CH620906A5

CH620906A5 - Processes for the preparation of new propylenediamines

Info

Publication number: CH620906A5
Application number: CH172077A
Authority: CH
Inventors: Michel Vincent; Georges Remond; Michel Laubie
Original assignee: Science Union & Cie
Priority date: 1976-02-13
Filing date: 1977-02-11
Publication date: 1980-12-31
Also published as: PT66182A; AU2222277A; JPS52105156A; ES455870A1; FR2340724A2; NL7701509A; FR2340724B2; PT66182B; CA1093582A; BE851372A; IL51425A0; DE2705639A1; GB1574046A

Description

L'invention concerne tout d'abord un procédé de préparation 40 des composés de formule:

R, HN - CH, 1 /

- ch2 -

CH0 N -

2 I

R„

dans laquelle les substituants Ri et R3 sont définis comme précédemment et R2 représente de l'hydrogène ou un radical benzyle, pour obtenir un diarylacétamide de formule :

'X, X

co— N-CH2— CH2— CH2 NH-R3

R

55

CO- N- Cil" CH_- CH.N i II 2

^2

R

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et l'on soumet le composé obtenu, lorsque R2 représente un radical benzyle, à une débenzylation.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la salification des composés obtenus, de formule I, par 65 action d'un acide minéral ou organique.

3. Procédé de préparation des nouveaux composés de formule I telle que définie à la revendication 1, et de leurs sels d'addition avec dans laquelle Xi et X3 représentent, simultanément ou distinctement, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, ou un radical alcoylthio inférieur,

X2 et X4 représentent, simultanément ou distinctement, un radical alcoyle inférieur,

A et B représentent, simultanément ou distinctement, un halogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur,

n et n' ont la valeur de zéro, un, deux ou trois et, lorsque n est supérieur ou égal à 1, les restes Xi, X2, X3 et X4 peuvent être l'hydrogène,

Ri représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical aralcoyle inférieur ou un radical alcoyle substitué par un hétérocycle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué, caractérisé en ce que l'on condense un acide diarylacétique de formule:

3

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e« X5-w-

COOH I

X,

(II)

les significations fournies précédemment, ou un de ses dérivés fonctionnels, avec une propanediamine de formule:

R1 HH " CH2 * CH2 * CH2 j1 - R3 (,.I>

R-

^ dans laquelle les substituants Ri et R3 sont définis comme précé-dans laquelle les substituants A, B, Xi, X2, X3, X4, n et n' gardent 10 demment et R2 représente de l'hydrogène ou un radical benzyle, : ; pour obtenir un diarylacétamide de formule :

(B)

ri

(A)n,

CO - N - XH2 - CH2 - CH2 N

R„

dans laquelle les substituants Xi, X2, X3, X4, A, B, Ri, R2, R3, n et n' sont définis comme précédemment, que l'on débenzyle, lorsque R2 représente un radical benzyle, par hydrogénolyse ou hydrolyse en milieu acide.

Si désiré, on peut salifier le composé obtenu par addition d'un acide minéral ou organique.

L'invention concerne également un procédé d'obtention des composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense un acide diarylacétique de formule générale II ou un de ses dérivés fonctionnels, avec une propane amine cù-substituée de formule:

RiNH - CH2 - CH2 - CH2Z

(IV)

dans laquelle Z est un radical clivable choisi dans le groupe des halogènes, des radicaux arylsulfonyloxy, alcoylsulfonyloxy, trialcoylsilyloxy et hydroxy, pour obtenir un diarylacétamide de formule :

X, X„

(B) +

dans laquelle la signification des substituants A, B, Xi, X2, X3, X4, Ri et Z demeure celle fournie antérieurement, que l'on fait réagir avec un dérivé aminé de formule:

R3NH2

(VI)

dans laquelle R3 a les significations fournies antérieurement, et l'on obtient le composé de formule générale (I) désiré.

Les procédés selon l'invention peuvent être exécutés de manière avantageuse, comme suit:

— le dérivé fonctionnel de l'acide diarylacétique est un halo-génure, comme le chlorure ou le bromure; ou l'anhydride ou un anhydride mixte, comme un anhydride avec l'acide formique ou l'acide acétique; ou les anhydrides mixtes formés in situ par réaction avec un dialcoylcarbodiimide ou dicyclohexylcarbodi-imide, l'acétoxyacétylène ou le carbonyldiimidazole.

— le dérivé fonctionnel de l'acide diarylacétique de formule II peut être un ester d'alcoyle ou d'aryle comme, par exemple, un ester méthylique, éthylique, phénylique ou nitrophénylique.

— la condensation est effectuée dans un solvant inerte polaire ou non polaire, comme un éther, la pyridine, le diméthylforma-

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mide, la 4-diméthylaminopyridine ou l'hexaméthylphosphoro-triamide.

— l'hydrogénolyse est effectuée en présence d'un catalyseur de la famille du platine comme, par exemple, le platine ou le palladium.

— la propaneamine co-substituée de formule générale IV est de préférence un dérivé p-toluènesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, un dérivé chloré, un dérivé bromé ou un dérivé méthylsulfonyloxy.

— la réaction entre le diarylacétamide de formule générale V et l'amine de formule générale VI s'effectue en milieu basique comme, par exemple, une trialcoylamine, une base pyridique, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide.

— l'amine de formule générale VI est de préférence la pyrro-lidylméthylamine, la N-éthylpyrrolidylméthylamine, la N-méthyl-pipérazinyléthylamine, la N-hydroxyéthylpipérazinyléthylamine, la N-méthylpipéridinyléthylamine ou la morpholyléthylamine.

Les composés de formule générale I ou de formule I' sont des composés basiques qui peuvent être salifiés. Les sels de ces composés résultent de l'addition d'un acide minéral ou organique, carboxylique, sulfonique ou phosphorique, de préférence un acide thérapeutiquement compatible.

Le terme alcoyle inférieur désigne ici et dans ce qui suit un radical hydrocarboné éventuellement substitué par un hydroxy ou un alcoxy inférieur ou un dialcoylamino, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié comme, par exemple, un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un secbutyle, un néopentyle, un terbutyle, un hexyle, un B-hydroxyéthyle ou un diéthylaminoéthyle.

Le terme alcoxy inférieur désigne un radical alcoyloxy où le radical alcoyle est défini comme ci-dessus, comme éthoxy ou isopropoxy.

Le terme alcényle inférieur désigne un radical hydrocarboné mono- ou polyinsaturé ayant de 2 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée comme, par exemple, allyle, méthallyle, isopentényle, diméthylallyle, butényle ou triallylméthyle.

Le terme arylalcoyle inférieur désigne un radical phényle éventuellement mono- ou polysubstitué sur le noyau par un halogène, un alcoxy inférieur ou un trifluorométhyle, porteur d'une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone en droite ou ramifiée comme, par exemple, benzyle, diméthoxy-benzyle, trifluorométhylbenzyle, oc-méthylbenzyle, p-chloro-benzyle, phényléthyle, phénylpropyle ou p-méthylphényléthyle.

L'hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons peut être un hétérocycle azoté comme la Pyrrolidine, la pipéridine ou l'hexaméthylène-imine. Il peut inclure, en outre, un autre hétéroatome comme un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de telles structures cycliques sont notamment l'oxazolidine, la morpholine,

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la thiazolidine, la thiamorpholine, la pipérazine ou l'homomorpho-line. Ces hétérocycles peuvent comporter, en outre, un ou des substituants alcoylés.

Parmi ces hétérocycles, on pourra mentionner notamment la N-hydroxyéthylpipérazine, la N-acétoxyéthylpipérazine, la N-éthylpipérazine ou la p-éthoxy p-éthoxyéthylpipérazine, la 3-méthylpipéridine et la 3,5-diméthylpipéridine.

La salification des composés de formule générale I est effectuée par addition d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique; ou par addition d'un acide organique, tel que l'acide acétique, propionique, laurique, benzoïque, salicylique, cinnamique, lactique, maléique, fumarique, pyruvique, glutamique, oxalique, méthanesulfonique, iséthionique, benzènesulfonique, glucose-1 phosphorique ou pamoïque.

On connaissait déjà certains dérivés basiques du diphényl-acétamide dont les noyaux benzéniques ne portent aucun substituant. C'est le cas, notamment, du chlorhydrate de N-(3-diéthyl-aminopropyl)diphénylacétamide, connu sous le nom d'Arpenal et doué de propriétés antiarythmiques [«Unlisted Drugs» 11 (1979), 539], et du chlorhydrate de N-(3-isopropylaminopropyl)diphényl-acétamide qui présente également des propriétés antiarythmiques [«Unlisted Drugs» 12 (1960), 38s].

Les composés de formule générale I sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment antiarythmiques. Ils ne possèdent pas d'effet neurodépresseur. Ils n'ont pas d'effet anti-convulsivant. Ils n'abaissent pas la pression artérielle.

Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer, à titre de composés préférés, les composés de formule générale I'

dans laquelle Ri et R3 possèdent les mêmes significations que celles fournies ci-dessus et plus particulièrement

— la N-[(2,6-2',6'-tétraméthyldiphényl)acétyl] 3-N'-éthyl-aminopropylamine,

— la N-[(2,6-2',6'-tétraméthyldiphényl)acétyl] 3-N'terbutyl-aminopropylamine et son méthanesulfonate,

— la N-[(2,6-2',6'-tétraméthyldiphényl)acétyl] 3-N-(2-phényl-propyl)aminopropylamine et son chlorhydrate,

— la N-[(2,6-2',6'-tétraméthyldiphényl)acétyl] 3-N'-isopropyl-aminopropylamine.

Les composés obtenus selon le procédé de l'invention peuvent trouver un emploi en thérapeutique, en particulier dans les tachycardies ou les troubles du rythme cardiaque consécutifs à une intoxication du type digitalique. Ils peuvent être employés à cette fin sous forme de compositions pharmaceutiques, adaptées pour l'usage parentéral, buccal, sublingual ou rectal, renfermant au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique, en association avec un excipient inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable.

La posologie utile peut varier selon l'âge et le poids du sujet et la gravité de l'indication thérapeutique. Elle s'échelonne notamment entre 50 et 200 mg par prise et 100 et 600 mg/j chez l'adulte, principalement par voie buccale.

Parmi les formes pharmaceutiques, on pourra citer, à titre d'exemple, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les granulés, les solutions ou suspensions injectables en ampoules ou flacons multidoses, les comprimés sublingaux et les suppositoires.

Les formes pharmaceutiques sont obtenues par les procédés usuels en pharmacotechnie, notamment par dissolution, mise en 5 suspension ou mélange avec un solvant ou un excipient convenant pour la voie d'administration envisagée.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1 :

10 3-N(2,6-2',6'-tétraméthyldiphénylacétyl)l-terbutylamino-

propylamine.

On introduit dans un ballon à trois tubulures 3,9 g de N-ter-butylpropanediamine en solution dans 20 ml d'éther et 4,2 ml de triéthylamine et on refroidit le mélange en dessous de 10°. On 15 ajoute alors sous agitation et en maintenant la température à +10° par refroidissement externe, une solution de 8,6 g de chlorure d'acide (2,6-2',6'-tétraméthyldiphényl)acétique dans 90 ml d'éther. On poursuit l'agitation pendant 5 h environ. On ajoute alors 37,15 ml d'une solution 2N de soude et laisse en contact sous agi-20 tation pendant 2 h. On sépare un léger précipité puis décante la phase éthérée. On la lave à l'eau puis à la soude 2N puis deux fois à l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium, la filtre et l'évaporé à sec. On obtient ainsi un résidu sec pesant 9,6 g que l'on reprend à l'éther isopropylique. Par concentration le produit cristallise de 25 l'éther isopropylique. On essore le précipité, le lave avec un peu d'éther isopropylique glacé puis sèche à poids constant, le rendement est de 6,1 g.

Le produit est purifié par passage sous forme de méthane sul-fonate puis alcalinisation.

30

La 3-N(2,6-2',6'-tétraméthyldiphénylacétyl)l-terbutylamino-propylamine précipite. On sépare par filtration, l'essore, la lave à l'eau et la sèche à poids constant.

Le rendement en produit pur est de 5,6 g. 35 La 3-N(2,6-2',6'-tétraméthyldiphénylacétyl)l-terbutylamino-propylamine fond à 144°.

Exemple 2:

3-N[ (2,6-2' ,6'-tétraméthyldìphényl)acétyl] 1-isopropy laminosa propylamine et son chlorhydrate.

En opérant comme à l'exemple 1 au départ de 3,8 g de N-iso-propylpropylènediamine et de 8,6 g de chlorure d'acide 2,6-2',6'-tétraméthyldiphénylacétique, on obtient 7,7 g de N[(2,6-2',6'-tétra-méthyldiphényl)acétyl]3-isopropylaminopropylamine que l'on 45 purifie par conversion en chlorhydrate. Par recristallisation de l'acétonitrile on obtient 5,5 g de chlorhydrate de N-[(2,6-2',6'-tétra-méthyldiphényl)acétyl]3-isopropylaminopropylamine fondant à 220-222°.

so Exemple 3:

3-N[(2,6-2' ,6'-tétraméthyldiphényljacétyl] ( 2-phénylpropyl-

amino)propylamine et son chlorhydrate.

En opérant comme à l'exemple 1, au départ de 8,6 g de chlorure 5S d'acide 2,6-2',6'-tétraméthyldiphénylacétique et de 5,75 g de N(2-phénylpropyl)propylènediamine, on obtient 13,9 g de N-[(2,6-2',6'-tétraméthyldiphénylacétyl] 1 -(2-phénylpropylamino)propylamine que l'on transforme en son chlorhydrate après cristallisation de l'éther. Celui-ci fond à 220°.

60 Exemple 4:

3-N[( 2,6-2' ,6'-tétraméthyldiphênyl)acétyl} 1-éthylaminopropyl-

aminopropy lamine.

En opérant comme à l'exemple 1 au départ de 8,6 g de chlorure 65 d'acide 2,6-2',6'-tétraméthyldiphénylacétique et de 3,9 g de 3-éthyl-aminopropylamine on obtient 7,7 g de 3-N(2.6-2',6'-tétraméthyl-diphényl)acétyl]l-éthylaminopropylamine qui fond à 116° après recristallisation du cyclohexane.

5

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Exemple 5:

De la même manière au départ de l'acide bis(2,4-diterbutyl-6-isopropylphényl)acétique et de la N-isopropylpropylènediamine on obtient la 3-N-[bis(2,4-diterbutyl 6-isopropylphényl)acétyl]-3-isopropylaminopropylamine. 5

De la même manière au départ du 4,4-difluorodiphénylacétate d'éthyle et de la N-isopropylpropylènediamine on obtient la 3-N[4,4'-difluorodiphénylacétyl]3-isopropylaminopropylamine.

De la même manière, au départ de l'acide (3',5'-dichloro I0 2,2',6',4-tétraméthoxy 4',6-diméthyldiphényl)acétique — obtenu à partir de la 3'5'-dichloro 2,2',6'-trihydroxy 4-méthoxy 4',6-diméthylbenzophénone décrite par M. Afzal et coll. «J. Chem. Soc.», 1969 (section C) 1721 — et de la N-terbutylpropylène-diamine, on obtient la 3-N[(3',5'-dichloro 2,2',6',4-tétraméthoxy 15 4',6-diméthyldiphényl)acétyl] 1 -terbutylpropylènediamine.

Etude pharmacologique des composés de formule I.

1 ) étude toxicologique

La toxicité aiguë des composés a été déterminée sur des lots 20 de souris de souche Rockland pesant environ 20 g auxquels on administre le composé à tester à doses croissantes par voie intra-péritonéale ou par voie buccale en suspension dans un solvant aqueux. Après 8 j d'observation pendant lesquels les morts sont dénombrées, la dose léthale moyenne est calculée graphiquement. 25

Selon les produits, la dose léthale moyenne s'échelonne entre 50 et 100 mg par voie intrapéritonéale et entre 500 mg et 1 g/kg par voie buccale.

2) recherche d'une activité neurologique

Des doses de 25 mg/kg par voie intrapéritonéale chez la souris entraînent une légère diminution de la motricité.

Des doses de 50 mg/kg entraînent une baisse de la motricité, puis une mortalité retardée. Ces symptômes sont faibles et ne se manifestent qu'aux doses subléthales.

Les composés de formule I n'ont aucun effet protecteur sur les convulsions provoquées par l'électrochoc ou le cardiazol.

3) action cardiorégulatrice

L'expérimentation de l'activité cardiorégulatrice a été effectuée sur des lots de chiens anesthésiés par 30 mg/kg de pentobarbital administrés par voie intraveineuse. On enregistre l'électrocardio-gramme en dérivation D2. On injecte ensuite l'ouabaïne par voie intraveineuse à la dose de 0,05 mg/kg. On injecte toutes les 15 mn une nouvelle dose de 0,010 mg/kg jusqu'à apparition d'une tachycardie ventriculaire stable pendant au moins 15 mn. La dose totale moyenne nécessaire à l'apparition de cette tachycardie est en général de l'ordre de 0,070 mg/kg.

Les substances à tester sont injectées par voie intraveineuse à des doses variables selon les lots de chiens, allant de 0,5 à 5 mg/kg.

On peut ainsi déterminer la dose de produit étudié qui provoque un retour définitif à un rythme sinusal normal.

Cette dose est en général de 2 mg/kg. Pour certains produits, elle est même de 1 mg/kg. La persistance de l'effet varie selon les produits et selon les doses de 10 à 90 mn et plus.

Aux doses expérimentées, les composés de formule I n'ont pas d'effet sur la pression artérielle.

R

Claims

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2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des nouveaux composés de formule:

(I)

les acides, caractérisé en ce que l'on condense un acide diaryl-acétique de formule II telle que définie à la revendication 1 ou un de ses dérivés fonctionnels, avec une propane amine ca-substituée de formule:

R1NH-CH2-CH2-CH2Z (IV)

dans laquelle Z représente un radical clivable choisi parmi les halogènes, les radicaux arylsulfonyloxy, alcoylsulfonyloxy, trialcoyl-silyloxy et hydroxy, pour obtenir un diarylacétamide de formule:

X, X

CO—N-

-ch^-ch2— ch2 nh—r3

R

1

dans laquelle Xi et X3 représentent, simultanément ou distinctement, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, ou un radical alcoylthio inférieur,

X2 et X4 représentent, simultanément ou distinctement, un radical alcoyle inférieur,

A et B représentent, simultanément ou distinctement, un halogène, un alcoyle inférieur ou un alcoxy inférieur,

n et n' ont la valeur de zéro, un, deux ou trois et, lorsque n est supérieur ou égal à 1, les restes Xi, X2, X3 et X4 peuvent être l'hydrogène,

Ri représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur,

R3 représente un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un aral-coyle inférieur ou un alcoyle substitué par un hétérocycle ayant de 3 à 7 atomes de carbone et éventuellement substitué, et de leurs sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on condense un acide diarylacétique de formule:

dans laquelle les symboles ont les significations données ci-dessus, et l'on fait réagir le composé obtenu avec un dérivé aminé de formule:

R3NH2 (VI)

25 dans laquelle R3 a la signification donnée ci-dessus.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on effectue la salification des composés obtenus, de formule I, par action d'un acide minéral ou organique.

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(II)

COOH

dans laquelle les symboles ont les significations données ci-dessus, ou un de ses dérivés fonctionnels, avec une propane diamine de formule :

35 La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouvelles propylènediamines substituées à l'azote par un acide diarylacétique.