3-5a-R4-6-R2"-7-R2-8-R2'-9-R2'"-U,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylates d'alkyle inférieur, et qui sont utilisés dans la préparation de 3-Rr6-(eq)-R4-7-R2"-8-R2-9-R2'-10-R2'"-ll-{ax)-R3-ll-(eq)-CH2CH2COR5-2,6-méthano-3-benzazocines de formule:

où, dans les formules I et II;

Rj est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, haloalcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle inférieur, 2- ou 3-furylméthyle, ou un groupement 2- ou 3-furylméthyle substitué sur les atomes de carbone non substitués du cycle par un à trois groupements méthyle, phénylalkyle inférieur, ou phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle phényle par un ou deux éléments du groupe comprenant les atomes d'halogène (comprenant le brome, le chlore et le fluor) et les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, trifluorométhyle, amino, alcanoylamino inférieur, ou par un seul groupement méthylènedioxy fixé sur des atomes de carbone adjacents;

R-2» ^2 ) R-î" et R2"' sont chacun un atome d'hydrogène, ou bien trois d'entre eux sont des atomes d'hydrogène et le quatriène est un atome d'halogène (comprenant le brome, le chlore ou le fluor) ou un groupement alkyle inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino, alcoxycarbonylamino inférieur ou phényle, ou deux de tels groupements adjacents pris ensemble forment un groupement méthylènedioxy;

R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ;

R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, (alkylthio inférieur)-alkyle inférieur, (alkyl inférieur)-sulfinylalkyle inférieur, phénylthioalkyle inférieur, phénylsulfinylalkyle inférieur, alcényle inférieur ou haloalkyle inférieur, ou bien R3 et R4 pris ensemble forment un groupement alkylène inférieur divalent —(CH2)n— où n est 3 ou 4;

R5 est un groupement alkyle inférieur, (alkylthio inférieur)-alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle inférieur, 2- ou 3-furyle, 2- ou 3-furyl-(CH2)m où m est un entier de 2 à 4, ou de tels groupements

2- ou 3-furyle ou 2- ou 3-furyl-(CH2)m substitués sur les atomes de carbone non substitués du noyau par un à trois groupements méthyle; phényle, phényl<{CH2)m ou phényle ou phényl-(CH2)m substitué sur le cycle phényle par un ou deux éléments du groupe comprenant les atomes d'halogène (brome, chlore et fluor), et les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, trifluorométhyle, amino, alcanoylamino inférieur, ou par un seul groupement méthylènedioxy fixé sur des atomes de carbone adjacents; et

Alk est un groupement alkyle inférieur.

Tels qu'utilisés ici, les termes alkyle inférieur ou alcoxy inférieur désignent des groupements acycliques saturés qui peuvent être linéaires ou ramifiés, contenant de 1 à environ 7 atomes de carbone, par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle non adjacent, méthoxy, éthoxy, propoxy, iso-propoxy ou t-butoxy.

Telles qu'utilisées ici, les expressions alcényle inférieur, haloalcényle inférieur, et alcynyle inférieur représentent des groupements monovalents de 3 à 7 atomes de carbone, contenant une double liaison ou une triple liaison, comme illustré par exemple par les groupements 1-propényle, 2-butényle, 4-pentényle, 3-méthyl-2-butényle, l-méthyl-2-propényIe, 2-méthyI-2-propényle,

2-propynyle, 2-butynyle, 4-pentynyle, 2-hexynyle, etc. L'expression haloalcényle inférieur comprend, par exemple, les groupements

3-chloro-2-propényle, 3-bromo-2-propényle, 3,3-dichloro-2-propényle, 3-bromo-2-méthyl-2-propényle, etc.

Tel qu'utilisé ici, le terme cycloalkyle désigne les groupements carboxycliques saturés, contenant de 3 à 7 atomes de carbone dans le cycle, comme illustré par exemple par les groupements cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, 2-méthylcyclo-butyle, 4-éthylcyclohexyle, etc.

Tel qu'utilisé ici, le terme alcanoyle inférieur désigne des groupements provenant des acides monocarboxyliques aliphatiques saturés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les groupements formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, etc.

Le brevet des E.U.A. susmentionné décrit un procédé de préparation des composés de formule II qui consiste à chauffer une l-R1-3-R5'-CO-4aa-R3-5a-R4-6-R2"-7-R2-8-R2'-9-R2'"-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine de formule la ci-dessous avec l'acide formique dans un solvant organique inerte ou avec un formiate de benzyldi(alkyl inférieur)ammonium ou un formiate de tri(alkyl inférieur)ammo-nium. Les produits de formule Ha sont obtenus par ouverture du cycle de la substance de départ de formule I, par rupture de la liaison indiquée par la lettre (b). Cependant, le procédé produit également, par rupture de la liaison indiquée par la lettre (a) puis recyclisation du groupement carbonyle R5'CO sur l'atome d'azote, des quantités significatives de l-R1-2-R5'-4aa-R3-5ct-R4-6-R2"-R2-8-R2'-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-3,5-éthénobenzo-[g]-quinoléine de formule III, ce qui diminue le rendement en produit principal de formule Ha. Les deux transformations sont représentées par le schéma de réaction suivant:

( Voir tête de la page suivante )

Les composés de formule II peuvent être obtenus en rendement élevé, sans formation de produits secondaires de formule III, en chauffant les nouveaux esters P-cétoniques de formule I, avec l'acide formique dans un solvant organique inerte ou avec le formiate de benzyldi(alkyl inférieur)ammonium ou avec un formiate de tri-(alkyl inférieur)ammonium, généralement à une température comprise entre 120 et 150° C. La réaction permet simultanément l'ouverture du cycle entre les atomes de carbone 2 et 3 des composés de formule I et l'hydrolyse et la décarboxylation du groupement 3-carboalcoxy inférieur COOAlk. Les solvants appropriés sont le toluène, le xylène, le mésitylène. Un milieu solvant préféré est l'acide formique dans le mésitylène.

Un autre avantage de l'utilisation des esters P-cétoniques de formule I à la place des composés de formule la est que l'utilisation

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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inférieur, phényle, ou phénylalkyle inférieur.

de ces derniers nécessite une durée de réaction qui se mesure en jours, dans certains cas, jusqu'à 6 j, alors que les esters P-cétoniques de formule I nécessitent généralement des durées de réaction qui se comptent en minutes ou en heures, la réaction dans la plupart des cas étant terminée en 4 à 6 h, en utilisant l'acide formique dans le mésitylène comme solvant, ou en 9 à 13 mn en utilisant le formiate de triméthylammonium à 145° C. Dans tous les cas, on suit de façon routinière le cours de la réaction en prélevant des échantillons du mélange réactionnel et en les déposant sur des plaques de Chromatographie sur couche mince et en notant la disparition, avec l'augmentation de la durée de réaction, des zones attribuables à la substance de départ.

oùR,,R2, R2', R2", R2"',R3, R4et Alk ont les significations données précédemment, R5" et R5"' ont la même signification que R5, sauf que Rj'" doit représenter un groupement alcoxy inférieur quand Rj" n'est pas un groupement alcoxy inférieur, X est un atome

On peut préparer les composés de formule I en faisant réagir une l-R1-3-R5'-CO-4aa-R3-5a-R4-6-R2"-7-R2-8-R2'-9-R2"'-l,2,3,4, 4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine de for-35 mule Ib avec un amidure de métal alcalin, par exemple l'amidure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant organique inerte, et en faisant réagir le sel de métal alcalin ainsi formé avec un halogénure d'acyle approprié de formule R5"'-CO-X, un haloformiate d'alkyle inférieur quand Rj'" est un groupement 40 alcoxy inférieur, selon le schéma de réaction suivant:

inerte, et en faisant réagir le sel de métal alcalin ainsi formé avec un halogénure d'acyle approprié de formule R5"'-CO-X,un haloformiate d'alkyle inférieur quand R5"' est un groupement alcoxy inférieur, selon le schéma de réaction suivant:

jCOOAlk

~cor5

(I)

65 d'halogène, et M — N=B est unamidure(N=B) de métal alcalin (M). On effectue de préférence la réaction à une température à environ — 10°C à environ — 70°C. Les solvants appropriés sont le tétra-hydrofuranne, l'éther diéthylique ou le dioxanne.

(1) m-n=b

0r5" (2) x-co-R5 '11

5

Les substances de départ de formule Ib et les procédés de préparation sont décrits dans le brevet des E.U.A. N° 3932422.

Comme indiqué précédemment, les configurations stériques du groupement 3-acyle (COR5") des composés de formule Ib et des groupements 3-acyle (R5CO) et 3-carboalcoxy inférieur (COOAlk) des esters p-cétoniques de formule I ne sont pas connues avec une certitude absolue. Cependant, pour autant que les structures des 2,6-méthano-3-benzazocines de formule II que l'on prépare à partir des esters P-cétoniques de formule I sont concernées, la question de la configuration stérique en position 3 du composé de formule I est discutable car l'asymétrie en position 3 est détruite au cours de la transformation des composés de formule I en composés de formule II. Les composés de formule I ayant les deux configurations stériques possibles en position 3 sont tout à fait utilisables pour la préparation des composés de formule II. Dans tous les cas, l'acylation ou la carboxylation des composés de formule I puis l'ouverture du cycle et la décarboxylation donnent, dans chaque cas, un seul produit propre de formule II.

Les composés de formule I et II peuvent exister sous des formes 20 isomères stéréochimiques, c'est-à-dire des isomères optiques et des isomères géométriques. Si 011 le désire, l'isolement ou la production d'une forme stéréochimique particulière peut être effectué en utilisant les principes généraux connus dans la technique. Dans la nomenclature utilisée pour les composés de formule II, ax est utilisé 25 pour axial et eq pour équatorial, et les configurations sont données en se référant au noyau hydroaromatique. Ainsi, les composés 6 (eq), 11 (ax) de formule II sont en configuration eis, alors que les composés 6(eq), 11 (eq) sont en configuration trans.

30

Dans la nomenclature utilisée pour les composés de formules I, la, Ib, et le, et III, les configurations sont de nouveau données en se référant au cycle hydroaromatique, et la désignation p indique la configuration eis par rapport au pont 2,5-méthano des composés de formule I ou par rapport au pont 3,5-éthéno des composés de 3S formule III. Inversement, la désignation oc indique la configuration trans par rapport à ces mêmes groupements.

Les structures des composés ici décrits ont été établies par le mode de synthèse, par analyse élémentaire et par les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire. Le cours des réactions 40 et l'homogénéité des produits sont déterminés de façon routinière par Chromatographie sur couche mince.

La manière et le procédé de préparation et d'utilisation de l'invention, et le meilleur mode de réalisation considéré pour la mise en 45 œuvre de cette invention, seront maintenant décrits de façon à permettre à l'homme de l'art de la réaliser et de l'utiliser. Les points de fusion sont non corrigés à moins d'indication contraire.

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A. Préparation des 3-RsCO-octahydro-2,5-méthanobenzo-\_g]-quinoléine-3-carboxylates d'alkyle inférieur de formule I

1. Par acylation du 3-carboxylate d'alkyle inférieur correspondant

Exemple 1

A) A une solution de 50 ml (0,12 mol) de n-butyllithium 2,4 N dans l'hexane, on ajoute en environ 30 mn tout en maintenant la température à 0°C, une solution de 13,1 g (0,13 mol) de diisopropyl-amine redistillée dans 110 ml de tétrahydrofuranne sec. Puis on refroidit le mélange à — 60° C et on ajoute en 2 h une solution de 34,3 g (0,1 mol) de 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-l,2,3,4,4a,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylates d'éthyle dans 110 ml de tétrahydrofuranne. Puis on traite la solution en environ 30 mn tout en refroidissant à — 60° C, par une solution de 18,8 g (0,13 mol) de chlorure d'hexanoyle redistillé dans 110 ml de tétrahydrofuranne. On verse le mélange réactionnel limpide dans 500 ml de bicarbonate de sodium aqueux, on l'extrait avec 2 portions de 100 ml d'éther, et on lave les extraits éthérés réunis une fois avec une saumure, puis on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité, ce qui laisse 44 g d'une huile qui se solidifie en reposant. On recristallise le résidu dans de l'hexane, ce qui donne 27,5 g (63%) de 3-(l-oxohexyl)-7-méthoxy-l,4aa,5<x-triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quino-léine-3-carboxylate d'éthyle; pf: 117-120°C.

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit précédemment, on prépare de façon similaire les composés suivants de formule I:

B) 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-3-(4-méthyl-l-oxopentyl)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle (22,8 g, 43%, pf: 97-100° C après recristallisation dans le pentane); préparé par réaction de 40,5 g (0,12 mol) de 7-méthoxy-l,4a,5a-triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle avec

0,13 mol de diisopropylamidure de lithium, puis réaction du sel résultant avec 17,5 g (0,13 mol) de chlorure de 4-méthylpentanoyle.

C) 7-méthoxy-l,5a.-diméthyl-3-(l-oxopentyl)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo[g~]-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle (5,2 g, 27%, pf: 87-92° C, dans le pentane), préparé par réaction de 15,0 g (0,046 mol) de 7-méthoxy-l,5a-diméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle, avec 0,047 mol de diisopropylamidure de lithium puis réaction du sel résultant avec 5,7 g (0,046 mol) de chlorure de pentanoyle.

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1 précédent, on prépare de manière similaire les composés suivants de formule I donnés dans le tableau I. Le point de fusion et le solvant utilisé pour la cristallisation sont donnés dans la colonne intitulée pf/solv.

ul

Exemple Ri/R5 R2/R2" R27R2'" R3/R4 Alk/ p.f./solv.

% rendement

1d ch3

ch3o h

ch3

c2h5

109-111

(ch2)2ch3

h h

ch3

62

hexane

1e ch3

ch3o h

ch3

c2h5

85-88

ch2ch(ch3)2

h h

ch3

44

hexane

1f ch3

ch3o h

ch3

c2h5

113-115

chlch,

h h

ch3

53

hexane ig ch3

ch3o h

h c2h5

120-123

ch3

h h

ch3

28

éthanol

1h c3h5ch2

ch3o h

ch3

c2h5

90-92

(ch2)3ch3

h h

ch3

28

pentane

11

ch3

ch3o h

ch3

c2h5

117,5-119

(ch2)3sch3

h h

ch3

59

hexane

1j ch3

ch3o h

ch3

c2h5

120-122

ch3

h h

ch3

40

benzène/hexane

624 939

6

Exemple

Ri/R5

r2/r2

R2'/R2'"

r3/r,

Alk/

% rendement p.f./solv.

1K

ch3

ch3o

H

c2h5

106-108

(CH2)4CH3

H

ch3

39

éthanol

IL

ch3

ch3o

H

ch3

c2h5

117-123

(CH2)2C6H5

H

ch3

51

éthanol

1M

c6h5ch2

H

ch3

c2h5

huile

(ch2)4ch3

H

ch3

78

IN

c6h5ch2

ch3o

H

ch3

c2h5

123-125

ch3

H

ch3

24

hexane

1P

c6h5ch2

ch3o

H

ch3

c2h5

huile

t-C4H9

H

ch3

2

1q c6h5ch2

ch3o

H

ch3

c2h5

huile

(CH2)4CH3

H

ch3

65

1R

c6h5ch2

ch3o

H

ch3

c2h5

huile

(CH2)3CH3

H

ch3

37

1S

c6h5ch2

ch3o

H

ch3

c2h5

huile

(CH2)5CH3

H

ch3

80

1T

ch3

ch3o

H

ch3

c2h5

86-87

(CH2)5CH3

H

ch3

7

éthanol

1U

c3h5ch2

ch3o

H

ch3

c2h5

89-91

(ch2)3ch3

H

ch3

36

pentane

IV

c6h5ch2

ch3o

H

ch3

c2h5

huile

(CH2)2CH(CH3)2

H

ch3

46

1W

ch3

ch3o

H

c2h5

huile

(CH2)5CH3

H

ch3

13

IX

ch3

ch3o

H

C2H5

huile

(ch2)2ch3

H

ch3

64

1Y

ch3

ch3o

H

ch3

c2h5

huile

cyclopentyl-(CH2)2

H

ch3

1004 (brut)

1Z

ch3

ch3o

H

ch3

c2h5

huile

cyclopropyl-(CH2)2

H

ch3

60

1AA

ch3

ch3o

H

c2h5

90,5-93,5

(CH2)2CH(CH3)2

H

ch3

62

éthanol

1AB

ch3

ch3o

H

ch3

c2h5

93,0-95,5

(CH2)3CH3

H

ch3

16

éthanol

1AC

ch3

ch3o

H

ch3

C2H5

142-144

2-furyle

H

ch3

26

acétone

1AD

ch3

ch3o

H

ch3

C2H5

121-123

2-furyl-(CH2)2

H

ch3

54

hexane

1AE

ch3

H

C2H5

cyclohexyle

H

CH2CH2OCH3

1AF

ch3

H

c2h5

cyclohexyl-CH2

H

ch2ch2sc6h5

1AG

c6h5ch2

H

ch3

c2h5

cyclopropyle

H

ch3o ch3

1AH

ch3

H

c2h5

cyclopropyl-CH2

H

CH2CH2SOC6H5

1AJ

ch3

H

c2h5

c6h5

H

CH=

ch2

1AK

H

ch3

c2h5

2-furyl-(CH2)2

ch3o

H

ch3

1AL

H

ch3

c2h5

3-furyl-{CH2)2

H

ch3o ch3

1AM

ch2ch=ch2

H

ch3

c2h s

5-CH3-3-furyl-(CH2)3

H

ch3

1AN

CH2CH = C(CH3)2

H

ch3

c2h5

(CH2)4CH3

H

ch2ch2oh

1AP

ch2c=ch

H

ch3

c2h5

(ch2)4ch3

H

ch3

1AQ

c4h7ch2

H

ch3

C2H5

(CH2)4CH3

H

ch3

1AR

3-furyl-CH2

H

ch3

c2h5

(CH2)4CH3

H

ch3

7

624 939

2. Par carboxylation des 3-carboxylates ou des 3-R}"C0 cétones de chloroformiate d'éthyle dans 80 ml de tétrahydrofuranne. On correspondants a8ite Ie mélange pendant 1 h puis on le verse dans 400 ml de bicarbonate de sodium aqueux et on le traite de la même manière que xemP e décrit dans l'exemple 1, ce qui donne 9,7 g d'une substance brute que

A) On prépare une solution de 0,55 mol de diisopropylamidure 5 l'on recristallise dans le pentane, ce qui donne 6,3 g (30%) de de lithium dans 60 ml de tétrahydrofuranne à partir de butyllithium 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-

et de diisopropylamine en utilisant le mode décrit dans l'exemple 1 2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3,3-dicarboxylate de ci-dessus. On refroidit à — 75° C la solution ainsi préparée et on la diéthyle; pf: 89-91°C.

traite par une solution de 17,1 g (0,05 mol) de 7-méthoxy-l,4aa,5ct- En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit précédem-

triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]- 10 ment, en utilisant une 3-Rs"-CO-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-

quinoléine-3-carboxylate d'éthyle que l'on ajoute en environ 30 mn 2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine de formule Ib appropriée et du en maintenant la température à — 75°C. Puis on traite la solution chloroformiate d'éthyle en présence de diisopropylamidure, on goutte à goutte en 1 h à —75°C, par une solution de 5,4 g (0,05 mol) prépare de manière similaire les composés suivants de formule I.

Tableau 2

Exemple

R1/R5

R2/R2"

R2/R2

R3/R4

Alk

2B

ch,

h

Cl h

c2h5

ch3

h h

ch3

2C

ch3

h

Br h

c2h5

ch3

h h

ch3

2D

ch3

h f

h c2h5

ch3

h h

ch3

2E

ch3

h cf3

h c2h5

ch3

h h

ch3

2f ch3

h ch3

h c2h5

ch3

h h

ch3

2G

ch3

h h

h c2hs

ch3

h h

ch3

2h ch3

-och2o-

h c2h5

ch3

h h

ch3

21

ch3

h h

h c2h5

ch3

h h

ch2ch2c1

2j

• ch3

h h

(ch2)3

1

c2h5

ch3

h h

1

(ch2)4

2K

ch3

h

H

1

c2h5

ch3

H

2L

cyclohexyle ch3s

H

ch3

c2h5

ch3

H

2M

4-BrC6H4CH2CH2

ch3o

H

ch3

c2h5

ch3

H

h

2n

4-ClC6H4CH2CH2

ch3conh

H

ch3

c2h5

ch3

H

2p

4-fc6h4ch2ch2

c2h5oconh

H

ch3

C2H5

ch3

H

2Q

4-Cl-3-CH3C6H3CH2CH2

H

ch3

c2h5

ch3

H

2R

3-ch3cooc6h4ch2ch2

H

ch3

c2h5

ch3

H

2s

3,4-(ch30)2c6h3ch2ch2

H

ch3

c2h5

ch3

H

h h

2T

4-ch3sc6h4ch2ch2

H

h ch3

c2h5

ch3

h

H

2U

3-cf3c6h4ch2ch2

H

c2h5

ch3

H

ch3

2V

3-ch3conhc6h4ch2ch2

H

c2h5

ch3

H

ch3

2W

1 1 3,4-och2oc6h3ch2ch2

H

c2h5

ch,

H

ch3

2X

ch3

H

h c2h5

ch3

H

ch2ch2sch3

2Y

ch3

H

h c2h5

ch3

H

ch3

624 939

B. Transformation des composés de formule I en 11 -(eq)-CH 2CH 2-COR5-2,6-méthano-3-benzazocines de formule II

Exemple 3

A) On chauffe à reflux pendant 17 lA h une solution de 10 g (0,023 mol) de 3-(l-oxohexyl)-7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle, dans 475 ml de mésitylène et 35 ml d'acide formique à 97%. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu par du bicarbonate de sodium aqueux et de l'éther. On sèche sur sulfate de magnésium anhydre les extraits éthérés puis on les traite par de l'acide chlorhydrique éthéré. On recueille la substance qui se sépare et on la recristallise dans l'acétone en obtenant deux récoltes, au total 6,5 g (69%), de chlorhydrate de 8-méthoxy-3,6-(eq)-1 l-(ax)-triméthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l l-(eq)-(3-oxo-octyl)-2,6-méthano-3-benzazocine; pf: 213-215° C.

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 3 ci-dessus, en utilisant un 3-R5CO-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'alkyle inférieur approprié de formule I et en chauffant à reflux dans un mélange de mésitylène et d'acide formique à 97%, on prépare de

8

manière similaire les 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l l-(eq)-CH2CH2-COR5-2,6-méthano-3-benzazocines de formule II suivantes.

B) Chlorhydrate de 8-méthoxy-3,6-(eq), 1 l-(ax)-triméthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l I -(eq)-{3-oxo-6-méthylheptyl)-2,6-5 méthano-3-benzazocine (4,2 g, 38% ; pf: 228-232° C, acétone); préparé en chauffant à reflux 12 g (0,027 mol) de 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-3-(4-méthyl-l-oxopentyl)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans une solution de 500 ml de mésitylène et de 35 ml d'acide for-10 mique à 97% pendant 21 h et en isolant le produit sous forme de son chlorhydrate.

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 3 ci-dessus, on prépare les 1,2,3,4,5,6-hexahydro-ll-(eq)-CH2CH2COR5-2,6-méthano-3-benzazocines de formule II, en 15 chauffant un 3-R5CO-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'alkyle inférieur approprié, dans un mélange au reflux de mésitylène et d'acide formique à 97%. La durée de réaction et le pourcentage de rendement sont donnés dans la dernière colonne. Dans chaque cas, R2', R2" et R2"' sont des atomes 20 d'hydrogène, et à moins d'indication contraire, les points de fusion sont donnés pour les bases libres.

Tableau 3

Exemple Rj/Rj R2 R3/R4 pf/solv. Durée (h)

% rendement

3c ch3

ch3o h

182-185"

24

(ch2)3ch3

ch3

acétone

23

3d ch3

ch3o ch3

98-99

22

(ch2)2ch3

ch3

hexane

70

3e ch3

ch3o ch3

95-97

24

ch2ch(ch3)2

ch3

pentane

60

3f ch3

ch3o ch3

100-103c

24

c2h5

ch3

éthanol

63

3g ch3

ch3o h

175-179b

22

ch3

acétone/éther

70

3h c3h5ch2

ch3o ch3

219-220b

21

(ch2)3ch3

ch3

acétone/éther

67

31

ch3

ch3o ch3

163-165d

24

(ch2)3sch3

ch3

acétone/éther

89

3j ch,

ch3o ch3

176-179b

19

ch3

acétone/éther

58

3k ch3

ch3o h

127,5-130e

24

(ch2)4ch3

ch3

éthanol

63

3l ch3

ch3o ch3

176-179e

17

(ch2)2c6h5

ch3

acétone

37

3m c6h5ch2

h ch3

190-193"

80

(ch2)4ch3

ch3

acétone/éther

39

3n c6h5ch2

ch3o ch3

huile

20,5

ch3

56

3p c6h5ch2

ch3o ch3

214-217"

6,75

(ch2)4ch3

ch3

acétone/éther

28

3q c6h5ch2

ch3o ch3

226-228"

20

(ch2)3ch3

ch3

acétone/éther

56

3r c6h5ch2

ch3o ch3

219-221"

28

(ch2)5ch3

ch3

acétone/éther

69

3s ch3

ch3o ch3

. 178-182"

20

(ch2)5ch3

ch3

éther

84

3t c6h5ch2

ch3o ch3

221-225°c"

24

(ch2)2ch(ch3)2

ch3

acétone/éther

36

3u ch3

ch3o h

huile

24

(ch2)2ch3

ch3

67

3v ch3

ch3o

• ch3

220-222"

15

cyclopentyl (ch2)2

ch3

éthanol/éther

48

3w ch3

ch3o ch3

224-225"

24

cyclopropyl (ch2)2

ch3

éthanol/éther

20

9

624 939

Exemple Rj/R5 R2 R3/R4 pf/solv. Durée (h)

% rendement

3X CH3 ch3o H 131-135c 16

(CH2)2CH(CH3)2 CH3 méthanol 5

3Y CH3 CH30 CH3 209-212" 21

(CH2)3CH3 CH3 acétone/éther 46

"Picrate. "Chlorhydrate. cLe méthanesulfonate fond à 215-220. dMéthanesulfonate. cp-Toluènesulfonate.

Exemple 4

A) A une solution de 30 ml de formiate de triméthylammonium (préparée en ajoutant 2 parties de triéthylamine à 5 parties d'acide formique à 97%) chauffée à 100° C, on ajoute 8,3 g (0,02 mol) de 7-méthoxy-1,4aa,5a-triméthy 1-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3,3-dicarboxylate de diéthyle, (décrit précédemment dans l'exemple 2), et on chauffe le mélange à ébullition pendant 15 mn. Puis on verse le mélange sur de la glace, on l'alcalinise avec un excès d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec de l'éther. On lave les extraits éthérés une fois avec de la saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les amène à siccité, ce qui donne 6,5 g d'une huile incolore que l'on recristallise dans l'hexane, ce qui donne 3,8 g (55%) de 3-[8-méthoxy-3,6-(eq)-ll-(ax)-triméthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-méthano-3-benzazocin-1 l-(eq)-yl]-propionate d'éthyle; pf: 91-93°C.

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit précédemment, en utilisant un 3-RsCO-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'alkyle inférieur approprié de formule I dans le formiate de triméthylammonium, on prépare de manière similaire les 1,2,3,4,5,6-hexahydro-ll-(eq)-CH2CH2COR5-2,6-méthano-3-benzazocines suivantes de formule II.

B) 8-Méthoxy-3,6-{eq),ll-(ax)-triméthyl-l,2,3,4,5,6-hexa-hydro-11 -(eq)-[3-oxo-3-(2-furyl)propyl]-2,6-méthano-3-

15 benzazocine(1,5g, 10%;pf: 119-122°C,acétone),préparéeenchauffant 20,5 g (0,04 mol) de 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-3-(2-furo-yl)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 60 ml d'une solution de formiate de triméthylammonium à ébullition pendant 12 mn et en isolant le

20 produit sous forme de la base libre.

C) 8-Méthoxy-3,6-(eq), ll-(ax)-triméthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-11 -{eq),\3-oxo-5-{2-furyl)pentyï\-2,6-méthano-3-benzazocine (0,600 g, 71%; pf: 144-149°C, acétone/éther); préparée en chauffant 1,0 g (0,0022 mol) de 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-3-[3-(2-furyl)-

25 l-oxopropyl]-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthano-benzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 10 ml d'une solution de formiate de triméthylammonium à ébullition pendant 10 mn et en isolant le produit sous forme de la base libre.

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 3 en utilisant un 3-R5CO-octahydro-2,5-méthano-benzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'alkyle inférieur approprié de formule I, on prépare les ll-(eq)-CH2CH2COR5-2,6-méthano-35 3-benzazocines suivantes de formule II.

30 Exemple 5A-5AT

Tableau 5

Exemple r1/r5

r2/r2"

w r3/r4

5a c6h5ch2

ch3o h

ch3

t-C4h9

h h

ch3

5b c3h5ch2

ch3o h

ch3

(ch2)3ch3

h h

ch3

5c ch3

ch3o

H

(ch2)5ch3

H

ch3

5D

ch3

H

cyclohexyle

H

ch2ch2och3

5E

ch3

H

cyclohexyl-CH2

H

ch2ch2sc6h5

5F

c6h5ch2

H

ch3

cyclopropyle

H

ch3o ch3

5G

ch3

H

cyclopropyl-CH2

H

ch2ch2soc6h,

5h ch3

H

c6h5

H

ch=ch2

5J

H

ch3

2-furyl-(CH2)2

ch3o

H

ch3

5k

H

h

H

ch3

3-furyl-(CH2)2

H

ch3o ch3

5L

ch2ch=ch2

H

ch3

5-CH3-3-furyl-(CH2)3

H

ch3

5M

ch2ch=c(ch3)2

H

ch3

(ch2)4ch3

h

H

ch2ch2oh

5N

ch2c=ch

H

ch3

(ch2)4ch3

H

h ch3

624 939

10

Exemple r1/r5

r2/r2"

r2'/r2'"

r3/r4

5p c4h7ch2

H

ch3

(ch2)4ch3

H

ch3

5q

3-furyl-CH2

H

ch3

(ch2)4ch3

H

ch3

5r ch3

h

Cl

H

ch3

H

ch3

5s ch3

H

Br

H

ch3

H

ch3

5t ch3

H

f

H

ch3

H

ch3

5u ch3

H

cf3

H

ch3

H

ch3

5v ch3

H

ch3

H

ch3

H

ch3

5w ch3

c6h5

H

ch3

H

ch3

5x ch3

-och2o-

H

ch3

H

ch3

5Y

ch3

H

ch3

H

ch2ch2c1

5Z

ch3

H

1

ch3

H

(ÇH2)3

5AA

ch3

h

H

1 1

ch3

H

(ÇH2)4

5AB

cyclohexyle ch3s

H

il

ch3

H

ch3

5ac

4-BrC6H4CH2CH2

ch3o

H

h

ch3

H

ch3

5ad

4-ClC6H4CH2CH2

ch3conh

H

h

ch3

H

ch3

5AE

4-fc6h4ch2ch2

c2h5oconh

H

ch3

H

ch3

5af

4-Cl-3-CH3C6H3CH2CH2

H

ch3

H

ch3

5ag

3-ch3cooc6h4ch2ch2

h

H

ch3

H

h ch3

5ah

3,4-{ch30)2c6h3ch2ch2

h h

H

ch3

h h

ch3

5aj

4-ch3sc6h4ch2ch2

h

H

h

ch3

H

h ch3

5ak

3-ch3c6h4ch2ch2

H

h

ch3

H

h ch3

5al

3-ch3conhc6h4ch2ch2

H

h h

ch3

1— -—I

h

H

ch3

5am

1 1 3,4-och2oc6h3ch2ch2

h

H

h

ch3

H

ch3

5an ch3

H

h

ch3

H

ch2ch2sc:

5ap ch3

h

H

h

ch3

H

ch3

C. Comparaison du procédé selon la présente invention et du procédé de la technique antérieure

Le rendement global supérieur que l'on obtient dans le présent procédé de préparation des 3-benzazocines de formule II par comparaison au procédé de la technique antérieure décrit dans la demande de brevet japonaise publiée N° 160275 (et le brevet des E.U.A. N° 3932422) est démontré par les descriptions suivantes qui comparent les rendements partiel et global obtenus dans la préparation de la 8-méthoxy-3,6-(eq), ll-(ax)-triméthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-ll-{eq)-(3-oxobutyl)-2,6-méthanol-3-benzazocine,

d'une part par le procédé de la présente invention en utilisant le

7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-3-(l-oxoéthyl)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate 60 d'éthyle de formule I comme intermédiaire et d'autre part, par le procédé de la technique antérieure utilisant l'acide 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthano-benzo-[g]-quinoléine-3-carboxylique et la 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-3-(l-oxoéthyl)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-65 méthanebenzo-[g]-quinoléine de formule le (R5" est CH3) comme intermédiaires en partant d'une substance de départ commune, le 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate

11

624 939

d'éthyle, de formule Ib. Les modes opératoires sont illustrés par les séquences de réaction suivantes.

:ooh ocf.

1) Procédé selon la présente invention

(Etape 1A). On prépare une solution de 0,127 mol de diisopropylamidure de lithium dans 150 ml de tétrahydrofuranne, en utilisant le mode opératoire décrit précédemment dans l'exemple 1. On refroidit à — 70° C la solution ainsi préparée et on la traite, en 2 h sous agitation, par une solution de 40,4 g (0,118 mol) de 7-méthoxy-la,5a-triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthano-benzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate de méthyle dans 200 ml de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 30 mn supplémentaires puis on le traite en agitant, en 1 h, par une solution de 9,9 g (0,127 mol) de chlorure d'acétyle dans 150 ml de tétrahydrofuranne tout en maintenant la température à — 70° C. Puis on traite le mélange réactionnel de la manière décrite précédemment dans l'exemple 1 et on recristallise le produit brut dans l'hexane ce qui donne 18,2 g (40%) de 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-3-(l-oxoéthyl)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle; pf:

120-123° C.

(Etape 2A). On chauffe sous reflux pendant 19 h une solution de 1,23 g (0,0032mol) du composé ci-dessus dans 22 ml de mésitylène et 81,8 ml d'acide formique à 97%, puis on la traite de la manière décrite précédemment dans l'exemple 3. On isole le produit sous forme de la base libre et on obtient 0,36 g (36%) de 8-méthoxy-3,6-(eq), ll-(ax)-triméthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-ll-(eq)-(3-oxobutyl)-2,6-méthano-3-benzazocine; pf: 67-69° C (rendement global de 14% par rapport à la substance de départ initiale).

50

2) Procédé de la technique antérieure

(Etape IB). On chauffe sous reflux pendant environ 16 h, une solution de 10,0 g (0,029 mol) de 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-55 carboxylate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol et 50 ml d'eau contenant 2 g (0,05 mol) d'hydroxyde de sodium puis on la concentre jusqu'à un faible volume. On dilue le résidu avec environ 20 ml d'eau et on ajuste le pH à environ 6,5-7,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On dilue le mélange avec 200 ml d'éthanol, on le filtre et on amène 60 le filtrat à siccité sous vide. Après séchage du résidu par concentration répétée dans du benzène et du toluène à l'ébullition, on cristallise le produit dans l'acétonitrile, ce qui donne 7,9 g (supé-(supérieur à 100%) d'acide 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quino-65 léine-3-carboxylique; pf: 118-121°C.

(Etape 2B). On traite goutte à goutte en agitant sous atmosphère d'azote une solution de 3,15 g (0,010 mol) de ce dernier composé dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, par 20 ml (0,020 mol) d'une

624 939

12

solution 1,7 M de méthyllithium. On agite le mélange pendant environ 30 mn puis on le verse dans une solution contenant 10 g de chlorure d'ammonium dans 100 ml d'eau. On extrait le mélange deux fois avec de l'éther, on sèche les extraits éthérés sur sulfate de magnésium et on les amène à siccité, ce qui donne 1,4 g d'une huile brune que l'on extrait avec du pentane à l'ébullition, ce qui donne 0,5 g (16%) de 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-3-(l-oxoéthyl)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quino-léine. On sature avec de l'hydroxyde de sodium solide la couche aqueuse restant après extraction du produit brut avec de l'éther, et on dissout dans de l'eau l'huile qui se sépare, on l'acidifie fortement et l'on recueille le solide qui se sépare, on le sèche et on le transforme en chlorhydrate, ce qui donne 2,2 g (0,0062 mol) du chlorhydrate (pf: 295-297° C) de l'acide carboxylique de départ. Le rendement corrigé pour la réaction en se basant sur la substance de départ recueillie est ainsi de 42%.

(Etape 3B). On chauffe une solution de 1,0 g (0,0032 mol) de la 7-méthoxy-1,4a,5a-triméthyl-3-( 1 -oxoéthyl)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-

octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine obtenue dans l'étape 2 ci-dessus, dans 22 ml de mésitylène et 1,8 ml d'acide formique pendant un total de 6-7 h, en suivant de temps en temps le cours de la réaction par Chromatographie sur couche mince. On 5 traite le mélange réactionnel de la manière décrite précédemment dans l'exemple 3, ce qui donne 60 mg (6%) de 8-méthoxy-3,6-{eq), 11 -(ax)-triméthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-ll-(eq)-(3-oxobutyl)-2,6-méthano-3-benzazocine, pf: 62-65° C. Le rendement global en partant de la substance de départ initiale est 2,5%, en se basant sur la io substance de départ recueillie dans l'étape 2.

Les composés précédents de formule II, dans laquelle R5 est un groupement (alkylthio inférieur)-alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle inférieur, 2- ou 3-furyle, 2- ou 3-furyl—(CH2)m— où m est un entier 15 de 2 à 4, ou 2- ou 3-furyle et 2- ou 3-furyl—(CH2)m_ substitués sur les atomes de carbone non substitués du cycle par un à trois groupements méthyle, et Rt, R2, R2', R2", R2"', R3 et R4 sont tels que définis précédemment, sont des composés nouveaux.

R

Claims

624 939 2 REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un composé de formule II

dans laquelle: " ^4

R j est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, haloalcényle inférieur, cyclo-alkyle, cycloalkylalkyle inférieur, 2- ou 3-furylméthyle; ou un tel groupement 2- ou 3-furylméthyle substitué sur les atomes de carbone non substitués du cycle par un à trois groupements méthyle; phénylalkyle inférieur, ou phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle phényle par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, trifluorométhyle, amino, alcanoylamino inférieur, ou par un seul groupement méthylènedioxy fixé sur des atomes de carbone adjacents;

Rî> ^2 > ^2 et R2'" sont chacun un atome d'hydrogène, ou trois d'entre eux sont des atomes d'hydrogène et le quatrième est un atome d'halogène ou un groupement alkyle inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino, alcanoylamino inférieur, alcoxy-carbonylamino inférieur ou phényle, ou deux de tels groupements adjacents pris ensemble forment un groupement méthylènedioxy;

R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur;

R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, (alkyl-thio inférieur)-alkyle inférieur, (alkyl inférieur)-sulfinylalkyle inférieur, phénylthioalkyle inférieur, phénylsulfinylalkyle inférieur, alcényle inférieur ou haloalkyle inférieur, ou bien R3 et R4 pris ensemble forment un groupement alkylène — (CH2)n— où n est l'un des entiers 3 et 4;

Rj est un groupement alkyle inférieur, (alkylthio inférieur)-alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, alcoxy inférieur cycloalkyle, cycloalkylalkyle inférieur, 2- ou 3-furyle, 2- ou 3-furyl—(CH2)m— où m est un entier de 2 à 4, ou de tels groupements 2- ou 3-furyle ou 2- ou 3-furyl—(CH2)m— substitués sur les atomes de carbone non substitués du cycle par 1 à 3 groupements méthyle; phényle, phényl—(CH2)m—, ou phényle, ou phényl —(CH2)m— substitués sur le cycle phényle par un ou deux éléments du groupe comprenant les atomes d'halogène et les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, trifluorométhyle, amino, alcanoylamino inférieur, ou par un seul groupement méthylènedioxy fixé sur des atomes de carbone adjacents;

caractérisé en ce qu'on chauffe, avec de l'acide formique dans un solvant organique inerte ou avec un formiate de benzyldi(alkyle inférieur)-ammonium ou un formiate de tri(alkyl inférieur)-ammonium, un composé:

2. Procédé selon la revendication 1, pour préparer la 8-méthoxy-3,6-(eq),l 1 -{ax)-triméthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11-(eq)-{3-oxooctyi)-2,6-méthano-3-benzazocine à partir du

7-méthoxy-1,4aa,5a-triméthyl-3-( l-oxohexyl}-l,2,3,4,4a,5,10,10a-5 octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate

_ d'éthyle.

3. •Procédé selon la revendication 1 pour préparer la

8-méthoxy-3,6-(eq),l 1-{ax)-triméthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l 1-(eq)-(3-oxo-6-méthylheptyl)-2,6-méthano-3-benzazocine à partir du io 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-3-(4-méthyl-l-oxopentyl)-l,2,3,4,4a-5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

4. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la 8-méthoxy-3,6-{eq),ll-{ax)-triméthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l l-(eq)-

15 (3-oxo-5-cyclopentylpentyl)-2,6-méthano-3-benzazocine à partir du 7-méthoxy-l,4aoc,5a-triméthyl-3-(3-cyclopentyl-l-oxopropyl)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quino-léine-3-carboxylate d'éthyle.

5. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la 8-méthoxy-20 3,6-(eq), 11 -(ax)-triméthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11 -(eq)-(3-oxo-

5-cyclopropylpentyl)-2,6-méthano-3-benzazocine à partir du

7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-3-(3-cyclopropyl-l-oxopropyl)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quino-léine-3-carboxylate d'éthyle.

25 6. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la

8-méthoxy-3,6-(eq), 1 l-{ax)-triméthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-ll-(eq)-(3-oxobutyl)-2,6-méthano-3-benzazocine à partir du

7-méthoxy-l, 4aa,5tx-triméthyl-3-(l -oxoéthyl)-l ,2,3,4,4a, 5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate

30 d'éthyle.

7. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la

8-méthoxy-3,6-(eq),l l-(ax)-triméthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l 1-(eq)-[(6-méthylthio)-3-oxohexyl]-2,6-méthanol-3-benzazocine à partir du 7-méthoxy-l,4aot,5a-triméthyl-3-[(4-méthylthio)-l-

35 oxobutyl]-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

8. Procédé selon la revendication 1 pour préparer la 8-méthoxy-3,6-{eq), 11 -(ax)-triméthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11-(eq)-(3-oxo-5-phénylpentyl)-2,6-méthano-3-benzazocine à partir du

40 7-méthoxy-1,4aa,5a-triméthyl-3-( 1 -oxo-3-phénylpropyl)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quino-léine-3-carboxylate d'éthyle.

9. Procédé selon la revendication 1 pour préparer les composés de formule II dans laquelle R5 est un groupement (alkylthio

45 inférieur)-alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur,

alcoxy inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle inférieur, 2- ou 3-furyle, 2- ou 3-furyl—(CH2)m — où m est un entier de 2 à 4, ou 2- ou 3-furyle et 2- ou 3-furyl—(CH2)m— substitués sur les atomes de carbone non substitués du cycle par un à trois groupements méthyle, 50 et Rj, R2, R2', R2", Rj'", Rj et R4 sont tels que définis précédemment.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un composé où Rj est un groupement alkyle inférieure ou cycloalkylalkyle inférieur; R2 est un groupement alcoxy inférieur; R2', R2" et R2"' sont chacun un atome d'hydrogène; et R4 est un

55 groupement alkyle inférieur.

(I)

OOAlk

OR5

<•2 r4

où Alk est un groupement alkyle inférieur.