Claims (4)
623 232623 232
1. Vorrichtung zur verzögerten Arzneimittelabgabe, die a) in einer wässrigen Umgebung des menschlichen oder tierischen Körpers zur Anwendung gelangt und dabei das Arzneimittel im wesentlichen durch Diffusion freisetzt, b) ein integrales, festes Gebilde von solcher Form und Grösse aufweist, dass sie in die Umgebung, in der sie angewandt werden soll, eingebracht und dort festgehalten werden kann, und c) aus einem Gemisch besteht, das ein nichtionisches Arzneimittel mit einer Wasserlöslichkeit von 200 bis 10 000 ppm und ein für das Arzneimittel durchlässiges und in der wässrigen Umgebung zumindest während der Dauer der Arzneimittelabgabe unlösliches Polymer enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer auch für Wasser durchlässig ist und dass das Gemisch ausserdem 0,1 bis 15 Gew. % einer osmotisch wirksamen, löslichen Substanz enthält, für die das Polymer undurchlässig ist, wobei die lösliche Substanz in Form einzelner Depots mit einem Zahlenmit-tel-Durchmesser von 1 bis 250 ßm vorliegt, die so im Polymer dispergiert sind, dass sie im wesentlichen einzeln durch eine Polymerschicht umgeben sind. 1. A device for delayed drug delivery, which a) is used in an aqueous environment of the human or animal body and thereby releases the drug essentially by diffusion, b) has an integral, solid structure of such a shape and size that it is integrated into the Environment in which it is to be used can be introduced and held there, and c) consists of a mixture which is a nonionic drug with a water solubility of 200 to 10,000 ppm and a permeable to the drug and in the aqueous environment at least during the duration of the drug delivery insoluble polymer, characterized in that the polymer is also permeable to water and that the mixture also contains 0.1 to 15 wt.% Of an osmotically active, soluble substance to which the polymer is impermeable, the soluble Substance in the form of individual depots with a number average diameter of 1 to 250 ßm > which are dispersed in the polymer in such a way that they are essentially individually surrounded by a polymer layer.
2 • cm 2 • cm
IO-8 bis 10-12 —- , vorzugsweise cm2 • sec • cm Hg IO-8 to 10-12 —-, preferably cm2 • sec • cm Hg
5 x 10-9 bis 5 x 10-11 , g'Cm 5 x 10-9 to 5 x 10-11, g'Cm
cm2 • sec • cm Hg cm2 • sec • cm Hg
(bestimmt mittels Durchlässigkeitstest nach einer Abwandlung der Norm ASTM E 96), Zugfestigkeiten von 2500 bis 70 000 kPa, vorzugsweise 3500 bis 20 000 kPa, und Bruchdehnungen von 10 bis 2000%, vorzugsweise 200 bis 1700%, können verwendet werden. Beispiele für derartige Polymere sind handelsübliches Celluloseacetat und seine Derivate, teilweise und vollständig hydrolysierte Äthylen-Vinylacetat-Copolymere, hoch plastifiziertes Polyvinylchlorid, Homo- und Copolymere von Vinylacetat, Polyester der Acrylsäure und Methacrylsäure, Po-lyvinylalkyläther, Polyvinylfluorid und Siliconpolycarbonate. Äthylen-Vinylacetat-Copolymere sind allein oder im Gemisch mit anderen Materialien besonders geeignet. Von den Äthylen-Vinylacetat-Copolymeren werden solche mit einem Schmelzindex über ungefähr 20 g/Min. und einem Vinylace-tatgehalt über ungefähr 20%, z.B. von 20 bis 45%, bevorzugt. (determined by permeability test according to a modification of the standard ASTM E 96), tensile strengths of 2500 to 70,000 kPa, preferably 3500 to 20,000 kPa, and elongations at break of 10 to 2000%, preferably 200 to 1700%, can be used. Examples of such polymers are commercially available cellulose acetate and its derivatives, partially and completely hydrolyzed ethylene-vinyl acetate copolymers, highly plasticized polyvinyl chloride, homo- and copolymers of vinyl acetate, polyester of acrylic acid and methacrylic acid, polyvinyl alkyl ether, polyvinyl fluoride and silicone polycarbonates. Ethylene-vinyl acetate copolymers are particularly suitable alone or in a mixture with other materials. Of the ethylene-vinyl acetate copolymers, those with a melt index above about 20 g / min. and a vinyl acetate content above about 20%, e.g. from 20 to 45%, preferred.
Der Gehalt des Gemisches an den einzelnen Komponenten ist ebenfalls wichtig. Zweckmässig ist so viel Arzneimittel vorhanden, dass die gewünschte Therapie bei derjenigen Grösse der Vorrichtung, die die betreffende Körperstelle erlaubt, erzielbar ist. Es muss ferner so viel Polymer vorhanden sein, dass die Depots im wesentlichen einzeln durch eine Polymerschicht umgeben sind und das Gemisch zu einem integralen Gebilde verbunden wird. Schliesslich sind 0,1 bis 15 Gew.% der löslichen Substanz vorhanden, so dass die wirksame Oberfläche der Vorrichtung in situ signifikant zunimmt. In den meisten Fällen enthält das Gemisch 4 bis 75 Gew. % Arzneimittel und 20 bis 95 Gew. % Polymer. Kleinere Mengen anderer Substanzen, wie oberflächenaktive Mittel, Pigmente, Stabilisatoren u.dgl., können nötigenfalls im Gemisch enthalten sein. Vorzugsweise enthält das Gemisch 5 bis 65 Gew. % Arzneimittel, 30 bis 90 Gew.% Polymer und 0,5 bis 5 Gew.% lösliche Substanz. The content of the mixture in the individual components is also important. It is expedient for there to be so much medicament that the desired therapy can be achieved with the size of the device which allows the body part in question. There must also be so much polymer that the depots are essentially individually surrounded by a polymer layer and the mixture is connected to form an integral structure. Finally, 0.1 to 15% by weight of the soluble substance is present, so that the effective surface of the device increases significantly in situ. In most cases the mixture contains 4 to 75% by weight of drug and 20 to 95% by weight of polymer. Smaller amounts of other substances, such as surface-active agents, pigments, stabilizers and the like, can be contained in the mixture if necessary. The mixture preferably contains 5 to 65% by weight of medicament, 30 to 90% by weight of polymer and 0.5 to 5% by weight of soluble substance.
Das Arzneimittel, das Polymer und die lösliche Substanz können mittels üblicher Mischverfahren, wie sie für Pharma-zeutika, Feinchemikalien und Polymere angewandt werden, miteinander vermischt werden. Die Komponenten werden gewöhnlich in fester Form vermischt und zu einem geeigneten Gebilde vergossen, verpresst oder vermählen. Wenn das Gemisch zuerst zu einer rohen integralen Masse (wie einer Folie oder einem Film) statt zum endgültigen Gebilde verformt wird, kann es durch Ausstanzen, Ausschneiden oder mittels anderer üblicher Verfahren in seine endgültige Form überführt werden. Die endgültige Form und Grösse der Vorrichtung wird gewöhnlich durch die Stelle des Körpers, in die die Vorrichtung eingesetzt werden soll, und die Therapie, für die sie angewandt werden soll, bestimmt. So werden beispielsweise Vorrichtungen, die in die Umschlagsfalte der Augenbindehaut eingesetzt werden sollen, um Ophthalmika innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 7 Tagen freizusetzen, eine solche Form und Grösse haben, dass sie in das Auge eingesetzt und dort festgehalten werden können. Solche Vorrichtungen haben gewöhnlich die Form von dünnen, scheibenförmigen, elliptischen Körpern mit einer Grösse von 6 bis 25 x 4 bis 10 x 0,1 bis 1 mm. The medicament, the polymer and the soluble substance can be mixed with one another by means of customary mixing methods, such as are used for pharmaceuticals, fine chemicals and polymers. The components are usually mixed in solid form and cast, pressed or ground into a suitable structure. If the mixture is first formed into a crude integral mass (such as a sheet or film) rather than the final structure, it can be punched, cut or other commonly used to convert it to its final form. The final shape and size of the device is usually determined by the location of the body in which the device is to be inserted and the therapy for which it is to be used. For example, devices that are to be inserted into the folds of the conjunctiva to release ophthalmics within a period of 1 to 7 days will be of such a shape and size that they can be inserted into the eye and held there. Such devices are usually in the form of thin, disc-shaped, elliptical bodies with a size of 6 to 25 x 4 to 10 x 0.1 to 1 mm.
Die Umgebung, in die die Vorrichtung gebracht wird, kann ein beliebiges inneres oder äusseres Körpergewebe oder eine beliebige innere oder äussere Körperhöhle sein, das bzw. die ein wässriges Medium enthält. Solche Umgebungen sind z. B. The environment into which the device is placed can be any internal or external body tissue or internal or external body cavity that contains an aqueous medium. Such environments are e.g. B.
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10 10th
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2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die lösliche Substanz 0,5 bis 5% des Gemisches ausmacht. 2. Device according to claim 1, characterized in that the soluble substance makes up 0.5 to 5% of the mixture.
2 2nd
PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS
3 3rd
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sehe Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikonvulsiva, Muskel-relaxantien, Mittel gegen die Parkinsonsche Krankheit, Anti-pyretika, entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetika, Spasmolytika, Antiulcera, Prostaglandine, antimikrobielle Mittel, Hormone, Östrogene Steroide, progestagene Steroide, z. B. solche zur Empfängsnisverhütung, Sympathomimetika, cardio-vasculär wirksame Mittel, Diuretika, Antiparasitenmittel, den Blutzucker senkende Mittel und Ophthalmika. see stimulants, tranquilizers, anticonvulsants, muscle relaxants, Parkinson's disease agents, anti-pyretics, anti-inflammatory agents, local anesthetics, spasmolytics, antiulcera, prostaglandins, antimicrobial agents, hormones, estrogenic steroids, progestagenic steroids, e.g. B. for contraception, sympathomimetics, cardiovascular agents, diuretics, antiparasitic agents, antihypertensive agents and ophthalmic agents.
Damit die lösliche Substanz osmotisch wirksam ist, muss sie definitionsgemäss in Wasser so leicht löslich sein, dass ihre wässrige Lösung an der Polymerschicht zwischen dem Depot des löslichen Stoffes und der wässrigen Umgebung einen osmotischen Druckgradienten aufweist, der so gross ist, dass Wasser aus der Umgebung durch die Schicht in das Depot gesaugt wird. Lösliche Substanzen, die gesättigte Lösungen mit verhältnismässig hohen osmotischen Druckgradienten zu bilden vermögen, werden bevorzugt, da die Depots schneller gesprengt werden und die wirksame Oberfläche der Vorrichtung in situ entsprechend schneller zunimmt. Lösliche Substanzen, die einen osmotischen Druck ('n:) im Bereich von 3000 bis 30 000 kPa zu erzeugen vermögen, sind besonders geeignet. Beispiele solcher löslichen Verbindungen sind Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Calciumbicarbonat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, saures Kaliumphosphat, Calciumlactat, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, lösliche Kohlenhydrate, wie Sorbit, Mannit, Raffinose, Glucose, Saccharose, Lactose, deren Gemische usw. In order for the soluble substance to be osmotically active, it must by definition be so readily soluble in water that its aqueous solution on the polymer layer between the depot of the soluble substance and the aqueous environment has an osmotic pressure gradient which is so great that water from the environment is sucked through the layer into the depot. Soluble substances that are able to form saturated solutions with relatively high osmotic pressure gradients are preferred because the depots are blown up faster and the effective surface of the device increases correspondingly faster in situ. Soluble substances capable of generating an osmotic pressure ('n :) in the range from 3000 to 30,000 kPa are particularly suitable. Examples of such soluble compounds are magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium carbonate, sodium sulfite, lithium sulfate, calcium bicarbonate, sodium sulfate, calcium sulfate, acid potassium phosphate, calcium lactate, magnesium succinate, tartaric acid, soluble carbohydrates such as sorbitol, mannitol, raffinose, glucose, glucose, glucose Lactose, their mixtures, etc.
Die lösliche Substanz ist gewöhnlich auch im wesentlichen physiologisch und pharmakologisch inert. Das bedeutet, dass sie nicht toxisch ist, keine therapeutische Wirkung herbeiführt und keine signifikanten unerwünschten Nebenwirkungen verursacht. Man kann jedoch auch ionische Therapeutika als lösliche Substanzen verwenden. In diesem Falle werden das nichtionische Arzneimittel und das ionische Therapeutikum gleichzeitig verabreicht. Die die lösliche Substanz darstellende Komponente der Vorrichtung kann gewünschtenfalls auch ein Gemisch aus einer nichttherapeutisch wirksamen löslichen Substanz und einem ionischen Therapeutikum sein. The soluble substance is usually also essentially physiologically and pharmacologically inert. This means that it is non-toxic, has no therapeutic effect and does not cause any significant undesirable side effects. However, ionic therapeutic agents can also be used as soluble substances. In this case, the nonionic drug and the ionic therapeutic agent are administered simultaneously. If desired, the component of the device representing the soluble substance can also be a mixture of a non-therapeutically active soluble substance and an ionic therapeutic agent.
Die Anzahl und Grösse der Depots aus der löslichen Substanz ist wichtig. Um eine signifikante Zunahme der wirksamen Oberfläche der Vorrichtung zu erzielen, muss eine grosse Anzahl von Depots vorhanden sein. Wenn die Depots zu gross oder zu klein sind, können sie im Gemisch nicht leicht mit einem hohen Grad von «einzelner Einkapselung» dispergiert werden, oder sie vermögen nicht so viel Wasser aufzusaugen, dass die sie umgebenden Polymerschichten gesprengt werden. Die Depotgrösse kann je nach der osmotischen Wirksamkeit der löslichen Substanz, der Dicke der umgebenden Polymerschichten und den physikalischen Eigenschaften des Polymers variieren. Die Depots müssen aber einen Zahlenmittel-Durchmesser von 1 bis 250/^m, vorzugsweise von 1 bis 50,«m, haben. The number and size of the depots from the soluble substance is important. In order to achieve a significant increase in the effective surface area of the device, a large number of depots must be available. If the depots are too large or too small, they cannot be easily dispersed in the mixture with a high degree of "single encapsulation", or they cannot absorb so much water that the surrounding polymer layers are blown up. The size of the depot can vary depending on the osmotic activity of the soluble substance, the thickness of the surrounding polymer layers and the physical properties of the polymer. However, the depots must have a number average diameter of 1 to 250 / m, preferably of 1 to 50, m.
Die Polymerkomponente des Gemisches hat zweckmässig eine solche Zugfestigkeit und Bruchdehnung, dass die Schichten, die die Depots einkapseln, durch den Druck, den das in die Depots eingesaugte Wasser erzeugt, gesprengt werden. Die Wasserunlöslichkeit mindestens während der Dauer der Arzneimittelabgabe ermöglicht es, dass das Polymer als Matrix wirkt, die das Gemisch zu einem integralen, intakten, festen Gebilde verbindet. Die Wasserdurchlässigkeit ist notwendig, um ein Einsaugen von Wasser in die Depots zu ermöglichen. Die Arzneimitteldurchlässigkeit ist erforderlich, damit das aus der Vorrichtung abzugebende Arzneimittel im Polymer gelöst wird und durch das Polymer in molekularer Verteilung in Richtung auf die geringere thermodynamische Aktivität, d. h. in Richtung auf die wässrige Umgebung, diffundiert. Die Un-durchlässigkeit für die lösliche Substanz ist nötig, damit die die gelöste Substanz enthaltenden Depots Wasser aufsaugen und gesprengt werden, statt bloss durch das Polymer hindurchzu-diffundieren wie das Arzneimittel. Polymere mit Wasserdurchlässigkeiten von The polymer component of the mixture expediently has such a tensile strength and elongation at break that the layers encapsulating the depots are blown up by the pressure generated by the water sucked into the depots. The insolubility in water at least during the period of drug delivery enables the polymer to act as a matrix that binds the mixture together to form an integral, intact, solid structure. The water permeability is necessary to allow water to be sucked into the depots. Drug permeability is required so that the drug to be dispensed from the device is dissolved in the polymer and is molecularly distributed by the polymer in the direction of lower thermodynamic activity, i. H. diffuses towards the watery environment. The impermeability to the soluble substance is necessary so that the depots containing the dissolved substance absorb water and are blown up, instead of merely diffusing through the polymer like the drug. Polymers with water permeability of
3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die lösliche Substanz einen osmotischen Druck im Bereich von 3000 bis 30 000 kPa zu erzeugen vermag. 3. Device according to claim 1, characterized in that the soluble substance is capable of generating an osmotic pressure in the range from 3000 to 30,000 kPa.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Zahlenmittel-Durchmesser der Depots im Bereich von 1 bis 50 [im liegt. 4. The device according to claim 1, characterized in that the number-average diameter of the depots is in the range from 1 to 50 [im.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die lösliche Substanz Natriumchlorid ist. 5. The device according to claim 1, characterized in that the soluble substance is sodium chloride.
6. Verfahren zur Herstellung von Vorrichtungen gemäss Anspruch 1 durch Vermischen des nichtionischen Arzneimittels mit dem Polymeren und Verformen des so erhaltenen Gemisches zu einem integralen festen Gebilde, dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Verformung des Gemisches zu dem Gebilde 0,1 bis 15 Gew.%, bezogen auf das Gemisch, der osmotisch wirksamen, löslichen Substanz derart in das Gemisch einarbeitet, dass die einzelnen Depots der löslichen Substanz im wesentlichen einzeln durch eine Polymerschicht umgeben sind. 6. A method for producing devices according to claim 1 by mixing the nonionic drug with the polymer and shaping the mixture thus obtained to form an integral solid structure, characterized in that 0.1 to 15 wt. %, based on the mixture, of the osmotically active, soluble substance incorporated into the mixture in such a way that the individual depots of the soluble substance are essentially individually surrounded by a polymer layer.
Einheitliche («monolithische») Vorrichtungen zur verzögerten Abgabe von Arzneimitteln oder anderen Wirkstoffen sind bekannt. Eine Art einer «monolithischen» Vorrichtung besteht aus einem Formkörper aus einer Dispersion eines fein-teiligen, üblicherweise festen Arzneimittels, das in einer Polymermatrix dispergiert ist, die das Arzneimittel durch Diffusion durchzulassen vermag (s. z.B. die US-PS Nr. 3 416 530). Bei derartigen Vorrichtungen kann die Polymermatrix im wesentlichen kompakt, d.h. nicht durchlöchert, und homogen sein. In diesem Falle löst sich das Arzneimittel in dem Polymer selbst und durchdringt es. Uniform (“monolithic”) devices for delayed delivery of drugs or other active substances are known. One type of "monolithic" device consists of a shaped body made from a dispersion of a fine-particle, usually solid drug, which is dispersed in a polymer matrix which the drug is able to pass through by diffusion (see e.g. U.S. Patent No. 3,416,530). In such devices, the polymer matrix can be substantially compact, i.e. not perforated, and be homogeneous. In this case the drug dissolves in the polymer itself and penetrates it.
«Monolithische» Vorrichtungen, in denen die Polymermatrix zu Anfang mikroporös ist, sind ebenfalls bekannt. Bei diesen mikroporösen Vorrichtungen enthalten die Poren der Matrix ein für das Arzneimittel durchlässiges flüssiges oder gelförmiges Medium, in dem das Arzneimittel sich in bezug auf das Polymer bevorzugt löst und das es in bezug auf das Polymer bevorzugt durchdringt (s. z. B. die US-PS "Monolithic" devices in which the polymer matrix is initially microporous are also known. In these microporous devices, the pores of the matrix contain a liquid or gel-like medium which is permeable to the drug, in which the drug preferably dissolves with respect to the polymer and which it preferably penetrates with respect to the polymer (see, for example, the US Pat
Eine andere Art einer «monolithischen» Vorrichtung zur verzögerten Abgabe von Arzneimitteln an wässrige Umgebungen in Körpern, wie die verschiedenen Körperhöhlen des Menschen, ist in der DE-OS Nr. 2 419 795 beschrieben. Diese Vorrichtungen bestehen aus einem Formkörper, der aus einem Gemisch einzelner Depots eines Arzneimittels oder einer Arzneimittelzubereitung, die eine osmotisch wirksame lösliche Substanz darstellt, und einem wasserundurchlässigen und für das Arzneimittel undurchlässigen Polymer hergestellt ist. Die Depots können aus dem reinen Arzneimittel, das in diesem Falle selbst eine osmotisch wirksame lösliche Substanz ist, oder aus einer Mischung aus dem Arzneimittel und einem Additiv, z. B. einem anorganischen Salz, das eine osmotisch wirksame lösliche Substanz darstellt, bestehen. Die Depots sind so im Polymer dispergiert, dass sie im wesentlichen einzeln von einer Polymerschicht umgeben oder eingekapselt sind. Solche Vorrichtungen geben das Arzneimittel mittels eines osmotischen Einsaug-Spreng-Mechanismus ab, bei dem die Depots, nacheinander von aussen nach innen fortschreitend, beginnend bei den Depots an oder nahe der freiliegenden Oberfläche der Vorrichtung, Wasser einsaugen, wodurch der Inhalt der betreffenden Depots sich löst und einen Druck erzeugt, der genügt, um die die Depots umgebenden Polymerschichten zu sprengen und die Abgabe des Arzneimittels zu ermöglichen. Another type of a “monolithic” device for the delayed delivery of medicaments to aqueous environments in bodies, such as the various body cavities of humans, is described in DE-OS No. 2,419,795. These devices consist of a shaped body which is produced from a mixture of individual depots of a medicament or a medicament preparation, which is an osmotically active soluble substance, and a water-impermeable polymer which is impermeable to the medicament. The depots can be made from the pure drug, which in this case is itself an osmotically active soluble substance, or from a mixture of the drug and an additive, e.g. B. an inorganic salt, which is an osmotically active soluble substance. The depots are dispersed in the polymer in such a way that they are essentially individually surrounded or encapsulated by a polymer layer. Such devices deliver the drug by means of an osmotic suction blast mechanism in which the depots, sequentially advancing from the outside inward, soak up water starting at the depots at or near the exposed surface of the device, thereby causing the contents of the depots in question to accumulate dissolves and generates a pressure that is sufficient to blow up the polymer layers surrounding the depots and to allow the delivery of the drug.
Die erfindungsgemässe Vorrichtung ist im Patentanspruch 1 definiert und das erfindungsgemässe Verfahren im Patentanspruch 6. The device according to the invention is defined in claim 1 and the method according to the invention in claim 6.
In den beiliegenden Zeichnungen zeigen: In the accompanying drawings:
Fig. 1 eine Kurve, in der für die Vorrichtungen nach Beispiel 1 die Geschwindigkeit der Abgabe von Hydrocortison gegen die Zeit aufgetragen ist, 1 is a curve in which the rate of delivery of hydrocortisone is plotted against time for the devices according to Example 1,
Fig. 2 eine Kurve, in der für die Vorrichtungen nach Beispiel 2 die Geschwindigkeit der Abgabe von Hydrocortison gegen die Zeit aufgetragen ist, und Fig. 2 is a graph plotting the rate of delivery of hydrocortisone versus time for the devices of Example 2, and
Fig. 3 eine Kurve, in der für die Vorrichtungen nach Beispiel 3 die Geschwindigkeit der Abgabe von Idoxuridin gegen die Zeit aufgetragen ist. Fig. 3 is a graph plotting the rate of release of idoxuridine against time for the devices of Example 3.
In den Fig. 1 bis 3 ist die Geschwindigkeit, mit der das betreffende Arzneimittel abgegeben wird, in jig pro Stunde auf der Ordinate und die Zeit in Stunden auf der Abszisse aufgetragen. 1 to 3, the rate at which the drug in question is dispensed is plotted in jig per hour on the ordinate and the time in hours on the abscissa.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird ein Gemisch der im Patentanspruch 1 definierten drei Komponenten hergestellt und zu dem im Patentanspruch 1 definierten integralen festen Gebilde verformt. Dabei dient das Polymer als Matrix, die die Komponenten zu einem integralen Gebilde verbindet, wobei das nichtionische Arzneimittel normalerweise die einzige therapeutisch wirksame Substanz darstellt. Die dritte Komponente, nämlich die lösliche Substanz, spielt normalerweise keine therapeutische Rolle, sondern ist ein Mittel, durch das die wirksame Oberfläche der Vorrichtung in situ vergrössert werden kann. Alle Komponenten sind somit für das Funktionieren der Vorrichtung ausserordentlich wichtig. In the method according to the invention, a mixture of the three components defined in claim 1 is produced and deformed to form the integral solid structure defined in claim 1. The polymer serves as a matrix that connects the components to form an integral structure, the nonionic drug normally being the only therapeutically active substance. The third component, namely the soluble substance, normally does not play a therapeutic role, but is a means by which the effective surface of the device can be increased in situ. All components are therefore extremely important for the functioning of the device.
Wenn das Arzneimittel eine hohe Löslichkeit in Wasser hat, kann es dazu neigen, selbst als osmotisch wirksame lösliche Substanz zu wirken und Wasser aufzusaugen. Wenn das der Fall ist, ist es wahrscheinlicher, dass das Arzneimittel durch den Aufsaug-Spreng-Mechanismus, der oben kurz und in der DE-OS Nr. 2 419 795 im einzelnen beschrieben wurde, abgegeben wird als durch Diffusion durch das Polymer. Wenn das Arzneimittel eine Wasserlöslichkeit von weniger als 200 ppm hat, so kann es nicht schnell von der Polymeroberfläche freikommen. Die Abgabegeschwindigkeit hängt dann von der Vermischung in der Grenzschicht statt von der Diffusionsgeschwindigkeit durch das Polymer ab. Vorzugsweise hat das Arzneimittel eine Wasserlöslichkeit im Bereich von 300 bis 5000 ppm. If the drug has a high solubility in water, it may tend to act as an osmotically active soluble substance itself and absorb water. If this is the case, the drug is more likely to be released by the suction-blasting mechanism, which was briefly described above and in detail in DE-OS No. 2,419,795, than by diffusion through the polymer. If the drug has a water solubility of less than 200 ppm, it cannot quickly release from the polymer surface. The rate of release then depends on the mixing in the interface instead of the rate of diffusion through the polymer. Preferably the drug has a water solubility in the range of 300 to 5000 ppm.
Die Art des Arzneimittels hängt ab von der Therapie, für die die Vorrichtung bestimmt ist. Man kann Arzneimittel, die eine lokale Wirkung an der Verabreichungsstelle hervorrufen, oder Arzneimittel, die eine systemische Wirkung an einer von der Verabreichungsstelle entfernten Stelle hervorrufen, verwenden. Zu diesen Arzneimitteln gehören anorganische und organische Verbindungen, z. B. Hypnotika, Sedativa, psychi- The type of drug depends on the therapy for which the device is intended. Drugs that have a local effect at the site of administration or drugs that have a systemic effect at a site remote from the site of administration can be used. These drugs include inorganic and organic compounds, e.g. B. hypnotics, sedatives, psychological
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das Auge, die Vagina, der Uterus, der Magen-Darmtrakt, das Kreislaufsystem und das Muskelgewebe. Wenn die Vorrichtung in eine dieser Umgebungen gebracht ist, beginnt die Abgabe des Arzneimittels aus der Vorrichtung. Wie oben erwähnt, umfasst diese Abgabe die Auflösung des Arzneimittels im Polymer und seine Diffusion durch das Polymer bis zur Oberfläche der Vorrichtung, die mit der Umgebung in Berührung ist. Die Strecke, die das Arzneimittel durch das Polymer zurücklegen muss, bevor es eine solche Oberfläche erreicht, beeinflusst die Abgabegeschwindigkeit. Das Aufsaugen von Wasser durch die Depots der löslichen Substanz beginnt ebenfalls, und zwar nacheinander von aussen nach innen, beginnend mit den Depots, die an oder am nächsten der äusseren Oberfläche der Vorrichtung liegen. Wenn Wasser von einem Depot aufgesaugt wird, quillt die umgebende Schicht des Polymeren zunächst an und wird dann gesprengt, wenn ihre Ko-häsionsfestigkeit durch den Druck, der von dem aufgesaugten Wasser erzeugt wird, überschritten wird. Nach dem Aufsprengen wird die lösliche Substanz schnell aus der Vorrichtung abgegeben und lässt einen Hohlraum an der Stelle des Depots zurück. Dieser Hohlraum wird ebenfalls schnell von dem wässrigen Medium ausgefüllt, das dann von dem nächsten angrenzenden Depot aufgesaugt wird usw. Die Wasseraufnahme eines Depots hängt nicht vollständig von dem Aufsprengen der weiter aussen liegenden benachbarten Depots ab, so dass es möglich ist, dass Wasser in ein Depot eingesaugt wird, bevor weiter aussen liegende benachbarte Depots gesprengt werden. Die Wirkung einer derartigen nacheinander erfolgenden Aufsprengung besteht darin, dass in der Vorrichtung innere Poren und Kanäle gebildet werden, deren Oberflächen Bereiche darstellen, von denen das Arzneimittel aus dem Polymer an das Medium abgegeben werden kann. Dadurch wird die Entfernung, die das Arzneimittel durch das Polymer zurücklegen muss, bevor es freigesetzt wird, im allgemeinen verkürzt. Die Bildung der inneren Poren und Kanäle erfolgt zweckmässig schnell im Verhältnis zu der Gesamtdauer der Arzneimittelabgabe. Vorzugsweise ist diese Bildung im wesentlichen innerhalb der ersten 1 bis 20% der gesamten therapeutischen Lebensdauer der Vorrichtung abgeschlossen. the eye, the vagina, the uterus, the gastrointestinal tract, the circulatory system and the muscle tissue. When the device is placed in one of these environments, drug delivery from the device begins. As mentioned above, this delivery involves the dissolution of the drug in the polymer and its diffusion through the polymer to the surface of the device that is in contact with the environment. The distance that the drug must travel through the polymer before it reaches such a surface affects the rate of release. The absorption of water through the depots of the soluble substance also begins, one after the other from the outside inwards, starting with the depots that are on or closest to the outer surface of the device. When water is sucked up from a depot, the surrounding layer of the polymer swells first and is then blown up when its cohesive strength is exceeded by the pressure generated by the sucked-up water. After blasting, the soluble substance is quickly released from the device and leaves a cavity at the location of the depot. This cavity is also quickly filled by the aqueous medium, which is then sucked up by the next adjacent depot, etc. The water absorption of a depot is not entirely dependent on the bursting of the neighboring depots further away, so that it is possible for water to get into one Depot is sucked in before neighboring depots located further outside are blown up. The effect of such successive blasting is that the device forms inner pores and channels, the surfaces of which represent areas from which the drug can be released from the polymer to the medium. This generally shortens the distance that the drug must travel through the polymer before it is released. The formation of the internal pores and channels is expediently quick in relation to the total duration of the drug delivery. Preferably, this formation is substantially complete within the first 1 to 20% of the total therapeutic life of the device.
Der Ausdruck «wirksame Oberfläche», wie er hier verwendet wird, bedeutet die Oberfläche der Vorrichtung, von der das Arzneimittel aus dem Polymer an das wässrige Medium abgegeben werden kann. Wenn die Vorrichtung zuerst in die Umgebung gebracht wird, ist ihre wirksame Oberfläche gleich den Oberflächen, die ihre Aussenseite begrenzen. Wie oben beschrieben, entstehen jedoch durch die nacheinander erfolgende Aufsprengung der Depots der löslichen Substanz zusätzliche Oberflächen, von denen das Arzneimittel abgege-beb werden kann. So nimmt während der Dauer des Aufsprengens der Depots, d.h. bis zum Zeitpunkt, in dem alle Depots gesprengt sind, die wirksame Oberfläche kontinuierlich zu, und in einem beliebigen gegebenen Zeitpunkt (t) während dieses Zeitraums ist die wirksame Oberfläche ungefähr gleich der Summe aus der Oberfläche, die die Aussenseite der Vorrichtung begrenzt, und der Oberfläche, durch die die miteinander verbundenen Hohlräume, die durch das Aufsprengen entstanden sind, begrenzt sind. Der Unterschied zwischen der wirksamen Oberfläche zu Anfang der Aufsprengung und der wirksamen Oberfläche am Ende der Aufsprengung hängt von der Grösse und der Anzahl der Depots und von der Art des Polymeren ab. The term "effective surface" as used herein means the surface of the device from which the drug can be released from the polymer to the aqueous medium. When the device is first placed in the environment, its effective surface is equal to the surfaces that define its outside. As described above, however, the successive blasting of the deposits of the soluble substance creates additional surfaces from which the medicament can be released. So during the duration of the detonation of the depots, i.e. until the point at which all depots are blown up, the effective surface continuously increases, and at any given point in time (t) during this period the effective surface is approximately equal to the sum of the surface bounding the outside of the device and that Surface through which the interconnected cavities caused by the blasting are limited. The difference between the effective surface at the beginning of the blasting and the effective surface at the end of the blasting depends on the size and the number of depots and on the type of polymer.
Wenn die wirksame Oberfläche in dieser Weise in situ zunimmt. beeinflusst dies die Abgabe des Arzneimittels auf dreierlei Weise: Die Abgabegeschwindigkeit wird erhöht, die Dauer der Abgabe für eine gegebene Gesamtmenge des Arzneimittels wird verkürzt, und die Konstanz der Arzneimittelabgabegeschwindigkeit kann zunehmen. Diese Wirkungen sind in Fällen vorteilhaft, in denen höhere Arzneimittelabgabegeschwindigkeiten erwünscht sind, als sie mit einfachen monolithischen Vorrichtungen, die durch Diffusion wirken, erreicht werden können. Es kann auch wirtschaftlicher sein, höhere Abgabegeschwindigkeiten auf diese Weise als durch Erhöhung der Konzentration des Arzneimittels zu erreichen. Im letzteren Falle können am Ende der Therapiedauer erhebliche Mengen des Arzneimittels in der Vorrichtung zurückbleiben, so dass das Arzneimittel nicht voll ausgenutzt wird. If the effective surface area increases in situ in this way. this affects the delivery of the drug in three ways: the delivery rate is increased, the duration of delivery for a given total amount of the drug is shortened, and the constancy of the drug delivery rate may increase. These effects are advantageous in cases where higher drug delivery rates are desired than can be achieved with simple monolithic devices that act through diffusion. It may also be more economical to achieve higher delivery rates in this way than by increasing the concentration of the drug. In the latter case, considerable amounts of the drug can remain in the device at the end of the therapy period, so that the drug is not fully used.