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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Carboxylierung organischer Substrate, die mindestens ein aktives Wasserstoffatom enthalten, durch Reaktion mit CO2 und einem Alkaliphenolat in einem organischen Medium, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines einfachen oder substituierten Alkaliphenolats in einem aprotischen Medium, das wenigstens teilweise ein Lösungsmittel für das Phenolat darstellt und bei dem es sich um einen cyclischen Äther, Ester, ein tertiäres aliphatisches cycloaliphatisches, heterocyclisches Amin, ein cyclisches Sulfon oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel handelt, bei einer Temperatur von 40-60 C durchführt.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittelmedium Tetrahydrofuran, Dioxan, Tetrahydropyran oder ein Gemisch davon verwendet.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittelmedium Äthylacetat und/oder Propylencarbonat verwendet.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittelmedium Triäthylamin, N-Methyl-morpholin, ein Picolin, ein Lutidin, 2-Methyl-5 äthyl-pyridin oder ein Gemisch davon verwendet.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittelmedium Sulfolan verwendet.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkaliphenolat ein Li-, Na- oder K-Salz eines Phenols der Formel
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worin der Rest R eine oder alle freien Positionen des Phenolrings besetzt und für Wasserstoff und/oder eine Alkylund/oder Alkoxygruppe, die linear oder verzweigt sein können, und die bis zu 20 C-Atome aufweisen, und/oder eine Phenylgruppe steht und M das Alkalimetall bedeutet, verwendet.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natrium-ortho-tert.-butylparacresolat verwendet.
8. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Ausgangssubstrat ein Keton, einen Ester, ein Nitroparaffin oder Nitril verwendet.
9. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 50 C durchführt.
10. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für jedes Mol Substrat 14 Mol Phenolat verwendet.
11. Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 unter Verwendung eines Alkaliphenolats, das aus dem entsprechenden Phenol und Alkalihydroxid unter azeotropem Entfernen des gebildeten Wassers durch das Lösungsmittel in situ hergestellt wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Carboxylierung organischer Substrate, die mindestens ein aktives Wasserstoffatom enthalten und zwar durch Reaktion mit einem Alkaliphenolat und CO2 in einem besonderen aprotischen organischen Medium mit Lösungsmittelwirkung.
Die hierdurch erhaltenen Produkte bieten wichtige Möglichkeiten zur Anwendung.
Abgesehen davon, dass die erhaltenen Produkte wertvolle Zwischenprodukte für organische Synthesen darstellen, können sie eine besondere Verwendung auf den Gebieten der Kosmetika, der Lösungsmittel für Celluloseacetat und -nitrat, der Harze, Lacke, Tinten, Lackfarben (Benzoylessigsäure), Zitronensäure (8-Ketoessigsäure) und dergleichen finden.
Es ist bekannt, organische Substrate mit aktiven Wasserstoffatomen mit CO2 zu carboxylieren, indem man Alkaliphenolate in einem dipolaren Lösungsmittel (N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diglyme und dergl.) verwendet.
Die eben erwähnte Reaktion besitzt jedoch den Nachteil, dass das dipolare Lösungsmittel durch technisch aufwendige und mühsame Arbeitsgänge zurückgewonnen werden muss.
In wirtschaftlicher Hinsicht ist die Verwendung eines dipolaren Lösungsmittels darüber hinaus mit beträchtlichen Kosten verbunden.
Es ist bekannt, dieselbe Carboxylierung in suspendierenden organischen Kohlenwasserstoffmedien oder auch in Alkyl äthern, Nitrilen, Anisol und dergleichen, und zwar, wie gefunden wurde, vorteilhaft in Gegenwart von Phenolaten, die vorzugsweise in mindestens einer ortho-Position eine sterisch hindernde Gruppe enthalten, wie beispielsweise der tert.-Butylgruppe, durchzuführen.
Jedoch besitzt auch diese Arbeitsweise Nachteile hinsichtlich Ausbeute und Umwandlung, so dass sie im Hinblick auf ihre industrielle Anwendung nicht vollständig zufriedenstellend ist.
Es wurde nunmehr festgestellt, dass man die Carboxylierung bei im Vergleich zum Stand der Technik wesentlich besseren Substratumwandlungen durchführen kann, indem man in einem aprotischen Lösungsmittel, das entweder Sauerstoff oder Stickstoff oder möglicherweise ein anderes Heteroatom enthält arbeitet.
Es wurde festgestellt, dass Verbesserungen insbesondere durch Verwendung von Lösungsmitteln erzielt werden können, die ein Atomverhältnis von C zu 0, das zwischen 1:1 und 5:1 liegt, bzw. von C zu N, das zwischen 3:1 und 10:1 liegt, aufweisen.
Die maximale Zahl der C-Atome im Molekül des Lösungsmittels kann bis zu 10 betragen.
Die in Betracht kommenden sauerstoffhaltigen Lösungsmittel gehören zur Gruppe linearer und cyclischer Ester (beispielsweise Äthylacetat, Propylencarbonat), cyclischer Äther (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Tetrahydropyran), cyclischer Sulfone (Sulfolan). Die stickstoffhaltigen Lösungsmittel gehören beispielsweise zur Klasse der tertiären Amine mit offener Struktur wie Triäthylamin) oder cyclischer gesättigter Struktur (N-Methylmorpholin) und heterocyclischer Struktur (Alkylpyridine, wie Picoline, 2-Methyl-5-äthylpyridin).
Ziel der Erfindung ist somit die Schaffung eines einfachen und in wirtschaftlicher Hinsicht günstigen Verfahrens zur Carboxylierung organischer Substrate, die aktiven Wasserstoff enthalten, und zwar durch Reaktion mit einem Alkaliphenolat und CO2, wobei des Verfahren frei von den Nachteilen des Standes der Technik ist.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Carboxylierung organischer Substrate, die mindestens ein aktives Wasserstoffatom enthalten, durch Reaktion mit einem Alkaliphenolat und Kohlendioxid in einem organischen Medium gelöst, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Reaktion in Gegenwart eines einfachen oder substituierten Alkaliphenolates in einem aprotischen Medium, das wenigstens teilweise ein Lösungsmittel für das Phenolat darstellt und das unter cyclischen Äthern, Estern, tertiären aliphatischen, cycloaliphatischen und heterocyclischen Aminen und cyclischen Sulfonen ausgewählt ist, bei einer Temperatur von 40-60" C durchführt.
Im Prinzip sind derartige Lösungsmittel durch eine gute
oder wenigstens einigermassen gute Löslichkeit für das verwendete Phenolat gekennzeichnet.
Solche Lösungsmittel sind cyclische Äther, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Tetrahydropyran; Ester, vorzugsweise Äthylacetat und Propylencarbonat; tertiäre aliphatische Amine, vorzugsweise Triäthylamin; tertiäre cycloaliphatische Amine, vorzugsweise N-Methylmorpholin; tertiäre heterocyclische Amine, vorzugsweise Picoline, Lutidine und 2-Methyl-5pyridin; und cyclische Sulfone, vorzugsweise Sulfolan.
Für die Carboxylierung bevorzugt sind Alkaliphenolate (z. B. von Lithium, Natrium, Kalium etc.), die entweder einfach oder substituiert sind und die der nachfolgenden Formel entsprechen:
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worin R für Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkyloder Alkoxygruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe steht. Es können mehrere von H verschiedene Gruppen R vorliegen, die einander gleich oder voneinander verschieden sind, und zwar so viele, bis die freien Phenolpositionen erschöpft sind. M bedeutet ein Alkalimetall.
Man erhält noch bessere Ergebnisse durch Verwendung einfacher oder substituierter (Cresolate) oder sterisch gehinderter (ortho- und/oder meta-tert.-Butylphenolate und -cresolate, Dodecylphenolate) Phenolate, bis hin zum 2,6-Di-tert.butylparacresolat, in der angegebenen Reihenfolge.
Das Alkaliphenolat (z. B. von Lithium, Natrim, Kalium) kann im Falle von Lösungsmitteln, die mit Wasser eine azeotrope Mischung ergeben und mit diesem nicht mischbar sind, wie beispielsweise Methylpyridin, in loco aus dem entsprechenden Phenol und dem wässrigen Alkalihydroxid, hergestellt werden, indem man das H2O als azeotrope Mischung mit einem Überschuss des Lösungsmittels selbst entfernt. In anderen Fällen kann es nach azeotropen Methoden, beispielsweise unter Verwendung von Toluol, getrennt hergestellt und dann im trockenen Zustand zum Carboxylierungs-Lösungsmittel zugegeben werden. Hierbei handelt es sich im wesentlichen um bekannte Techniken.
Die caboxylierbaren organischen Substrate umfassen alle Verbindungen, die mindestens ein aktives Wasserstoffatom enthalten, beispielsweise Ketone, Ester, Nitroparaffine, Nitrile, wie Acetophenon, Aceton, Phenylacetonitril, Nitromethan, Methylphenylacetat, und dergleichen.
Die Reaktion kann unter im wesentlichen üblichen parametrischen Bedingungen durchgeführt werden.
Insbesondere verwendet man vorzugsweise 1 bis 4 Mol Alkaliphenolat pro Mol organisches Substrat.
Verwendet man ein 1 : 1-Molverhältnis zwischen Phenolat und dem zu carboxylierenden Substrat und arbeitet man bei Zimmertemperatur, so sind die Umwandlungen weniger hoch insofern als der grösste Teil des Substrats wiedergewonnen wird, obgleich die Selektivität jedoch noch immmer gross bleibt.
Man erhält bessere Umwandlungen, indem man das oben erwähnte Verhältnis und/oder die Temperatur erhöht.
Ein besonderer Aspekt dieser Carboxylierungstechnik ist die Durchführung bei einer Temperatur, die um 50 C herum liegt. Unter derartigen Bedingungen wird die Kolbe-Reaktion (Insertion der Carbonsäuregruppe in den Phenolatkern als solchen) im Gegensatz zu dem, was bei dipolaren aprotischen Lösungsmitteln geschieht, im Falle von unsubstituiertem Phenolat und Cresolaten auf ein Minimum herabgesetzt (weniger als 1 Gew. %, bezogen auf das verwendete Phenolat) und wird bei o-tert.-Butyl-p-cresolat, das noch eine verfügbare ortho-Position aufweist, praktisch auf Null herabgesetzt.
Die Reaktion wird abhängig vom Fall, bei einer Temperatur von 40-600 C, vorzugsweise jedoch bei ungefähr 50 C, durchgeführt.
Nach einer typischen Ausführungsform wird die Reaktion wie folgt durchgeführt:
Zur Lösung des Phenolats im Lösungsmittel, das zuvor mit Kohlendioxid gesättigt wurde, gibt man unter Rühren bei ungefähr 50 C das zu carboxylierende Substrat in variierendem Verhältnis von 1 bis 4 Mol Phenolat pro Mol vorgegebenes Substrat. Man hält die Mischung bei der angegebenen Temperatur in einer CO2-Atmosphäre, bis die Reaktion beendet ist.
Dann kann das Produkt nach bekannten Techniken isoliert und gereinigt werden. Im Falle der Verwendung von Aceton gibt man beispielsweise unter heftigem Rühren eine Menge H2O zu, die bezüglich des zugegebenen Phenolats äquimolar ist. Die Alkalisalze der gebildeten Acetessigsäure und 3-Ketoglutarsäure fallen zusammen mit dem von Phenolatüberschuss herrührenden Natriumbicarbonat in kristalliner Form aus und werden mühelos filtriert und gewaschen.
Die Säure kann aus dem Salz nach bekannten Techniken, beispielsweise durch Ansäuern mit einer Mineralsäure, gefolgt von Extraktion mit Äthyläther, befreit werden.
Im Falle anderer Substrate verdünnt man beispielsweise die Reaktionsmischung mit einem gleichen Volumen H2O in Gegenwart von CO2, anschliessend extrahiert man das Phenol, das Lösungsmittel und das unumgesetzte Substrat mit Äther, während man die wässrige Phase ansäuert und die Säure durch weitere Extraktion mit Äther gewinnt.
Aufgrund der milden Betriebsbedingungen weist das beschriebene Verfahren spezifische Vorteile auf, die wie folgt zusammengestellt werden können: a) hinsichtlich der Verwendung der Kohlenwasserstoffreak tionsmedien des Standes der Technik: - wesentlich höhere Umwandlungen und Selektivität; - grössere Löslichkeiten der Reaktionsteilnehmer und so mit geringere Reaktionsvolumina; - Abwesenheit von Kondensationsnebenprodukten des
Substrats (beispielsweise Mesityloxid im Falle von Ace ton); - Möglichkeit einer Verwendung von Phenolaten mit ge ringeren Kosten im Vergleich zu gehinderten Phenola ten;
b) hinsichtlich der Verwendung dipolarer aprotischer Lö sungsmittel: - höhere Umwandlungen und Selektivität; - grössere Stabilität des Lösungsmittels, wodurch seine
Wiedergewinnung durch technisch weniger aufwendige
Arbeitsgänge möglich wird; - im allgemeinen geringere Kosten für die Lösungsmittel; - geringere Bildung oder gänzliche Abwesenheit von Ne benprodukten der Carboxylierung des Phenolats.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, die lediglich zur Erläuterung dienen, detaillierter beschrieben.
In den in der Tabelle I aufgeführten Beispielen finden sich einige Abkürzungen, die wie folgt zu deuten sind:
THF - Tetrahydrofuran;
MEP - 2-Methyl-5-äthylpyridin.
Mit dem Begriff Umwandlung des Substrats in Säure % ist der molare prozentuale Anteil des in die entsprechende Säure umgewandelten Substrats gemeint. So erhält man aus Acetophenon die Benzoylessigsäure, aus Aceton die Acetessigsäure (Monocarboxylat) oder die 3-Ketoglutarsäure (Bicarboxylat), aus Phenylacetonitril erhält man das Halbnitril der Phenylmalonsäure und aus Methylphenylacetat erhält man den Halbester der Phenylmalonsäure.
Die Vergleichsversuche a-e dienen zu Vergleichszwecken, um die Vorteile der vorliegenden Erfindung gegenüber der bekannten Reaktionstechnik in suspendierenden Medien aufzuzeigen.
Die Beispiele und Vergleichsversuche wurden nach dem folgenden allgemeinen Schema durchgeführt:
Zu der Natriumphenolatlösung im gewählten und zuvor mit Kohlendioxid gesättigten Lösungsmittel gibt man unter Rühren bei der vorgegebenen Temperatur das zu carboxylierende Substrat in den festgelegten Anteilen. Diese Reaktionsmischung wird dann in einer Kohlendioxidatmosphäre gerührt, bis die Reaktion beendet ist. An diesem Punkt gibt man im Falle von Aceton unter heftigem Rühren eine Menge von H2O zu, die bezüglich des Ausgangsphenolats äquimolar ist.
Die Natriumsalze der gebildeten Acetessigsäure und 3-Ketoglutarsäure fallen zusammen mit dem vom Überschuss des Phenolats herrührenden Natriumbicarbonat in kristalliner Form aus und werden dann filtriert und mit einem Lösungsmittel (Benzol, Petroläther, Chloroform) gewaschen.
Dann setzt man nach bekannten Methoden durch Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure, gefolgt von Extraktion mit Äthyläther, die Säure aus dem Salz frei.
Im Falle der anderen Substrate wird die Reaktionsmischung mit einem gleichen Volumen an H2O in Gegenwart von CO2 verdünnt, das Phenol, das Lösungsmittel und das unumgesetzte Substrat werden kann mit Äther extrahiert, die wässrige Phase angesäuert und die Säure wird durch weiteres Extrahieren mit Äther gewonnen.
Die Beispiele und Vergleichsversuche sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst Bei- Substrat Lösungsmittel Phenol- Temp. molares Konz. Zeit Umwand- Umwand- Umwandspiel verbindung C Verhältnis Phe- h lung in lung in lung in Nr. (Natriumsalz) Phenolats nolat Dicarbon- Mono- Säure
Substrat säure carbonsäure Mol%
Mol% Mol%
1 Acetophenon THF 2-tert.-Butyl- 25 1:1 2n 3 46 phenol
2 Acetophenon THF 2-tert.-Butyl- 25 4:1 2n 3 92 phenol
3 Acetophenon THF 2-tert.-Butyl- 50 1:1 2n 3 47,6 phenol
4 Acetophenon THF 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 97 phenol
5 Acetophenon THF Phenol 25 1:1 2n 3 23,2 6 Acetophenon THF Phenol¯ --- 25 4:1 2n 3 32
7 Acetophenon THF Phenol 50 1:1 2n 3 30,5
8 Acetophenon THF Phenol 50 4:1 2n 3 89
9 Acetophenon THlF m-Cresol 50 1:
:1 2n 3 35,9 10 Acetophenon TlIF O-Hydroxy- 50 4:1 2n 3 12 anisol 11 Acetophenon 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 83 carbonat phenol 12 Acetophenon Triäthyl- 2-tert.-Butyl- 50 4.1 2n 3 94,5 amin phenol 13 Acetophenon N-Methyl- 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 84 morpholin phenol 14 Acetophenon Sulfolan 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 91 phenol 15 Aceton THF 2-tert.-Butyl- 25 4:1 2n 3 46 31,8 phenol 16 Aceton TllF 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 83,7 16,3 phenol 17 Aceton* THF Phenol 50 4:1 2n 3 47,9 10,2 18 Aceton THF 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 86,7 13 p-cresol 19 Aceton Dioxan 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 78 10 phenol 20 Aceton Äthylacetat 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 77,6 18 phenol 21 Aceton Äthylacetat 2-tert.-Butyl- 50 4:
:1 2n 3 79,8 14,9 p-cresol 22 Aceton ss-Picolin Phenol 50 4:1 2n 3 76,4 14,7 23 Aceton ss-Picolin 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 85,5 14,2 phenol 24 Aceton ss-Picolin m-Cresol 50 4:1 2n 3 66 13,7 25 Aceton MEP Phenol 50 4:1 2n 3 60,5 13,7 26 Aceton MEP o-Cresol 50 4:1 2n 3 69 19,4 27 Aceton MEP 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 83,8 15,4 phenol 28 Aceton MEP 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 82,2 17,6 p-cresol Bei- Substrat Lösungsmittel Phenol- Temp. molares Konz.
Zeit Umwand- Umwand- Umwandspiel verbindung C Verhältnis Phe- h lung in lung in lung in Nr. (Natriumsalz) Phenolat/ nolat Dicarbon- Mono- Säure
Substrat säure carbonsäure Mol % Mol% Mol% 29 Aceton MEP m-Cresol 50 4:1 2n 3 65,5 15,0 30 Aceton MEP p-Cresol 50 4:1 2n 3 62,5 14,9 31 Phenyl- THF 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 99 acetonitril phenol 32 Phenyl- THF Phenol 50 4:1 2n 3 42,9 acetonitril 33 Methyl- THF 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 66,5 phenylacetat phenol 34 Methyl- TIlF Phenol 50 4:1 2n 3 21,4 phenylacetat 35 Nitromethan THF 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 52 p-cresol Vergleichsversuche a Aceton Acetonitril 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 27,4 3,8 phenol b Aceton Nitrobenzol 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 30,1 4,2 phenol c Aceton Diiso- 2-tert.-Butyl- 50 4:
:1 2n 3 32,9 4,6 propyläther phenol d Aceton Anisol 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 26 3,6 phenol e Aceton Diphenyl- 2-tert.-Butyl- 50 4:1 2n 3 21,9 3,1 äther phenol 17* = Salicylsäure/Phenol 0,004% 25* = Salicylsäure/Phenol 0,15%
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PATENT CLAIMS
1. A process for the carboxylation of organic substrates which contain at least one active hydrogen atom, by reaction with CO2 and an alkali phenolate in an organic medium, characterized in that the reaction in the presence of a simple or substituted alkali phenolate in an aprotic medium which is at least partially Represents solvent for the phenolate and which is a cyclic ether, ester, a tertiary aliphatic cycloaliphatic, heterocyclic amine, a cyclic sulfone or a mixture of these solvents, at a temperature of 40-60 C.
2. The method according to claim 1, characterized in that tetrahydrofuran, dioxane, tetrahydropyran or a mixture thereof is used as the solvent medium.
3. The method according to claim 1, characterized in that the solvent medium used is ethyl acetate and / or propylene carbonate.
4. The method according to claim 1, characterized in that the solvent medium used is triethylamine, N-methyl-morpholine, a picoline, a lutidine, 2-methyl-5 ethyl-pyridine or a mixture thereof.
5. The method according to claim 1, characterized in that sulfolane is used as the solvent medium.
6. The method according to claim 1, characterized in that a Li, Na or K salt of a phenol of the formula as alkali phenolate
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wherein the radical R occupies one or all free positions of the phenol ring and represents hydrogen and / or an alkyl and / or alkoxy group, which can be linear or branched, and which have up to 20 C atoms, and / or a phenyl group and M represents Alkali metal means used.
7. The method according to claim 6, characterized in that one uses the sodium ortho-tert-butylparacresolate.
8. The method according to claim 1, characterized in that a ketone, an ester, a nitroparaffin or nitrile is used as the organic starting substrate.
9. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction at a temperature of about 50 C.
10. The method according to claim 1, characterized in that 14 mol of phenolate is used for each mole of substrate.
11. Application of the method according to claim 1 using an alkali phenolate which is prepared from the corresponding phenol and alkali hydroxide with azeotropic removal of the water formed by the solvent in situ.
The present invention relates to a process for the carboxylation of organic substrates which contain at least one active hydrogen atom, namely by reaction with an alkali phenolate and CO2 in a special aprotic organic medium with solvent action.
The products obtained in this way offer important possibilities for use.
Apart from the fact that the products obtained are valuable intermediates for organic syntheses, they can be used in particular in the fields of cosmetics, solvents for cellulose acetate and nitrate, resins, lacquers, inks, lacquer colors (benzoylacetic acid), citric acid (8-ketoacetic acid) ) and the like.
It is known to carboxylate organic substrates with active hydrogen atoms with CO2 by using alkali phenolates in a dipolar solvent (N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, diglyme and the like).
However, the reaction just mentioned has the disadvantage that the dipolar solvent has to be recovered by technically complex and laborious processes.
In economic terms, the use of a dipolar solvent is also associated with considerable costs.
It is known to do the same carboxylation in suspending organic hydrocarbon media or also in alkyl ethers, nitriles, anisole and the like, and has been found to be advantageous in the presence of phenolates which preferably contain a sterically hindering group in at least one ortho position, such as for example, the tert-butyl group.
However, this mode of operation also has disadvantages in terms of yield and conversion, so that it is not completely satisfactory in terms of its industrial application.
It has now been found that the carboxylation can be carried out with much better substrate conversions compared to the prior art by working in an aprotic solvent which contains either oxygen or nitrogen or possibly another heteroatom.
It has been found that improvements can be achieved in particular by using solvents which have an atomic ratio of C to 0 which is between 1: 1 and 5: 1 and that of C to N which is between 3: 1 and 10: 1 lies.
The maximum number of carbon atoms in the solvent molecule can be up to 10.
The suitable oxygen-containing solvents belong to the group of linear and cyclic esters (for example ethyl acetate, propylene carbonate), cyclic ethers (for example tetrahydrofuran, dioxane, tetrahydropyran), cyclic sulfones (sulfolane). The nitrogen-containing solvents belong, for example, to the class of tertiary amines with an open structure such as triethylamine) or a cyclic saturated structure (N-methylmorpholine) and heterocyclic structure (alkylpyridines such as picoline, 2-methyl-5-ethylpyridine).
The aim of the invention is thus to provide a simple and economically advantageous process for the carboxylation of organic substrates which contain active hydrogen, by reaction with an alkali phenolate and CO2, the process being free from the disadvantages of the prior art.
The object on which the invention is based is achieved by a process for the carboxylation of organic substrates which contain at least one active hydrogen atom, by reaction with an alkali phenolate and carbon dioxide in an organic medium, the process being characterized in that the reaction is carried out in the presence of a simple or substituted alkali phenolate in an aprotic medium which is at least partially a solvent for the phenolate and which is selected from cyclic ethers, esters, tertiary aliphatic, cycloaliphatic and heterocyclic amines and cyclic sulfones, at a temperature of 40-60 ° C.
In principle, such solvents are good
or at least reasonably good solubility for the phenolate used.
Such solvents are cyclic ethers, preferably tetrahydrofuran, dioxane, tetrahydropyran; Esters, preferably ethyl acetate and propylene carbonate; tertiary aliphatic amines, preferably triethylamine; tertiary cycloaliphatic amines, preferably N-methylmorpholine; tertiary heterocyclic amines, preferably picolines, lutidines and 2-methyl-5pyridine; and cyclic sulfones, preferably sulfolane.
Preferred for the carboxylation are alkali phenolates (e.g. of lithium, sodium, potassium, etc.) which are either simple or substituted and which correspond to the following formula:
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wherein R represents hydrogen, a linear or branched alkyl or alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms or a phenyl group. There may be several groups R different from H, which are identical to or different from one another, and continue to do so until the free phenol positions are exhausted. M means an alkali metal.
Even better results are obtained by using simple or substituted (cresolates) or sterically hindered (ortho- and / or meta-tert-butylphenolates and -cresolates, dodecylphenolates) phenolates, up to the 2,6-di-tert.butylparacresolate, in in the order given.
The alkali phenolate (e.g. of lithium, sodium, potassium) can be prepared in the case of solvents which give an azeotropic mixture with water and are immiscible with it, such as methylpyridine, from the corresponding phenol and the aqueous alkali metal hydroxide by removing the H2O as an azeotropic mixture with an excess of the solvent itself. In other cases, it can be prepared separately by azeotropic methods, for example using toluene, and then added to the carboxylation solvent in the dry state. These are essentially known techniques.
The caboxylatable organic substrates include all compounds that contain at least one active hydrogen atom, for example ketones, esters, nitroparaffins, nitriles such as acetophenone, acetone, phenylacetonitrile, nitromethane, methylphenylacetate, and the like.
The reaction can be carried out under essentially customary parametric conditions.
In particular, 1 to 4 moles of alkali phenolate are preferably used per mole of organic substrate.
If a 1: 1 molar ratio is used between the phenolate and the substrate to be carboxylated and if one works at room temperature, the conversions are less high in that most of the substrate is recovered, although the selectivity still remains high.
Better conversions are obtained by increasing the ratio and / or temperature mentioned above.
A particular aspect of this carboxylation technique is that it is carried out at a temperature around 50 ° C. Under such conditions, the Kolbe reaction (insertion of the carboxylic acid group into the phenolate nucleus as such), in contrast to what happens with dipolar aprotic solvents, is reduced to a minimum (less than 1% by weight) in the case of unsubstituted phenolate and cresolates to the phenolate used) and is practically reduced to zero for o-tert-butyl-p-cresolate, which still has an available ortho position.
Depending on the case, the reaction is carried out at a temperature of 40-600 C, but preferably at about 50 C.
In a typical embodiment, the reaction is carried out as follows:
To dissolve the phenolate in the solvent, which was previously saturated with carbon dioxide, the substrate to be carboxylated is added with stirring at about 50 ° C. in a varying ratio of 1 to 4 moles of phenolate per mole of given substrate. The mixture is kept at the specified temperature in a CO2 atmosphere until the reaction has ended.
The product can then be isolated and purified using known techniques. If acetone is used, for example, an amount of H2O which is equimolar with respect to the phenolate added is added with vigorous stirring. The alkali salts of the acetoacetic acid and 3-ketoglutaric acid formed precipitate in crystalline form together with the sodium bicarbonate resulting from excess phenolate and are effortlessly filtered and washed.
The acid can be freed from the salt according to known techniques, for example by acidification with a mineral acid, followed by extraction with ethyl ether.
In the case of other substrates, for example, the reaction mixture is diluted with an equal volume of H2O in the presence of CO2, then the phenol, the solvent and the unreacted substrate are extracted with ether, while the aqueous phase is acidified and the acid is obtained by further extraction with ether.
Because of the mild operating conditions, the described method has specific advantages, which can be summarized as follows: a) with regard to the use of the hydrocarbon reaction media of the prior art: - significantly higher conversions and selectivity; - greater solubilities of the reactants and thus with smaller reaction volumes; - absence of condensation byproducts of the
Substrate (e.g. mesityl oxide in the case of Ace ton); - Possibility of using phenolates with lower costs compared to hindered phenolates;
b) regarding the use of dipolar aprotic solvents: - higher conversions and selectivity; - Greater stability of the solvent, making its
Recovery through less technically complex
Operations becomes possible; - generally lower solvent costs; - Less formation or complete absence of by-products of the carboxylation of the phenolate.
The invention is described in more detail by the following examples, which serve only for illustration.
In the examples listed in Table I there are some abbreviations that can be interpreted as follows:
THF - tetrahydrofuran;
MEP - 2-methyl-5-ethyl pyridine.
The term conversion of the substrate to acid% means the molar percentage of the substrate converted to the corresponding acid. This gives benzoylacetic acid from acetophenone, acetoacetic acid (monocarboxylate) or 3-ketoglutaric acid (bicarboxylate) from acetone. Phenylacetonitrile gives the semi-nitrile of phenylmalonic acid and methylphenylacetate gives the half-ester of phenylmalonic acid.
The comparison tests a-e serve for comparison purposes in order to demonstrate the advantages of the present invention compared to the known reaction technology in suspending media.
The examples and comparative experiments were carried out according to the following general scheme:
The substrate to be carboxylated in the specified proportions is added to the sodium phenolate solution in the solvent selected and previously saturated with carbon dioxide with stirring at the predetermined temperature. This reaction mixture is then stirred in a carbon dioxide atmosphere until the reaction is complete. At this point, in the case of acetone, add an amount of H2O that is equimolar to the starting phenolate with vigorous stirring.
The sodium salts of the acetoacetic acid and 3-ketoglutaric acid formed precipitate in crystalline form together with the sodium bicarbonate resulting from the excess of the phenolate and are then filtered and washed with a solvent (benzene, petroleum ether, chloroform).
The acid is then released from the salt by acidification with dilute sulfuric acid, followed by extraction with ethyl ether.
In the case of the other substrates, the reaction mixture is diluted with an equal volume of H2O in the presence of CO2, the phenol, the solvent and the unreacted substrate can be extracted with ether, the aqueous phase acidified and the acid is obtained by further extraction with ether.
The examples and comparative experiments are summarized in the table below: substrate-solvent-phenol-temp. Molar conc. Time conversion-conversion-conversion-play compound C ratio Pehlung in lung in lung in No. (sodium salt) phenolate nolate dicarbon mono- acid
Substrate acid carboxylic acid mol%
Mol% mol%
1 acetophenone THF 2-tert-butyl 25 1: 1 2n 3 46 phenol
2 acetophenone THF 2-tert-butyl 25 4: 1 2n 3 92 phenol
3 acetophenone THF 2-tert-butyl 50 1: 1 2n 3 47.6 phenol
4 acetophenone THF 2-tert-butyl 50 4: 1 2n 3 97 phenol
5 acetophenone THF phenol 25 1: 1 2n 3 23.2 6 acetophenone THF phenol¯ --- 25 4: 1 2n 3 32
7 acetophenone THF phenol 50 1: 1 2n 3 30.5
8 acetophenone THF phenol 50 4: 1 2n 3 89
9 acetophenone THlF m-cresol 50 1:
: 1 2n 3 35.9 10 acetophenone TlIF O-hydroxy 50 4: 1 2n 3 12 anisole 11 acetophenone 2-tert-butyl 50 4: 1 2n 3 83 carbonate phenol 12 acetophenone triethyl-2-tert-butyl - 50 4.1 2n 3 94.5 amine phenol 13 acetophenone N-methyl-2-tert-butyl 50 4: 1 2n 3 84 morpholine phenol 14 acetophenone sulfolane 2-tert-butyl 50 4: 1 2n 3 91 phenol 15 acetone THF 2-tert-butyl-25 4: 1 2n 3 46 31.8 phenol 16 acetone TllF 2-tert-butyl-50 4: 1 2n 3 83.7 16.3 phenol 17 acetone * THF phenol 50 4: 1 2n 3 47.9 10.2 18 acetone THF 2-tert-butyl-50 4: 1 2n 3 86.7 13 p-cresol 19 acetone dioxane 2-tert-butyl-50 4: 1 2n 3 78 10 phenol 20 acetone ethyl acetate 2-tert-butyl 50 4: 1 2n 3 77.6 18 phenol 21 acetone ethyl acetate 2-tert-butyl 50 4:
: 1 2n 3 79.8 14.9 p-cresol 22 acetone ss-picoline phenol 50 4: 1 2n 3 76.4 14.7 23 acetone ss-picoline 2-tert-butyl-50 4: 1 2n 3 85 , 5 14.2 phenol 24 acetone ss-picoline m-cresol 50 4: 1 2n 3 66 13.7 25 acetone MEP phenol 50 4: 1 2n 3 60.5 13.7 26 acetone MEP o-cresol 50 4: 1 2n 3 69 19.4 27 acetone MEP 2-tert-butyl 50 4: 1 2n 3 83.8 15.4 phenol 28 acetone MEP 2-tert-butyl 50 4: 1 2n 3 82.2 17, 6 p-cresol auxiliary substrate solvent phenol temp. Molar conc.
Time Conversion - Conversion - Interplay Compound C Ratio of powder in solution in No. (sodium salt) phenolate / nolate dicarbon mono acid
Substrate acid carboxylic acid mole% mole% mole% 29 acetone MEP m-cresol 50 4: 1 2n 3 65.5 15.0 30 acetone MEP p-cresol 50 4: 1 2n 3 62.5 14.9 31 phenyl-THF 2 -tert.-butyl-50 4: 1 2n 3 99 acetonitrile phenol 32 phenyl-THF phenol 50 4: 1 2n 3 42.9 acetonitrile 33 methyl-THF 2-tert.-butyl-50 4: 1 2n 3 66.5 phenylacetate phenol 34 methyl-TIlF phenol 50 4: 1 2n 3 21.4 phenylacetate 35 nitromethane THF 2-tert-butyl-50 4: 1 2n 3 52 p-cresol Comparative experiments a acetone acetonitrile 2-tert-butyl-50 4 : 1 2n 3 27.4 3.8 phenol b acetone nitrobenzene 2-tert-butyl 50 4: 1 2n 3 30.1 4.2 phenol c acetone diiso- 2-tert-butyl 50 4:
: 1 2n 3 32.9 4.6 propyl ether phenol d acetone anisole 2-tert-butyl-50 4: 1 2n 3 26 3.6 phenol e acetone diphenyl-2-tert-butyl-50 4: 1 2n 3 21.9 3.1 ether phenol 17 * = salicylic acid / phenol 0.004% 25 * = salicylic acid / phenol 0.15%