**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von 1 1-Amino-Alkylmorphan- thridin-1 1-olen der Formel
EMI1.1
und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, worin Rl, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X und Y Wasserstoffatome, Hydroxyreste, Chloratome, Bromatome, Fluoratome, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Thio-alkylreste, wobei Alkyl 1-4 Kohlenstoffatome aufweist, Reste der Formel
EMI1.2
oder Trifluormethylreste und Am a) ein Rest der Formel ist
EMI1.3
worin R4 und R3 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen,
einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl-alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, bei denen der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, oder b) einen heterocyclischen Aminorest der Gruppe Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, N-C1-C4-alkylpiperazino, N-Phe nyl-C,-C4-alkylpiperazino und N-(Hydroxy-C-C4-alkyl)-pi- perazino darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 5,6 -Dihydromorphantrin-1 1 -on der Formel
EMI1.4
mit einer Grignardverbindung der Formel
EMI1.5
worin Am, R1, R2, R3, X und Y die obige Bedeutung besit- zen,
zu einer der Formel I entsprechenden gesättigten Verbindung umsetzt und anschliessend mit aktivem Mangandioxid in Benzol unter Rückflussbedingungen zur ungesättigten Verbindung oxidiert, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls mittels einer organischen oder anorganischen Säure in entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ll-Aminoalkylmorphanthridin-ll-olen der Formel
EMI1.6
und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, worin Rl, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X und Y Wasserstoffatome, Hydroxyreste, Chloratome, Bromatome, Fluoratome, Alkoxyreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Thio-alkylreste wobei Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,
Reste der Formel
EMI1.7
oder Trifluormethylreste und Am a) ein Rest der Formel ist
EMI1.8
worin R4 und R Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkyl-alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, bei denen der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, oder b) einen heterocyclischen Aminorest der Gruppe Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, N-C1-C4-alkylpiperazino, N-Phenyl-C1-C4-alkylpiperazino und N-(Hydroxy-C1-C4-alkyl)-piperazino darstellt.
Verwandte Verbindungen sind in den US-PSn 3 381 000 und 3 153 652 beschrieben.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 5,6-Dihydromorphantrin-1 1-on der Formel
EMI1.9
mit einer Grignardverbindung der Formel
EMI1.10
worin Am, R1, R2, R,, X und Y die obige Bedeutung besitzen, zu einer der Formel I entsprechenden gesättigten Verbindung umsetzt und anschliessend mit aktivem Mangandioxid in Benzol unter Rückflussbedingungen zur ungesättigten Verbindung oxidiert, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls mittels einer organischen oder anorganischen Säure in entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
Repräsentative Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden können, sind folgende: 5,6-Dihydromorphanthrin-1 -on, 2-Chlor-5,6-dihydromorphanthrin- 1 1-on, 2-Fluor-5,6-dihydromorphanthrin- 11 -on, 2-Chlor-6-methyl-5,6-dihydromorphanthrin-l 1 -on, 3-Chlor-5,6-dihydromorphanthrin- 11 von, 2-Trifluormethyl-5,6-dihydromorphantrin- ii -on, 6-Phenyl-5,6-dihydromorphanthrin- 1 1-on, 2-Methoxy-5,6-dihydromorphanthrin- 1 1-on, 2-Thiomethyl-5,6-dihydromorphanthrin- 1 1-on, 8-Chlor-5,6-dihydromorphanthrin- 11 -on und 2-Chlor-8-methyl-5,6-dihydromorphanthrin lt -on.
Vorzugsweise werden erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen, bei denen der Rest Am ein tertiäres Amin bedeutet, durch Umsetzen eines ausgewählten 5,6-Dihydromorphanthrin-1 1-ons mit einem disubstituierten Aminoalkyl -metallhalogenid unter Bedingungen, wie sie im allgemeinen zum Umsetzen eines Grignard-Reagenses mit einem Keton unter Bildung eines tertiären Alkohols verwendet werden, hergestellt. Die Reaktionsteilnehmer werden zweckmässig in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran oder Äthyläther in Kombination mit Benzol vereinigt. Nach Vereinigung der Reaktionsteilnehmer wird das Gemisch bei Rückflusstemperatur erhitzt, um die Reaktion zu fördern. Wenn die Reaktion beendet ist, wird dem Reaktionsgemisch gewöhnlich zur Hydrolysierung des Grignard-Adduktes zum gewünschten tertiären Alkohol Wasser zugesetzt.
Das resultierende Produkt kann dann aus dem Gemisch durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Das gewünschte Produkt kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, gereinigt werden.
Das vorstehend beschriebene Verfahren kann durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
EMI2.1
worin die angegebenen Substituenten die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Repräsentative Aminoalkylhalogenide, welche in dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können, sind folgende: Dimethylaminopropylchlorid, Diäthylaminopropylchlorid, Äthylpropylaminopropylchlorid, N,N-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid, Dibenzylaminopropylchlorid, N-Methyl-N-benzylaminopropylchlorid, Di-phenäthylaminopropylchlorid, Piperidinopropylchlorid und Pyrrolidinopropylchlorid.
Die Grignard-Reagentien können durch geeignete Methoden, wie sie in den US-PSn 2 996 503 und 3 381 000 beschrieben werden, hergestellt werden.
Repräsentative Verbindungen, wie sie erfindungsgemäss in der ersten Stufe hergestellt werden, sind: 1 1-(3-Dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin- -1 1-ol, 2-Chlor-1 -(3-dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphan- thridin-1 1-ol,
1 1-(3-N-Äthyl-N-n-propylaminopropyl)-5,6-dihydromor- phanthridin- 1 1-ol,
2-Methoxy- 1 1-(3-N-benzyl-N-methylaminopropyl)-5,6-di- hydromorphanthridin- 11 -ol und 3-Methyl- 1 1-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-5,6-dihy- dromorphanthridin-t 1-ol.
Repräsentative Verbindungen, welche durch die beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind folgende: 1 1-(3-Methylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin- -1 1-ol,
2-Chlor- 1 t-(3-methylaminopropyl)-5,6-dihydromor- phanthridin- 1 1-ol,
2-Chlor-8-methyl- 1 t-(3-methylaminopropyl)-5,6-dihydro- morphanthridin-1 1-ol,
1 -Aminopropyl-5,6-dihydromorphanthridin- 11 -ol,
2-Chlor- 1 1-aminopropyl-5,6-dihydromorphanthridin- 1 1-ol,
2-Fluor-1 -aminopropyl-5,6-dihydromorphanthridin- 1-ol,
8-Methoxy- lt -aminopropyl-5,6-dihydromorphanthridin- -11-ol und
1 t-(3-Benzylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin -1 1-ol.
Die ungesättigten Reaktionsprodukte der ersten Stufe, werden dann erfindungsgemäss durch Oxidation mit aktivem Mangandioxid in Benzol unter Rückflussbedingungen in die entsprechenden gesättigten Verbindungen übergeführt.
Das Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema
EMI3.1
dargestellt werden.
Repräsentative Verbindungen, die erfindungsgemäss hergestellt werden können, sind die folgenden: 1 1-(3-Dimethylaminopropyl)-morphanthridin-l 1-ol, 2-Chlor-1 1-(3-dimethylaminopropyl)-morphanthridin-1 1-ol, 11 -(3-N-Äthyl-N-n-propylaminopropyl)-morphanthridin- lt -ol, 2-Methoxy- 1 1-(3-N-benzyl-N-methylaminopropyl)-morphan- thridin-1 1-ol und 3-Methyl-l 1 -(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-morphan- thridin-t 1-ol.
Die erfindungsgemäss erhalten Verbindungen bilden mit organischen und anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Glutaminsäure pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze. Die Verbindungen können ebenfalls mit Reagentien, wie Methylchlorid, Äthylchlorid oder Diäthylsulfat nied.-Alkyl-quaternäre Ammoniumsalze bilden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen einzigartige pharmakologische Wirksamkeit. Sie sind hochwirksame und relativ nicht-toxische antidepressive Mittel, welche offensichtlich keine unerwünschten Nebeneffekte, wie anticholinergische Wirksamkeit, aufweisen. Im Standardtest auf antidepressive Wirksamkeit wurde gefunden, dass die Verbindungen 1 1-(3-Dimethylaminopropyl)-5,6-dihydro- morphanthridin-11-ol und 2-Chlor-1 1-(3-dimethylaminopro pyl)-5,6-dihydromorphanthridin-11-ol in intraperitoneal verabreichten Dosen von 5 bis 30 mg/kg Reserpin-induzierte Depression bei Mäusen antagonisieren. Als Antidepressantien sind die genannten Verbindungen mindestens 10mal mehr wirksam als Imipramin, ein gut bekanntes antidepressives Mittel.
Zusätzlich wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Standardtests unter Verwendung von Lebewesen einen oralen LD,,-Wert von etwa 200 mg/kg aufweisen, welcher wesentlich grösser als der von Imipramin ist. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen keine signifikante anticholinergische Wirksamkeit aufweisen.
Bei Verwendung als pharmazeutische Präparate können die genannten Verbindungen vorzugsweise in Form von Säureadditionssalzen verwendet werden. Jedoch können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch in Form der freien Basen verwendet werden. Der Wirkstoff wird gewöhnlich mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen, wie Verdünnungsmitteln, Geschmacksstoffen und dergleichen kombiniert. Geeignete Dosierungsformen für die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen sind Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten für die orale oder parenterale Verabreichung.
Für die klinische Praxis können die täglichen Dosen des Wirkstoffes von 5 mg bis 50 mg oder mehr variieren. Die genaue, zu verabreichende Menge wird natürlich mit der Grösse des Patienten und der Stärke der Depression variieren.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können ebenfalls zur Herstellung der entsprechenden 11-Aminoalky- lidenmorphanthridine, welche als Antiparkinson-Mittel und zur Behandlung von Hypertension nützlich sind, verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
1 1-(3-Dimethylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin- -11-ol
Eine Lösung von 20,9 g (0,1 Mol) 5,6-Dihydromorphan thridin-1 t-on in 200 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu dem Grignard-Reagens, das aus 48,6 g (0,4 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, 9,73 g (0,4 Mol) Magnesiumspänen und 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde, zugesetzt Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, in Eis gekühlt und 75 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden tropfenweise zugesetzt Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck vom Filtrat entfernt Der feste Rückstand wurde in 400 ml heissem Acetonitril gelöst und gekühlt,
wobei 11-(3-Dime thylaminopropyl)-5,6-dihydromorphanthridin- 1 1-ol mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 182"C erhalten wurde.
Analyse: (für Cl9H24NoO) berechnet: C 76,99% H 8,16% N 9,45% gefunden: C 76,82% H 8,17% N 9.50%
Beispiel 2
2-Chlor-1 1-(3-d imethylamino pro pyl)-5,6-dihyd romorphan- thridin-11-ol
Eine Lösung von 97,5 g (0,4 Mol) 2-Chlor-5,6-dihydro morphanthridin-1 1-on in 800 ml Tetrahydrofuran wurde dem Grignard-Reagens, das aus 194 g (1,6 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, 38,9 g (1,6 Mol) Magnesiumspänen und 400 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde, zugesetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde das Gemisch in Eis gekühlt und mit 230 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in 800 ml siedendem Äthanol gelöst und mit 400 ml Wasser und 20 g Holzkohle versetzt.
Nach Filtrieren und Abkühlen wurde 2-Chlor-lt -(3-dimethylaminopropyl)-5,6- -dihydromorphanthridin-11-ol mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137"C erhalten. Eine analytische Probe, die aus 9 Volumina eines Gemisches aus Äthanol und Wasser im Verhältnis von 2:1 umkristallisiert wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 137 bis 138"C.
Analyse: (für C,9H23ClN2O) ber.: C68,97% H 7,01% Cl 10,72% N 8,47% gef.: C 68,92% H 7,06% Cl 10,71 % N 8,41%
Beispiel 3 5,6-Dihydro-1 I-(3-pipendinopropyl)morphanthridin-I 1-ol
Eine Lösung von 62,7 g (0,3 Mol) 5,6-Dihydromorphan thridin-11-on in 400 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise dem Grignard-Reagens, das aus 140 g (0,9 Mol) l-(3-Chlor- propyl)-piperidin, 21,9 g (0,9 Mol) Magnesiumspänen und 400 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde, zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, in Eis gekühlt und mit 180 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit heissem Tetrahydrofuran extrahiert.
Die vereinigten organischen Lösungen wurden konzentriert, wobei das Produkt mit einem Schmelzpunzt von 185 bis 190"C erhalten wurde. Die Umkristallisation aus 500 ml Dioxan ergab 5,6-Dihydro-l 1-(3-pi- peridinopropyl)-morphanthridin- 1-ol mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 200"C.
Anayse: (für C22H28N2O) berechnet: C 78,53% H 8,39% N 8,33% gefunden: C 77,60% H 8,10% N 8,16%
Beispiel 4 5,6-Dihydro-1 1-(3-pyrrolidinopropyl)morphanthridin-1 1-ol
Eine Lösung von 20,9 g (0,1 Mol) 5,6-Dihydromorphanthridin-l l-on in 150 ml Tetrahydrofuran wurde dem Grignard-Reagens, das aus 44,3 g (0,3 Mol) l-(3-Chlorpropyl) -pyrrolidin, 7,3 g (0,3 Mol) Magnesiumspänen und 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde, zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. in Eis gekühlt und mit 60 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt.
Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt und der Rückstand wurde in 550 ml heissem Acetonitril aufgenommen. Nach Abkühlen wurde 5,6-Dihydro-11-(3-pyrrolidino- propyl)morphanthridin-1 1-ol mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 1790C erhalten. Eine analytische Probe, die durch Umkristallisation aus 50 Volumina Methanol erhalten wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 177 bis 179"C.
Analyse: (für C2lH2GN2O) berechnet: C 78,22% H 8,13% N 8,69% gefunden: C 78,20% H 8,17% N 8,61%
Beispiel 5 1 1-(3-Dimeilzylaminopropyllmorphan thridin-1 I 1-ol
Ein Gemisch aus 9,0 g (0,03 Mol) 11-(3-Dimethylamino- propyl)-5,6-dihydromorphanthridin-t 1-ol und 45 g aktivem Mangandioxid wurde 5 Stunden in Benzol unter Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und gut mit Benzol gespühlt. Die Filtrate wurden konzentriert und der Rückstand wurde an Siliciumdioxid chromatographiert.
Die Elution mit Toluol-Methanol (4:1) ergab 11 -(3-Dimethylaminopropyl)-morphanthridin-l 1-ol, welches nach 2maligem Umkristallisieren aus Hexan einen Schmelzpunkt von 95 bis 102"C aufwies.
Analyse: (für C,9H22N2O) berechnet: C 77,51% H 7,53% N 9,52% gefunden: C 77,37% H 7,59% N 9,51%
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIM
Process for the preparation of 1 1-amino-alkylmorphan-thridin-1 1-ols of the formula
EMI1.1
and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, in which R 1, R 2 and R 3 are hydrogen atoms or alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, X and Y hydrogen atoms, hydroxy radicals, chlorine atoms, bromine atoms, fluorine atoms, alkoxy radicals with 1 to 4 carbon atoms, alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, thio alkyl radicals, where alkyl has 1-4 carbon atoms, radicals of the formula
EMI1.2
or trifluoromethyl radicals and Am a) is a radical of the formula
EMI1.3
in which R4 and R3 are hydrogen atoms, alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, a phenylalkyl radical having 7 to 13 carbon atoms,
a cycloalkyl radical having 3 to 7 carbon atoms or cycloalkyl-alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical in which the cycloalkyl radical contains 3 to 7 carbon atoms, or b) a heterocyclic amino radical from the group morpholino, pyrrolidino, piperidino, N-C1-C4 -alkylpiperazino, N-phenyl-C, -C4-alkylpiperazino and N- (hydroxy-C-C4-alkyl) -piperazino, characterized in that a corresponding 5,6 -dihydromorphantrin-1 1 -one of formula
EMI1.4
with a Grignard compound of the formula
EMI1.5
where Am, R1, R2, R3, X and Y have the above meaning,
converted to a saturated compound corresponding to formula I and then oxidized with active manganese dioxide in benzene under reflux conditions to give the unsaturated compound, and optionally obtained compounds are converted into corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts by means of an organic or inorganic acid
The invention relates to a process for the preparation of ll-aminoalkylmorphanthridin-ll-ols of the formula
EMI1.6
and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, in which R 1, R 2 and R 3 are hydrogen atoms or alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, X and Y hydrogen atoms, hydroxy radicals, chlorine atoms, bromine atoms, fluorine atoms, alkoxy radicals with 1 to carbon atoms, alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, thio-alkyl radicals where alkyl has 1 to 4 carbon atoms,
Remains of the formula
EMI1.7
or trifluoromethyl radicals and Am a) is a radical of the formula
EMI 1.8
wherein R4 and R are hydrogen atoms, alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, a phenylalkyl radical with 7 to 13 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 7 carbon atoms, or cycloalkyl-alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical in which the cycloalkyl radical contains 3 to 7 carbon atoms , mean, or b) represents a heterocyclic amino group from the group morpholino, pyrrolidino, piperidino, N-C1-C4-alkylpiperazino, N-phenyl-C1-C4-alkylpiperazino and N- (hydroxy-C1-C4-alkyl) -piperazino.
Related compounds are described in U.S. Patents 3,381,000 and 3,153,652.
The process according to the invention is characterized in that a corresponding 5,6-dihydromorphantrin-1 1-one of the formula
EMI1.9
with a Grignard compound of the formula
EMI1.10
wherein Am, R1, R2, R ,, X and Y have the meaning given above, converted to a saturated compound corresponding to formula I and then oxidized with active manganese dioxide in benzene under reflux conditions to give the unsaturated compound, and compounds obtained optionally by means of an organic or inorganic Acid is converted into corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Representative compounds that can be used as starting materials are the following: 5,6-dihydromorphanthrin-1-one, 2-chloro-5,6-dihydromorphanthrin- 1 1-one, 2-fluoro-5,6-dihydromorphanthrin- 11 - on, 2-chloro-6-methyl-5,6-dihydromorphanthrin-l 1 -one, 3-chloro-5,6-dihydromorphanthrin-11 von, 2-trifluoromethyl-5,6-dihydromorphantrin-ii -one, 6- Phenyl-5,6-dihydromorphanthrin- 1 1-one, 2-methoxy-5,6-dihydromorphanthrin- 1 1-one, 2-thiomethyl-5,6-dihydromorphanthrin- 1 1-one, 8-chloro-5,6 -dihydromorphanthrin- 11 -one and 2-chloro-8-methyl-5,6-dihydromorphanthrin lt -one.
Compounds obtainable according to the invention in which the Am radical is a tertiary amine are preferred by reacting a selected 5,6-dihydromorphanthrin-1 1-one with a disubstituted aminoalkyl metal halide under conditions which are generally used to react a Grignard reagent with a ketone can be used to form a tertiary alcohol. The reactants are conveniently combined in an anhydrous solvent such as ethyl ether, tetrahydrofuran or ethyl ether in combination with benzene. After the reactants are combined, the mixture is heated at the reflux temperature to promote the reaction. When the reaction is complete, water is usually added to the reaction mixture to hydrolyze the Grignard adduct to the desired tertiary alcohol.
The resulting product can then be isolated from the mixture by evaporating the solvent. The desired product can be purified by recrystallization from a suitable solvent such as benzene.
The process described above can be represented by the following reaction equation:
EMI2.1
wherein the stated substituents have the meaning given above.
Representative aminoalkyl halides which can be used in the process according to the invention are the following: dimethylaminopropyl chloride, diethylaminopropyl chloride, ethyl propylaminopropyl chloride, N, N-dimethylamino-2-methylpropyl chloride, dibenzylaminopropyl chloride, N-methyl-N-benzylaminopropyl chloride, di-phenäthylaminidinopropyl chloride, di-phenäthylaminidinopropyl chloride.
The Grignard reagents can be prepared by suitable methods as described in U.S. Patents 2,996,503 and 3,381,000.
Representative compounds as are produced according to the invention in the first stage are: 1 1- (3-dimethylaminopropyl) -5,6-dihydromorphanthridine-1 1-ol, 2-chloro-1 - (3-dimethylaminopropyl) -5, 6-dihydromorphan-thridin-1 1-ol,
1 1- (3-N-ethyl-N-n-propylaminopropyl) -5,6-dihydromorphanthridin-1 1-ol,
2-methoxy-1 1- (3-N-benzyl-N-methylaminopropyl) -5,6-di-hydromorphanthridine-11-ol and 3-methyl-1 1- (3-dimethylamino-2-methylpropyl) -5, 6-dihydromorphanthridine-t 1-ol.
Representative compounds which can be prepared by the processes described are the following: 1 1- (3-methylaminopropyl) -5,6-dihydromorphanthridin-1 1-ol,
2-chloro-1 t- (3-methylaminopropyl) -5,6-dihydromorphanthridin-1 1-ol,
2-chloro-8-methyl-1 t- (3-methylaminopropyl) -5,6-dihydro-morphanthridin-1 1-ol,
1-aminopropyl-5,6-dihydromorphanthridine-11 -ol,
2-chloro-1 1-aminopropyl-5,6-dihydromorphanthridin-1 1-ol,
2-fluoro-1-aminopropyl-5,6-dihydromorphanthridin-1-ol,
8-methoxy-lt-aminopropyl-5,6-dihydromorphanthridine-11-ol and
1 t- (3-benzylaminopropyl) -5,6-dihydromorphanthridine -1 1-ol.
The unsaturated reaction products of the first stage are then converted according to the invention into the corresponding saturated compounds by oxidation with active manganese dioxide in benzene under reflux conditions.
The process can be carried out by the following reaction scheme
EMI3.1
being represented.
Representative compounds that can be prepared according to the invention are the following: 1 1- (3-dimethylaminopropyl) -morphanthridine-1 1-ol, 2-chloro-1 1- (3-dimethylaminopropyl) -morphanthridin-1 1-ol, 11 - (3-N-Ethyl-Nn-propylaminopropyl) -morphanthridine-lt -ol, 2-methoxy-1 1- (3-N-benzyl-N-methylaminopropyl) -morphanthridin-1 1-ol and 3-methyl -l 1 - (3-dimethylamino-2-methylpropyl) -morphanthridine-t 1-ol.
The compounds obtained according to the invention form pharmaceutically acceptable acid addition salts with organic and inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, maleic acid, succinic acid and glutamic acid. The compounds can also form lower-alkyl-quaternary ammonium salts with reagents such as methyl chloride, ethyl chloride or diethyl sulfate.
The compounds produced according to the invention have unique pharmacological activity. They are highly effective and relatively non-toxic antidepressants, which obviously do not have any undesirable side effects, such as anticholinergic activity. In the standard test for antidepressant activity, it was found that the compounds 1 1- (3-dimethylaminopropyl) -5,6-dihydro-morphanthridin-11-ol and 2-chloro-1 1- (3-dimethylaminopropyl) -5,6- Antagonize dihydromorphanthridin-11-ol in intraperitoneally administered doses of 5 to 30 mg / kg reserpine-induced depression in mice. As antidepressants, the compounds mentioned are at least 10 times more effective than imipramine, a well-known antidepressant.
In addition, it was found that the compounds obtainable according to the invention in standard tests using living organisms have an oral LD ,, value of about 200 mg / kg, which is considerably greater than that of imipramine. Surprisingly, it was found that the compounds produced according to the invention have no significant anticholinergic activity.
When used as pharmaceutical preparations, the compounds mentioned can preferably be used in the form of acid addition salts. However, the compounds prepared according to the invention can also be used in the form of the free bases. The active ingredient is usually combined with conventional pharmaceutical additives such as diluents, flavors and the like. Suitable dosage forms for the compounds accessible according to the invention are tablets, capsules or liquids for oral or parenteral administration.
For clinical practice, the daily doses of the active ingredient can vary from 5 mg to 50 mg or more. The exact amount to be administered will of course vary with the size of the patient and the severity of the depression.
The compounds obtained according to the invention can also be used for the preparation of the corresponding 11-aminoalkylene morphanthridines, which are useful as anti-Parkinson agents and for the treatment of hypertension.
The following examples serve to explain the present invention.
example 1
1 1- (3-dimethylaminopropyl) -5,6-dihydromorphanthridine-11-ol
A solution of 20.9 g (0.1 mol) of 5,6-dihydromorphan thridin-1 t-one in 200 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to the Grignard reagent consisting of 48.6 g (0.4 mol) of dimethylaminopropyl chloride, 9.73 g (0.4 mol) of magnesium shavings and 150 ml of tetrahydrofuran were added. The mixture was heated under reflux for 2 hours, cooled in ice, and 75 ml of saturated ammonium chloride solution was added dropwise. The solids were filtered off and the solvent was removed under reduced pressure removed from the filtrate The solid residue was dissolved in 400 ml of hot acetonitrile and cooled,
whereby 11- (3-dimethylaminopropyl) -5,6-dihydromorphanthridin-1-ol with a melting point of 179 to 182 "C. was obtained.
Analysis: (for Cl9H24NoO) calculated: C 76.99% H 8.16% N 9.45% found: C 76.82% H 8.17% N 9.50%
Example 2
2-chloro-1 1- (3-d imethylamino per pyl) -5,6-dihydromorphanetridin-11-ol
A solution of 97.5 g (0.4 mol) of 2-chloro-5,6-dihydro morphanthridin-1 1-one in 800 ml of tetrahydrofuran was added to the Grignard reagent, which consisted of 194 g (1.6 mol) of dimethylaminopropyl chloride, 38.9 g (1.6 mol) of magnesium shavings and 400 ml of tetrahydrofuran was added. After refluxing for 2 hours, the mixture was cooled in ice and decomposed with 230 ml of saturated ammonium chloride solution. The solids were filtered off and the solvent was removed from the filtrate. The residue was dissolved in 800 ml of boiling ethanol and 400 ml of water and 20 g of charcoal were added.
After filtering and cooling, 2-chloro-lt - (3-dimethylaminopropyl) -5,6- -dihydromorphanthridin-11-ol was obtained with a melting point of 135 to 137 ° C. An analytical sample consisting of 9 volumes of a mixture of ethanol and water was recrystallized in a ratio of 2: 1, had a melting point of 137 to 138 "C.
Analysis: (for C, 9H23ClN2O) calc .: C68.97% H 7.01% Cl 10.72% N 8.47% found: C 68.92% H 7.06% Cl 10.71% N 8 , 41%
Example 3 5,6-Dihydro-1 I- (3-pipendinopropyl) morphanthridin-I 1-ol
A solution of 62.7 g (0.3 mol) of 5,6-dihydromorphan thridin-11-one in 400 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to the Grignard reagent consisting of 140 g (0.9 mol) of l- (3-chloro - Propyl) piperidine, 21.9 g (0.9 mol) of magnesium shavings and 400 ml of tetrahydrofuran was added. The mixture was heated under reflux for 18 hours, cooled in ice and decomposed with 180 ml of saturated ammonium chloride solution. The solids were filtered off and extracted with hot tetrahydrofuran.
The combined organic solutions were concentrated to give the product with a melting point of 185 to 190 ° C. Recrystallization from 500 ml of dioxane gave 5,6-dihydro-l 1- (3-piperidinopropyl) -morphanthridine-1- ol with a melting point of 196 to 200 "C.
Analysis: (for C22H28N2O) calculated: C 78.53% H 8.39% N 8.33% found: C 77.60% H 8.10% N 8.16%
Example 4 5,6-Dihydro-1 1- (3-pyrrolidinopropyl) morphanthridin-1 1-ol
A solution of 20.9 g (0.1 mole) of 5,6-dihydromorphanthridin-l l-one in 150 ml of tetrahydrofuran was added to the Grignard reagent, which consisted of 44.3 g (0.3 mole) of l- (3- Chlorpropyl) pyrrolidine, 7.3 g (0.3 mol) of magnesium shavings and 150 ml of tetrahydrofuran was added. The mixture was refluxed for 18 hours. Chilled in ice and decomposed with 60 ml of saturated ammonium chloride solution.
The solvent was removed from the filtrate and the residue was taken up in 550 ml of hot acetonitrile. After cooling, 5,6-dihydro-11- (3-pyrrolidino-propyl) morphanthridin-1-ol was obtained with a melting point of 176 to 1790C. An analytical sample obtained by recrystallization from 50 volumes of methanol had a melting point of 177 to 179 ° C.
Analysis: (for C2lH2GN2O) calculated: C 78.22% H 8.13% N 8.69% found: C 78.20% H 8.17% N 8.61%
Example 5 1 1- (3-Dimeilzylaminopropyllmorphan thridin-1 I 1-ol
A mixture of 9.0 g (0.03 mol) of 11- (3-dimethylamino-propyl) -5,6-dihydromorphanthridin-t 1-ol and 45 g of active manganese dioxide was heated under reflux in benzene for 5 hours. The solids were filtered off and rinsed well with benzene. The filtrates were concentrated and the residue was chromatographed on silica.
Elution with toluene-methanol (4: 1) gave 11 - (3-dimethylaminopropyl) -morphanthridin-1-ol, which had a melting point of 95 to 102 ° C. after recrystallization from hexane twice.
Analysis: (for C, 9H22N2O) calculated: C 77.51% H 7.53% N 9.52% found: C 77.37% H 7.59% N 9.51%