CH616940A5 - Process for the preparation of 7-amino-3-cephem and 6-aminopenam compounds - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die Erfindung betrifft neue und grosstechnisch durchführbare Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 6-Amino-penicillansäure und 7-Aminocephalosporansäure der folgenden allgemeinen Formel (I), die als Zwischenprodukte für die Synthese der verschiedensten synthetischen Penicilline und Cephalosporine wertvoll sind:
H2N—A (I)
Hierin bedeutet A den Rest einer 3-Cephemverbindung der Formel:
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cooh deren Carboxylgruppe geschützt sein kann und in welcher Rheine an der Reaktion nicht teilnehmende Gruppe darstellt, oder einer Penamverbindung der Formel:
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ch cooh deren Carboxylgruppe geschützt sein kann.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
S—X R1—C=N—A
worin das Symbol R1 einen organischen Rest und X das Chloratom oder Bromatom bedeuten und das Symbol A die oben genannte Bedeutung hat, solvolysiert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
S
Ri-C-NH-A (III)
in der R1 und A die oben genannten Bedeutungen haben, chloriert oder bromiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:
S-X
I
RI_C=N-A (II)
in der X ein Chloratom oder Bromatom ist und R1 und A die oben genannten Bedeutungen haben, solvolysiert.
Die bei diesem Verfahren stattfindenden Reaktionen sind im folgenden Schema dargestellt:
S SX
Ri-C-NH-A Stufe(A) > R1-C= N—A Stufe(B) > HzN-A
Chlorierung Solvolyse
(III) oder (II) (I)
Bromierung
Hierin haben A, R1 und X die oben genannten Bedeutungen.
6-Aminopenicillansäure- und 7-Aminocephalosporansäure-verbindungen (I) wurden bisher beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt, bei dem man Penicillin G oder Cephalosporin C halogeniert, das hierbei gebildete entsprechende Iminohalogenid weiter mit einem Alkohol umsetzt und die hierbei erhaltene Iminoätherverbindung abschliessend solvolysiert (japanische Patentveröffentlichung 13 862/1966, 27 391/ 1969, 40 899/1970 usw.).
Es ist jedoch bekannt, dass eine «Rückumwandlungsreak-tion», bei der wieder die als Ausgangsmaterial eingesetzte Acylamidoverbindung aus der Iminoätherverbindung gebildet wird, als Nebenreaktion während der Solvolyse stattfindet (offengelegte japanische Patentanmeldung 62 792/1974 und deutsche Offenlegungsschrift 22 58 079). Ferner muss bei diesen Verfahren die Verätherungsreaktion der Iminoverbin-dung bei extrem tiefer Temperatur durchgeführt werden, oder bstimmte Alkohole müssen als Lösungsmittel für die Solvolyse verwendet werden, um die gewünschte Verbindung in guter Ausbeute zuerhalten.
Als Mittel zur Abspaltung des Acylrestes der 7-Acylamino-
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cephalosporansäurederivate ohne gleichzeitige Rückumwand-lungsreaktion wurde von der Anmelderin ein Verfahren entwickelt, bei dem der Umweg über die Thioacylamidoverbin-dung genommen wird (offengelegte japanische Patentanmeldung 34 898/1973, japanische Offenlegungsschriften 13 196/ 1974 und 3950/1977 und deutsche Offenlegungsschrift 22 44 620). Dieses Verfahren hat jedoch Nachteile, z. B. eine umständliche Handhabung von Zwischenprodukten, weil hierbei die als Zwischenprodukt gebildete Thioacylamidover-bindung vor der nächsten Reaktionsstufe isoliert oder abgetrennt werden muss und bei diesem Verfahren die sog. Einchargenmethode, bei der von der entsprechenden Acylamidoverbindung ausgegangen wird, nicht anwendbar ist. Diese bekannten Verfahren zur Herstellung der Aminoverbindungen (I) sind somit vom technischen Standpunkt, z. B. in bezug auf Ausbeute, Handhabung von Zwischenprodukten, Reaktionstemperatur und Art der für die Solvolyse verwendeten Lösungsmittel nicht sehr befriedigend.
In dem Bemühen, ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Aminoverbindungen (I) zu entwickeln, wurde nun überraschenderweise gefunden, dass durch Chlorieren oder Bromieren der Thioacylamidorverbindungen (III) neue entsprechende Iminothiohalogenide (II) hergestellt werden können und die Iminothiohalogenide (II) sich auch mit industriell leicht verfügbaren Alkoholen, z. B. Methanol, bei nicht sehr niedrigen Temperaturen leicht solvolysieren lassen, wobei die Aminoverbindungen (I) in guter Ausbeute ohne wesentliche Rückumwandlungsreaktion erhalten werden. Es wurde ferner gefunden, dass die Verbindungen (III) ohne vorherige Isolierung oder Reinigung als Ausgangsverbindungen für die Reaktion der Stufe (A) verwendet werden können. Dies hat zur Folge, dass die gewünschten Aminoverbindungen (I) bei diesem Verfahren in guter Ausbeute gebildet werden.
Der Erfindung liegen die vorstehenden Feststellungen zugrunde. Gegenstand der Erfindung ist demgemäss die Herstellung der Aminoverbindungen (I) in guter Ausbeute nach einem neuen, einfach und bemerkenswert leicht grosstechnisch durchführbaren, wirksamen und vorteilhaften Verfahren.
In der vorstehenden allgemeinen Formel ist R1 ein organischer Rest, der mit einer benachbarten Thioncarbonylgruppe, die von einer Acylamidogruppe in 6-Steliung eines Penicillinderivats oder in 7-Stellung eines Cephalosporinderivats durch Eliminieren einer Gruppe der Formel -CONH- abgeleitet wird, einen Thioacylrest zu bilden vermag. Zu diesen organischen Resten gehören solche, deren funktionelle Gruppe, z. B. eine Aminogruppe und/oder Carboxylgruppe, in geeigneter Weise geschützt worden ist. Als typische Beispiele solcher organischer Reste sind Phenyl-, Thienylmethyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl- und 4-Amino-4-carboxybutylreste zu nennen, deren Aminogruppe und/oder Carboxylgruppe geschützt sein kann. Von diesen Resten wird der Benzylrest oder 4-Amino-4-carboxybutylrest, dessen Aminogruppe und/oder Carboxylgruppe geschützt sein kann, als organischer Rest R1 bevorzugt.
Als Schutzgruppen für die Aminogruppe sind u.a. niedere Acylreste (z. B. Acetyl und Propionyl), Benzoyl, Pher.ylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzyloxycarbonyl, Phthaloyl, Isobornyloxy-carbonyl, Pivaloyl, p-(tert.-Butyl)benzoyl, p-Toluolsulfonyl, p-(tert.-Butyl)benzoIsulfonyl und Kampfersulfonyl zu nennen.
Von den vorstehend genannten Gruppen werden die Phtha-loylgruppe, Isobornyloxycarbonylgruppe, p-(tert.-Butyl)-benzoylgruppe oder p-(tert.-Butyl)benzolsuIfonylgruppe als Schutzgruppe für die freie Aminogruppe bevorzugt.
Als typische Beispiele der Gruppe, für die R2 steht, sind niedere Alkylreste (z. B. Methyl, Äthyl und Propyl), niedere Alkoxymethylreste (z. B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl und Propoxymethyl). niedere Acyloxymethylreste (z. B. Acetoxy-methyl und Propoxymethyl) und Gruppen der Formel — CH2SR3 zu nennen. In dieser Formel steht R3 für einen niede-
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ren Alkylrest (z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl) oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, die nicht weniger als 1 Stickstoffatom, das in Oxydform vorliegen kann, oder zusätzlich zu einem oder mehreren Stickstoffatomen andere Atome, z. B. Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, enthält. Die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe enthält zweckmässig 1 bis 4 Heteroatome aus der aus Stickstoff-, Sauerstoff-und Schwefelatomen bestehenden Gruppe in ihrem Heterocy-clus, der ein Fünf- oder Sechsring sein kann.
Als Beispiele geeigneter stickstoffhaltiger heterocyclischer Gruppen seien genannt: Pyridyl, N-Oxidopyridyl, Pyrimidyl, Pyradzinyl, N-Oxido-pyridazinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thia-diazolyl, z.B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und 1,2,5-Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, z.B. 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-OxadiazolyI, oder 1,2,5-Oxadiazolyl, Triazolyl, z. B. 1,2,3-Triazolyl oder 1,2,4-Triazo-lyl, und Tetrazolyl, z. B. lH-Tetrazolyl oder 2H-Tetrazolyl. Alle diese stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen können in beliebigen Stellungen einen Substituenten enthalten. Als Substituenten eignen sich beispielsweise einwertige Reste, z. B. niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methyl, Äthyl, Trifluormethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl, niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy, Halogenatome, z. B. Chlor und Brom, Aminogruppen, Mercaptogruppen, Hydroxylgruppen, Carbamoylgruppen und Carboxylgruppen. Als Substituenten der heterocyclischen Gruppe kommen ferner substituierte einwertige Reste in Frage, z. B. substituierte niedere Alkylreste, deren Alkylkomponente ein niederer Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl, ist, eine substituierte Mercap-togruppe oder eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Substituenten dieser substituierten niederen Alkylreste kommen beispielsweise Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Aminogruppen, Morpholinogruppen, Carboxylgruppen, Sulfo-gruppen, Carbamoylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, mit niederen Alkylresten mono- oder disubstituierte Carbamoylgruppen, Alkoxyreste, Alkylthiogruppen, Alkylsulfonylgrup-pen, Acyloxygruppen und Morpholinocarbonylgruppen in Frage. In den Substituenten der substituierten niederen Alkylreste ist der Alkylrest beispielsweise ein Methylrest, Äthylrest oder Isopropylrest, der Alkoxyrest beispielweise ein Methoxy-rest, Äthoxyrest, Propoxyrest, Butoxyrest, Isobutoxyrest, Hexyloxyrest, Octyloxyrest, Decyloxyrest oder Dodecyloxyrest und der Acyloxyrest beispielsweise ein Acetoxyrest, Propionyl-oxyrest, Valeryloxyrest, Caproyloxyrest, Benzoyloxyrest oder Phenylacetoxyrest. Als Substituenten der substituierten Mer-captogruppe kommen die gleichen niederen Alkylreste oder die gleichen substituierten niederen Alkylreste, die vorstehend genannt wurden, in Frage. Die Substituenten der mono- oder disubstituierten Aminogruppen können Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen oder die gleichen niederen Älkylreste, Alkoxycarbonylreste, niederen Alkylcarbamoylreste oder substituierten niederen Alkylreste, die vorstehend genannt wurden, sein.
Als Substituenten der vorstehend genannten heterocyclischen Gruppe eignen sich speziell beispielsweise substituierte niedere Alkylreste, z. B. Carboxymethyl, N-Niedrigalkyl-carbamoylmethyl (z. B. N,N-Dimethylcarbamoylmethyl), Hydroxy-niedrigalkyl (z. B. Hydroxymethyl und 2-Hydroxy-äthyl), Acyloxy-niedrigalkyl (z. B. Äcetoxymethyl und 2-Acetoxyäthyl), Alkoxycarbonylmethyl (z. B. Methoxycarbo-nylmethyl, Hexyloxycarbonylmethyl und Octyloxycarbonylme-thyl), Methylthiomethyl, Methylsulfonylmethyl, N-Niedrigal-kylamino-niedrigalkyl (z.B. N,N,-Dimethylaminomethyl und N,N-Dimethylaminoäthyl) und Morpholinomethyl, mono-oder disubstituierte Aminogruppen, z. B. niedere Alkylamino-gruppen (z. B. Methylamino), Sulfoniedrigalkylamino (z. B. 2-Sulfoäthylamino), Hydroxy-niedrigalkylamino (z. B. Hydroxy-
äthylamino), Niedrigalkylamino-niedrigalkylamino (z. B. 2-Dimethylaminoäthylamino), Niedrigalkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino), substituierte Mercaptogruppen, z.B. Methylthio, 2-Hydroxyäthylthio, 2-Acyloxyäthyl-thio, (z.B. 2-Acetoxyäthylthio, 2-Phenylacetoxyäthylthio, 2-Caproyloxyäthylthio), Carboxymethylthio, Alkoxycarbonylme-thylthio (z. B. Methoxycarbonyl-methylthio und Hexyloxycar-bonyl-methylthio) N-Niedrigalkylcarbamoyl-methylthio (z. B. N,N-Dimethylcarbamoyl-methylthio), N-Niedrigalkylamino-niedrigalkylthio (z.B. 3-N,N-Dimethylamino-äthylthio), Morpholinocarbonylmethylthio und 2-Sulfoäthylthio.
Als Gruppe, für die R2 steht, eignen sich ferner Iminome-thylreste der allgemeinen Formel
—CH=NOR4 (VII)
in der R4 ein unsubstituierter oder substituierter Alkylrest ist. Als unsubstituierte oder substituierte Alkylreste, für die R4 steht, eignen sich beispielsweise geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen (z. B. Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyi, Heptyl, Hexyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl) und die genannten Ci-C6-Alkylreste, die substituiert sind durch Alkenyl, Aryl (z. B. Phenyl), fünfgliedrige bis sechsgliedrige heterocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Heteroatomen aus der aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen bestehenden Gruppe, Carboxylgruppen oder primäre bis quaternäre Aminogruppen (z. B. Benzyl, Furfuryl, 2-Thienylmethyl, 3-Thie-nylmethyl, Allyl, Tetrahydrofurfuryl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridyläthyl, 3-Pyridyläthyl, 4-Pyridyläthyl, Carboxymethyl, (-CH2COOH, ß-Dimethyl-aminoäthyl, ß-Pyrrolidinoäthyl, ß-Piperidinoäthyl, ß-Cyan-äthyl, Pyridiniummethy], ß-Morpholinoäthyl und Y-Morpholi-nopropyl). Von den Gruppen der Formel -CH2SR3 wird eine Gruppe, in der R3 eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, bevorzugt. Besonders bevorzugt als unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen werden Tetrazolyl-. Oxadiazolyl- und Thiadiazolylgruppen.
Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe des organischen Restes R1 oder der Carboxylgruppe des Restes der 3-Cephemverbindung oder der Penamverbindung, für die A steht, eignen sich beispielsweise niedere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen (z. B. Methyl, Äthyl, tert.-Butyl und tert.-Amyl), Aralkylreste, die unsubstituiert oder durch Nitrogruppen oder niedere Alkoxyreste substituiert sind (z. B. Benzyl, p-Nitrobenzyl und p-Methoxybenzyl), niedere Acylre-ste (z.B. Acetyl und Propionyl), Benzhydryl, 1-Indanyl, Phen-acyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, niedere Alkoxyalkylreste (z. B. Methoxymethyl und Äthoxymethyl), Acyloxy-niedrigalkyl (z. B. Benzyloxymethyl und Äcetoxymethyl), Pivaloyloxyme-thyl, ß-Methylsulfonyläthyl, Methylthiomethyl, Trityl, ß,ß,ß-Trichloräthyl, Silylgruppen (z. B. Di- oder Tri-niedrigalkylsi-lylgruppen, z. B. Trimethylsilyl und Dimethylsilyl) und Phos-phortrichlorid. Ferner können diese Carboxylgruppen in Form eines anorganischen oder organischen Salzes beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, z. B. Natrium, Kalium oder Magnesium, oder beliebigen organischen Aminen verwendet werden. Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppen werden ß-Methylsulfonyläthyl, Phosphortrichlorid und Silylgruppen bevorzugt.
In der Reaktion der Stufe (A) wird eine Verbindung (III) zur Verbindung (II) chloriert oder bromiert. Diese Chlorierung bzw. Bromierung wird durchgeführt durch Umsetzen der Verbindung (III) mit einem Chlorierungs- oder Bromierungs-mittel, z. B. Chlor, Brom, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorphthalimid, N-Bromphthalimid, tert.-Butylhypochlorit, Trichlorisocyanur-
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säure, Thionylchlorid und Thionylbromid. Natürlich kann auch unter Reaktionsbedingungen gearbeitet werden, unter denen ein solches Chlorierungs- oder Bromierungsmittel während der Reaktion gebildet wird.
Das Chlorierungs- oder Bromierungsmittel wird in einer s Menge von nicht weniger als 1 Mol Äquivalent, bezogen auf die Thioacylamidoverbindung (III), verwendet. Im allgemeinen genügen 1,5 Mol Chlorierungs- oder Bromierungsmittel pro Mol Thioacylamidoverbindung (III) für die Reaktion der Stufe (A). io
Wenn die Reaktion der Stufe (A) unmittelbar anschliessend an die Bildung der Thioacylamidoverbindung (III) ohne vorherige Isolierung oder Abtrennung dieser Verbindung durchgeführt wird, wird das Chlorierungs- oder Bromierungsmittel vorzugsweise in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol is
Äquivalent, bezogen auf die für die Herstellung der Thioacylamidoverbindung (III) verwendeten, nachstehend genannten Schwefelverbindungen, verwendet.
Die Reaktion der Stufe (A) wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind alle 20 Lösungsmittel, die mit dem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel nicht wesentlich reagieren. Als typische Beispiele dieser Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichloräthan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Xylol und Toluol), 25 Dioxan, Äthylacetat, Schwefelkohlenstoff und Acetonitril zu nennen.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa — 30°C bis Raumtemperatur durchgeführt. ^
Die Reaktion in Stufe (B) wird durchgeführt, indem die gebildete neue Zwischenverbindung (II) der Solvolysenreak-tion unterworfen wird. Zur Solvolyse wird die Verbindung (II) mit einem Solvolysenlösungsmittel umgesetzt. Vorzugsweise wird die in der Stufe (A) erhaltene Zwischenverbindung (II) 35 unmittelbar ohne vorherige Isolierung der Solvolysenreaktion unterworfen. Falls gewünscht, kann sie jedoch nach üblichen Methoden (z. B. Abdampfen des verwendeten Lösungsmittels oder Säulenchromatographie an Kieselgel) isoliert werden.
Dies geschieht vorzugsweise bei niedriger Temperatur. Als <to Lösungsmittel für die Solvolyse eignen sich beispielsweise Alkohole, z. B. niedere aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und Isobutanol, Glykole, z. B. Äthylenglykol, Propylenglykol und 1,3-ButandioI, Triole, z. B. Glycerin, organische Carbonsäu- « ren, z. B. Essigsäure und Propionsäure, Mercaptane, z. B. Methylmercaptan und Äthylmercaptan, und Wasser, Besonders bevorzugt als Lösungsmittel werden die Alkohole, von denen geradkettige einwertige Alkohole mit 1 bis 3 C-Ato-men, z. B. Methanol oder Äthanol, insbesondere Methanol, so besonders bevorzugt werden. Die Lösungsmittelmenge, die für die Solvolyse theoretisch erforderlich ist, beträgt 2 Mol Äqui-
valente, bezogen auf die Verbindung (II), jedoch werden in vielen Fällen bessere Ergebnisse erhalten, wenn das Lösungsmittel im Überschuss verwendet wird.
Die Solvolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, z. B. Mineralsäuren (z. B. Salzsäure und Schwefelsäure) und Phosphorsäure, und organische Sulfonsäuren, z. B. Kampfersulfonsäure, Toluolsulfonsäure und Benzolsul-fonsäure. Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol-Äquivalent, bezogen auf die Verbindung (II), verwendet. In Fällen, in denen eine Säure während des Verlaufs der Solvolysenreaktion gebildet wird, ist der Zusatz einer Säure zum Reaktionssystem der Stufe (B) nicht erforderlich. Die Solvolyse kann durchgeführt werden, indem vorher die Zwischenverbindung (II) gebildet wird und dann ein Solvolysenlösungsmittel und eine Säure zugesetzt wird, jedoch kann auch so gearbeitet werden, dass ein Solvolysenlösungsmittel und eine Säure vor der Bildung der Zwischenverbindung (II), d. h. in der Reaktion der Stufe (A) zugesetzt werden, so dass durch Zusatz eines Chlorierungs- oder Bro-mierungsmittels die Zwischenverbindung (II) gebildet wird, die dann im wesentlichen gleichzeitig solvolysiert wird.
Die Solvolyse kann im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa — 30°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Da diese Reaktion exotherm ist, wird sie zweckmässig durchgeführt, während mit Wasser gekühlt wird.
Die in dieser Weise hergestellte Aminoverbindung (I) kann in üblicher Weise isoliert werden. Wenn das Produkt als Säureadditionssalz, das der verwendeten oder im Reaktionssystem gebildeten Säure entspricht, abgeschieden worden ist, lässt es sich leicht durch blosse Filtration isolieren. Wenn die Carboxylgruppe der Verbindung mit einem Silylierungsmittel oder mit Phosphortrichlorid geschützt worden ist, lässt sich die gewünschte Aminoverbindung (I) durch Zersetzen des geschützten Teils der Gruppe des Reaktionsprodukts mit Wasser und Einstellen des pH-Werts des erhaltenen Produkts auf seinen isoelektrischen Punkt leicht isolieren.
Das Verfahren gemäss der Erfindung, bei dem der Weg über die neue Zwischenverbindung (II) genommen wird, ist wirtschaftlich und technisch sehr interessant, da bei ihm im Gegensatz zum Weg über die Iminoätherverbindung praktisch keine Rückumwandlungsreaktion stattfindet und die Reaktion in einem einzigen Reaktionsgefäss verläuft, wobei die Aminoverbindung (I) in guter Ausbeute auch bei milden Temperaturen gebildet wird.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten Aminoverbindungen (I) sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Synthese der verschiedensten synthetischen Penicilline und Cephalosporine. Beispielweise werden durch Acylierung der Verbindungen (I) Cephalosporinderivate, die antibakterielle Eigenschaften aufweisen und als Antibiotika wertvoll sind, wie folgt erhalten:
hij s
YN
cooh
1)CüCH2C0CH2C0C^H^r
2)hh2csnh2
ch2conh
(X)
s
•N
\
cooh
R
Hierin hat R2 die oben genannte Bedeutung.
Die Verbindung (III) kann beispielsweise nach dem Verfahren, das in der japanischen Offenlegungsschrift 34 898/1973
beschrieben wird, aus der entsprechenden Acylamidoverbin-dung (IV) wie folgt hergestellt werden:
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O S
(IV) (III)
Hierin haben R1 und A die oben genannten Bedeutungen.
Die bei dieser Reaktion verwendete Verbindung (IV) kann durch ein Fermentationsverfahren leicht hergestellt oder aus Produkten eines Fermentationsverfahrens leicht gewonnen werden. Eine Verbindung (IV), in der R2 eine Gruppe der Formel -CH2SR3 ist, kann durch Umsetzung einer Verbindung (IV), in der R2 eine Gruppe der Formel -CH2OCOCH3 ist, mit einem entsprechenden Mercaptan (R3SH) hergestellt werden.
Die vorstehende Reaktion wird durchgeführt, indem die Verbindung (IV) mit einem Schwefelungsmittel, z. B. Phos-phorpentasulfid, umgesetzt oder zuerst die Verbindung (IV) mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid, zur entsprechenden Iminohalogenidverbindung umgesetzt und das Produkt dann mit einer Schwefelverbindung, z. B. Schwefelwasserstoff, Thiocarbonsäure, Thioacetamid oder einer Phosphorverbindung der Formel
R5 S
V
\p-SH (VIII)
R6
in der Rs und R6 jeweils ein Alkoxyrest (z. B. Methoxy, Äth-oxy oder Propoxy) oder eine Dialkylaminogruppe (z. B. Dime-thylamino) sind, umgesetzt wird.
Die Umsetzung der Verbindung (IV) mit dem Schwefelungsmittel wird in einem Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Xylol, Dioxan, Äthylacetat oder Schwefelkohlenstoff, durchgeführt. Vorzugsweise wird hierbei in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, Chinolin oder N,N-Dime-thylanilin, im allgemeinen bei Raumtemperatur oder unter Kühlen mit Eis gearbeitet. Als Halogenierungsmittel, das für die Bildung der Iminohalogenidverbindung verwendet wird, eignen sich beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid und Thionylchlorid. Die zum Iminohalogenid führende Reaktion wird im allgemeinen vorteilhaft in einem Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Dichlormethan, durchgeführt. Vorzugsweise wird in gleichzeitiger Gegenwart einer organischen Base, z. B. Pyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, Triäthylamin oder N-Methylmorpho-lin, gearbeitet. Es genügt, die Base in einer Menge von 2 bis 3 Äquivalenten pro Äquivalent des Halogenierungsmittels zuzusetzen. Bezogen auf die Verbindung (IV) werden im allgemeinen 1 bis 2 Äquivalente des Halogenierungsmittels verwendet. Diese Reaktion, die zur Bildung eines Iminohalogenids führt, wird im allgemeinen vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa —40 bis 30°C durchgeführt. Vorteilhaft wird so gearbeitet, dass die Reaktion im allgemeinen in etwa 15 bis 120 Minuten vollendet ist.
Anschliessend wird dem in dieser Weise erhaltenen Reaktionsgemisch, das die Iminohalogenidverbindung enthält, eine Schwefel Verbindung, z. B. Schwefelwasserstoff, Thioessigsäure oder Thioacetamid, oder eine Phosphorverbindung (VIII), z. B. Dimethyldithiophosphat und Diäthyldithiophosphat, zugesetzt. Die Reaktion mit der Schwefelverbindung verläuft innerhalb des vorstehend genannten Temperaturbereiches unter Bildung der Verbindung (III) in guter Ausbeute. Bei der Zugabe der Schwefelverbindung zur Iminohalogenidverbindung ist es zweckmässig, gleichzeitig einen Säureakzeptor,
z. B. eine organische Base, die im Zusammenhang mit der vorhergehenden Reaktion genannt wurde, zuzusetzen. Wenn im Reaktionssystem gleichzeitig eine geeignete Menge Chlorwasserstoff und Pyridin vorhanden ist, scheidet sich die Verbindung (III) als Addukt ab, das aus der Verbindung, Chlorwasserstoff und Pyridin (1:1:1) besteht.
Beim Verfahren gemäss der Erfindung kann die Verbindung (III) der Reaktion gemäss der Erfindung entweder so, wie sie in dem Reaktionsgemisch, das bei der vorstehend beschriebenen Reaktion zu ihrer Herstellung gebildet wird, enthalten ist, oder nach vorheriger geeigneter Reinigung unterworfen werden. Die in dieser Weise erhaltene Verbindung wird vorzugsweise ohne vorherige Isolierung oder Reinigung unmittelbar in die Reaktion der Stufe (A) eingesetzt. Es ist auch möglich, die Verbindung (III) in Form eines Adduktes mit je einer äquimo-laren Menge Chlorwasserstoff und Pyridin in die vorgesehene Reaktion einzusetzen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Bei den in den Beispielen beschriebenen Versuchen, bei denen von einer Acylamidover-bindung (IV) ausgegangen wurde, wurde die Bildung der entsprechenden Thioacylamidoverbindung (III) durch Dünnschichtchromatographie bestätigt.
Vergleichsbeispiel 1 13 Teile ß-MethyIsulfonyläthyl-l-phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporanat und 2,4 Teile Pyridin wurden in 150 Raumteilen Dichlormethan gelöst. Der Lösung wurden bei Raumtemperatur 15 Teile Phosphorpentasulfid zugesetzt, worauf das Gemisch 5 Stunden gerührt wurde.
Die gebildeten unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, worauf die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel chroma-tographiert, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch von Dichlormethan und Äther (1:4) verwendet wurde. Hierbei wurde ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylthioacetamido-3-desacetoxyce-phalosporanat (9,2 Teile) in Form von blassgelben Nadeln (nach Umkristallisation aus Äthylakohol) erhalten. Schmelzpunkt: 142-144°C.
Vergleichsbeispiel 2 6,5 Teile Phosphorpentachlorid wurden in 45 Raumteilen Dichlormethan suspendiert, worauf 12 Teile Pyridin zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde auf — 10°C gekühlt und dann mit 4,38 Teilen ß-MethylsulfonyläthyI-7-phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporanat versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf man 3 Stunden Schwefelwasserstoff bei — 5°C bis -10°C durch das Gemisch perlen liess.
Die Dichlormethanlösung wurde in Eiswasser gegossen und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Hierbei wurden 4,26 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporanat erhalten. Im Infrarotspektrum und NMR-Spektrum stimmte dieses Produkt mit dem gemäss Vergleichsbeispiel 1 hergestellten Produkt überein.
Vergleichsbeispiel 3 In 2000 Raumteilen Dichlormethan wurden 312 Teile Phosphorpentachlorid suspendiert. Der Suspension wurden 240 Teile Pyridin zugesetzt, während die Temperatur durch Kühlen bei 0 bis — 5°C gehalten und gerührt wurde. Anschliessend wurde eine Lösung von 438 Teilen ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporanat in 2800 Raumteilen Dichlormethan innerhalb von 30 Minuten bei der glei5
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chen Temperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 0 bis — 5°C gerührt, worauf dem Reaktionsgemisch 640 Teile Dimethyldithiophosphat zugesetzt wurden, während das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter OC gehalten wurde. Anschliessend wurde 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Abtrennung der Fällung filtriert. Die Fällung wurde mit Dichlormethan gewaschen, wobei 461 Teile eines Addukts, das aus ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylthio-acetamido-3-desacetoxycephalosporanat, Pyridin und Chlorwasserstoff (1:1:1) bestand, in Form von Kristallen erhalten wurden. Schmelzpunkt 129-137°C (Zers.).
Beispiel 1
1) In 5 Raumteilen Dichlormethan wurden 0,454 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylthioacetamido-3-desacetoxyce-phalosporanat gelöst. Der Lösung wurden 1 Raumteil Methanol und 0,35 Raumteile 27 %ige äthanolische Salzsäure zugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Während das Gemisch gerührt wurde, wurden 0,196 Teile N-Bromsuccinimid zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde gerührt wurde. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und dann getrocknet.
Hierbei wurden 0,278 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-amino-3-desacetoxycephalosporanathydrochlorid erhalten, dessen Infrarotspektrum mit dem einer authentischen Probe, die nach einem anderen Syntheseverfahren hergestellt worden war, völlig übereinstimmte.
2) Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch wurde das N-Bromsuccinimid durch 0,125 Raumteile tert.-Butylhypo-chlorit bzw. 0,094 Teile Chlor ersetzt, wobei ß-Methylsulfo-nylâthyl-7-amirîo-3-desacetoxycephalosporanathydrochlorid erhalten wurde. Das Infrarotspektrum des Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe völlig überein.
Beispiel 2
Zu 5 Raumteilen Dichlormethan wurden 0,3 Raumteile Pyridin und 0,1 Raumteile Thionylchlorid in dieser Reihenfolge gegeben. Das Gemisch wurde auf — 15°C gekühlt, worauf die im Reaktionssystem vorhandene Luft durch Stickstoffgas ersetzt wurde. Unter Rühren wurden dem Gemisch 0,454 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylthioacetamido-3-desacet-oxycephalosporanat zugesetzt, worauf 30 Minuten gerührt wurde. Diesem Reaktionsgemisch wurden 8 Raumteile Methanol zugesetzt, worauf 30 Minuten gerührt wurde. Dann wurden 0,2 Raumteile Salzsäure zugesetzt. Das gesamte Gemisch wurde weitere 20 Minuten gerührt und dann eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 10 Raumteilen Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt und mit 20 Raumteilen Dichlormethan extrahiert.
Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan-Äther kristallisiert. Hierbei wurden 0,176 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-amino-3-desacetoxycephalosporanat vom Schmelzpunkt 122°C erhalten.
Infrarotspektrum (KBr-Scheibe): 3410, 3350, 1770, 1724, 1634 cm-1.
Beispiel 3
In 57 Raumteilen 1,2-Dichloräthan wurden 5,70 Teile eines Addukts gegeben, das aus ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenyl-thioacetamido-3-desacetoxycephalosporanat, Pyridin und Chlorwasserstoff bestand. Während mit Eis gekühlt wurde, wurden der Suspension 5 Raumteile 10%ige methanolische Salzsäure zugesetzt. Dem erhaltenen Gemisch wurden innerhalb von 90 Minuten 6, 3 Teile Tetrachlorkohlenstoff, der 0,746 Teile Chlor enthielt, zugesetzt, worauf das Gemisch weitere 60 Minuten gerührt wurde. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Dichloräthan gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 2,86 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-amino-3-desacetoxycephaIosporanathydrochlorid erhalten. Das Infrarotspektrum des Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe völlig überein.
Beispiel 4
In 60 Raumteilen Toluol wurden 5,70 Teile eines Addukts suspendiert, das aus ß-MethylsulfonyIäthyl-7-phenylthioaceta-mido-3-desacetoxycephalosporanat, Pyridin und Chlorwasserstoff bestand. Während die Suspension mit Eis gekühlt wurde, wurden 20 Raumteile 10%ige methanolische Salzsäure und anschliessend 1,16 Teile Mangandioxydpulver zugesetzt. Das Gemisch wurde 60 Minuten gerührt, worauf die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet wurden. Hierbei wurden 2,84 Teile ß-Methylsulfo-nyläthy]-7-amino-3-desacetoxycephalosporanathydrochlorid erhalten. Das Infrarotspektrum des Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe völlig überein.
Beispiel 5
In einem Gemisch von 40 Raumteilen 1,2-Dichloräthan und 6 Raumteilen 10%iger methanolischer Salzsäure wurden 5,70 Teile eines Addukts suspendiert, das aus ß-Methylsulfonyl-äthyl-7-phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporanat Pyridin und Chlorwasserstoff bestand. Der Suspension wurden innerhalb von 30 Minuten 1,33 Teile N-Chlorsuccinimid zugesetzt, während die Suspension mit Eis gekühlt und gerührt wurde. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt und mit Eis gekühlt, worauf die Fällung abfiltriert wurde. Die Fällung wurde aus Methanol-Toluol umkristallisiert, wobei 3,0 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-amino-3-desacetoxycephaIosporanathy-drochlorid erhalten wurde. Das Infrarotspektrum des Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe völlig überein. ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylacetamido-3-desacetoxycephalo-sporanat (Rückumwandlungsprodukt) wurde in der erhaltenen Mutterlauge durch Dünnschichtchromatographie und Infrarotspektrum nicht nachgewiesen. Ebenso wurde keine rohe Fällung erhalten.
Beispiel 6
In einem Gemisch von 1,2-Dichloräthan (37 Raumteile) und 10%iger methanolischer Salzsäure wurden 5,70 Teile eines Addukts suspendiert, das aus ß-Methylsulfonyläthyl-7-phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporanat, Pyridin und Chlorwasserstoff bestand. Während die Suspension bei -10°C gehalten wurde, wurde eine Lösung von 1,7 Teilen Brom in 5 Raumteilen 1,2-Dichloräthan tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden bei — 10°C gerührt, worauf die gebildete Fällung abfiltriert wurde.
Die Fällung wurde aus Methanol-Toluol umkristallisiert, wobei 3,1 Teile ß-Methylsulfonyläthyl-7-amino-3-desacetoxy-cephalosporanathydrochlorid erhalten wurden. Das Infrarotspektrum des Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe völlig überein.
Beispiel 7
In 5 Raumteilen Dichlormethan wurden 0,348 Teile 7-Phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure suspendiert. Während die Suspension mit Eis gekühlt wurde, wurden 1,0 Raumteile Methanol und 0,5 Raumteile 27 %ige äthanolische Salzsäure zugesetzt. Dann wurden unter Rühren 0,1 Raumteile Sulforylchlorid zugesetzt, worauf weitere 5 Minuten gerührt wurde. Nach Zusatz von 2 Raumteilen Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 3,8 eingestellt und weitere 30 Minuten bei 0°C
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gerührt. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert, mit 75%igem Methanol und Dichlormethan in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet.
Hierbei wurde 0,180 Teile 7-Amino-3-desacetoxycephalo-sporansäure erhalten, deren Infrarotspektrum mit dem einer authentischen Probe völlig übereinstimmte.
Beispiel 8
In 10 Raumteilen Dichlormethan wurden 0,348 Teile 7-Phenylthioacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure suspendiert. Der Suspension wurden 0,2 Raumteile N,N-Dimethyl-anilin zugesetzt. Während mit Eis gekühlt und gerührt wurde, wurden dem erhaltenen Gemisch 0,146 Teile N-Chlorsuccini-mid zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 20 Minuten gerührt, worauf dem Gemisch ein Gemisch von 5 Raumteilen Methanol und 0,5 Raumteilen konzentrierter Salzsäure zugesetzt wurde. Das gesamte Gemisch wurde 20 Minuten gerührt, dann mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 3,8 eingestellt und weitere 20 Minuten gerührt, während mit Eis gekühlt wurde. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert, mit 75 %\gem Methanol, Methanol und Dichlormethan in dieser Reihenfolge gewaschen und abschliessend getrocknet. Hierbei wurden 0,173 Teile 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure erhalten, deren Infrarotspektrum mit dem einer authentischen Probe völlig übereinstimmte.
Beispiel 9
In 40 Raumteilen Dichlormethan wurden 1,66 Teile 7-Phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure suspendiert. Während mit Eis gekühlt und gerührt wurde, wurden 0,7 Raumteile Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und dann mit 0,35 Raumteilen Dimethyldi-chlorsilan versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf — 20°C gekühlt und mit 1,40 Teilen Phosphorpentachlorid versetzt. Das gesamte Gemisch wurde dann 2 Stunden bei einer konstanten Temperatur von -20° bis -10°C gerührt. Nach Zusatz von 1,0 Teil Thioacetamid wurde eine Stunde bei —15° bis -10°C gerührt. Das Gemisch wurde auf — 20°C gekühlt, worauf ein Gemisch von 10 Raumteilen Methanol und 1 Raumteil 27%iger äthanolischer Salzsäure zugesetzt wurde. Das gesamte Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt, worauf 1,3 Teile N-Chlor-succinimid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Dem Filtrat wurden 7 Raumteile Wasser zugesetzt. Während mit Eis gekühlt und gerührt wurde, wurde das Gemisch mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 3,8 eingestellt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde gerührt, während mit Eis gekühlt wurde. Die hierbei gebildete Fällung wurde abfiltriert, mit Dichlormethan und 75%igem Methanol in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 0,91 Teile 7-Amino-3-desacetoxy-cephalosporansäure erhalten. Das Infrarotspektrum des Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe völlig überein.
Beispiel 10
In 40 Raumteilen Dichlormethan wurden 2,88 Teile N-(p-tert.-Butylbenzoyl)-cephalosporin C suspendiert. Während die Suspension mit Eis gekühlt und gerührt wurde, wurden 1,4 Raumteile Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, worauf 1,95 Raumteile N,N-Dimethylanilin und 0,7 Raumteile Dimethyldichlorsilan in dieser Reihenfolge zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann 10 Minuten gerührt, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf —20°C gekühlt. Nach Zugabe von 1,4 Teilen Phosphorpentachlorid wurde das gesamte Gemisch 2,5 Stunden gerührt, dann mit 0,8 Teilen Thioacetamid versetzt und 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 1,0 Raumteil N,N-Di-
methylanilin wurde das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 1,3 Teilen N-Chlorsuccinimid innerhalb von 20 Minuten wurde das Gemisch auf — 20°C gekühlt und mit einem Gemisch von 10 Raumteilen Methanol und 4 Raumteilen 27 %iger äthanolischer Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, worauf 7 Raumteile Wasser bei 0° bis 5°C innerhalb von 5 Minuten zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 3,5 eingestellt und dann weitere 30 Minuten gerührt. Die hierbei gebildete Fällung wurde abfiltriert, mit Dichlormethan und Methanol in dieser Reihenfolge gut gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 1,01 Teile 7-Aminocephalosporansäure erhalten, dessen Infrarotspektrum mit dem einer authentischen Probe völlig übereinstimmte.
Beispiel 11
Zu einem Gemisch von 30 Raumteilen Dichlormethan und 4,0 Raumteilen N,N-Dimethylanilin wurden unter Rühren 2,73 Teile N-Phthaloyl-cephalosporin C gegeben. Das gesamte Gemisch wurde auf — 20°C gekühlt. Unter Rühren wurde dem Gemisch 1,0 Raumteil Phosphortrichlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 20 Minuten gerührt, worauf 1,2 Teile Phosphorpentachlorid bei — 20°C zugesetzt wurden.
Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann mit 0,9 Teilen Thioacetamid versetzt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann mit 1,61 Teilen N-Chlorsuccinimid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 50 Minuten gerührt und auf — 20°C gekühlt. Dann wurde dem Gemisch ein Gemisch von 10 Raumteilen Methanol und 2 Raumteilen 27 %iger äthanolischer Salzsäure zugesetzt. Nach 10 Minuten wurden dem Gemisch 7 Raumteile Wasser zugesetzt, worauf das gesamte Gemisch 10 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentriertem Ammoniakwasser auf pH 3,5 eingestellt und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert, mit Dichlormethan, Methanol und 75 %igem Methanol in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 0,99 Teile 7-Aminocephalosporansäure erhalten, deren Infrarotspektrum mit dem einer authentischen Probe völlig übereinstimmte.
Beispiel 12
2,80 Teile N-Phthaloyl-cephalosporin C wurden in 40 Raumteilen Dichlormethan bei 0°C suspendiert. Der Suspension wurden unter Rühren 1,44 Raumteile Triäthylamin zugesetzt. Nach 10 Minuten wurden dem erhaltenen Gemisch 1,95 Raumteile N,N-Dimethylanilin und 0,63 Raumteile Dimethyldichlorsilan in dieser Reihenfolge zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde gerührt und anschliessend auf — 20°C gekühlt wurde.
Nach Zugabe von 1,40 Teilen Phosphorpentachlorid wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt und dann mit 1,40 Raumteilen N,N-Dimethylanilin und anschliessend mit 1,0 Teil Thioacetamid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, worauf 1,8 Teile N-Chlorsuccinimid bei — 20°C zugesetzt wurden und das Gemisch 30 Minuten gerührt wurde. Nach Zugabe eines Gemisches von 10 Raumteilen Methanol und 3 Raumteilen 27 %iger äthanolischer Salzsäure wurde das Gemisch 20 Minuten gerührt, worauf 7 Raumteile Wasser zugesetzt wurden. Das gesamte Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und dann mit konzentriertem Ammoniakwasser auf pH 3,5 eingestellt und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert, mit Dichlormethan und Methanol gut gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 1,04 Teile 7-Aminocephalosporansäure erhalten, deren Infrarotspektrum mit dem einer authentischen Probe völlig übereinstimmte.
Beispiel 13
In 40 Raumteilen Dichlormethan wurden 5,32 Raumteile
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Dimethylanilin gelöst. In der Lösung wurden 4,62 Teile 7-(5-p-tert.-Butylbenzoylamido-5-carboxyvaIeramido)-3-(2-mor-pholinoäthoxy)-iminomethy]-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert. Die Suspension wurde auf — 10°C gekühlt. Unter Rühren wurden der Suspension 1,575 Raumteile Phosphortrichlo-rid zugesetzt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei
— 10°C gerührt, worauf das erhaltene Gemisch auf — 20°C gekühlt wurde. Dann wurden dem Gemisch 2,9 Teile Phosphorpentachlorid zugesetzt, worauf 2 Stunden bei —15° bis —20°C gerührt wurde. Nach Zusatz von 2,25 Teilen Thioacetamid wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt. Dann wurden 20 Raumteile Methanol langsam bei — 20°C zugetropft, worauf das Gemisch 30 Minuten gerührt und dann mit 4,0 Teilen N-Chlorsuccinimid versetzt wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach Zusatz von 20 Raumteilen Wasser wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit je 20 Raumteilen Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden zusammengegossen, eingeengt und an einer Säule des Ionenaustauscherharzes XAD-2 unter Verwendung von Wasser als Entwickler chroma-tographiert. Das Eluat wurde gefriergetrocknet, wobei 2,26 Teile 7-Amino-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.
IR(KBr): 1788 cm-1.
NMR(D20): Ô 3,2-4,9 (m, 14H), 5,20 (d, J= 5 Hz, 6-H), 5,56 (d, J=5 Hz), 8,57 (s,-CH=NO-).
Beispiel 14
In 25 Raumteilen Dichlormethan wurden 6,0 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin suspendiert. Der Suspension wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 5,2 Raumteile N,N-Dimethylanilin und 1,6 Raum teile Dichlordimethylsilan in dieser Reihenfolge zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann auf — 30°C gekühlt, worauf 3,6 Teile Phosphorpentachlorid dem Gemisch zugesetzt wurden, das dann 2 Stunden bei —30°C gerührt wurde. Nach Zusatz von 1,5 Teilen Thioacetamid wurde das gesamte Gemisch 1,5 Stunden bei
— 30°bis — 25°C gerührt. Dann wurden dem Gemisch unter Rühren 20 Raumteile Methanol bei — 30°C tropfenweise bei einer Temperatur von nicht mehr als — 25°C zugesetzt, worauf 2,5 Teile N-Chlorsuccinimid zugesetzt wurden.
Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Während bei —30°C gerührt wurde, wurden 5 Raumteile Wasser zugesetzt und anschliessend 20 Raumteile konzentriertes Ammoniakwasser langsam zugetropft. In einem Eisbad wurde das Reaktionsgemisch mit wässrigem Ammoniak auf pH 4,1 eingestellt und 1 Stunde gerührt. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert, mit 50%igem Methanol und Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 2,1 Teile 6-Aminopenicillansäure erhalten. Das Infrarotspektrum dieses Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe überein.
Beispiel 15
1) In 200 Raumteilen einer 10%igen wässrigen Lösung von Dikaliumphosphat wurden 20 Teile des Natriumsalzes von Cephalosporin C gelöst. Die Lösung wurde mit dreibasischem Kaliumphosphat auf pH 9,1 eingestellt. Der Lösung wurden 80 Raumteile Aceton und dann eine Lösung von 12 Teilen N-Carboäthoxyphthalimid in 120 Raumteilen Aceton zugesetzt, während bei 22°C gerührt wurde. Anschliessend wurde eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Während dieser Zeit wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit dreibasischem Kaliumphosphat bei 9,1 gehalten. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Phosphorsäure auf pH 7 eingestellt, worauf das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit Phosphorsäure auf pH 2,0 eingestellt und dann mit 200 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatschicht wurden 200 Raumteile Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat unter Rühren auf pH 7,0 eingestellt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und eine in der Schicht verbliebene geringe Menge Äthylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltenen Wasserschicht wurden 5,0 Teile 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol zugesetzt, worauf das Gemisch mit Dikaliumphosphat auf pH 5,0 eingestellt und dann 4 Stunden bei 65°C auf dem Dampfbad gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Phosphorsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit 200 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wurde Toluol zugesetzt, wobei ein pulverförmiges Produkt gebildet wurde. Das Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und dann in Äthylacetat gelöst. Die gebildeten unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Dem Rückstand wurde Toluol zugesetzt, wobei ein pulverförmiges Produkt gebildet wurde. Die gleiche Reinigungsbehandlung wurde wiederholt, wobei 13,0 Teile 7-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3 -(1 -methyltetrazol-5 -yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.
IR(KBr-Scheibe) : 1778,1717 cm-1
NMR (in d6-DMSO): 01,3-2,5 (m, 6H), 3,63 (ABq,
2-CH2), 3,93 (s, Tetrazol-CHs), 4,30 (3-CH2S-), 4,73 (t, = N—CH—COO), 5,01 (d, J= 5 Hz, 6-H), 5,62 (q, J= 5 und 8 Hz, 7-H), 7,85
O
;n-
II
o
7,78 (d,J=8Hz).
2) In 25 Raumteilen trockenem Dichlormethan wurden 3,0 Teile 7-(D-Phthalimido-5-carboxyvaIeramido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure suspendiert. Der Suspension wurden 1,4 Raumteile Triäthylamin, 5,0 Raumteile Dimethylanilin und 1,5 Raumteile Dimethyldichlorsilan in dieser Reihenfolge bei Raumtemperatur (20°C) zugesetzt, während gerührt wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 28 °C gerührt und dann auf — 25°C gekühlt. Nach Zusatz von 1,8 Teilen Phosphorpentachlorid wurde das Gemisch 1,5 Stunden bei —20° bis — 15°C gerührt.
Dem Gemisch wurde 1,0 Teil Thioacetamid zugesetzt, worauf 1 Stunde bei —10° bis — 15°C gerührt wurde. Nach Zusatz von 1,5 Teilen N-Chlorsuccinimid wurde das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt. Dann wurden 20 Raumteile Methanol und 10 Raumteile Wasser bei — 15ÜC zugesetzt, worauf das Gemisch mit Ammoniumbicarbonat auf pH 3,3 eingestellt und 1 Stunde mit Eis gekühlt wurde. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit 50%igem Methanol, Methanol und Dichlormethan in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei 1,2 Teile 7-Amino-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.
IR(KBr-Scheibe): 1795 cm-1
NMR (in D2O und NaHCOs):
03,61 und 3,98 (ABq, J= 18 Hz, 2-CH2), 4,21 (s, Tetrazol -CH3), 5,21 (d,J=4,5 Hz, 6-H), 5,60 (d, J=4,5 Hz, 7-H).
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Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch wurde das N- Sulfurylchlorid ersetzt, wobei 1,2 Teile bzw. 1,1 Teile des Chlorsuccinimid durch 2,1 Teile Brom bzw. 1,4 Raumteile gleichen Produkts erhalten wurden.
Beispiel 16
Auf die in Beispiel 15 (2) beschriebene Weise wurden aus s Tabelle genannten entsprechenden 7-Amino-3-cephem-4-den folgenden 7-substituierten Amino-3-cephem-4-carbonsäu- carbonsäurederivate (Produkte) erhalten.
rederivaten (Ausgangsverbindungen) die in der folgenden
Beispiel
Ausgangsverbindung (verwendete Menge)
Produkt (Ausbeute)
IR: cm 1 (KBr-Scheibe)
NMR: Ô ppm
(in D20 + NaHC03)
16-( 1 ) 7-(D-5-Phthalimido-5-carboxy-valeramido)-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (3.14 Teile)
7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1.1 Teile)
1795
2.87 (s, Thiadiazol -CHb),
3.53 and 3.95
(ABq, J= 18 Hz, 2-CH2),
4.10 nd 4.46
(ABq, J= 13Hz, 3-CHi),
5.17(d,J=4.5Hz, 6-H)
5.58(d,J=4.5Hz,7-H)
16-(2) 7-(D-5-Phthalimido-5-carboxy-valeramido)-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (3.0 Teile)
7 - Amino-3 -(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1.4 Teile)
1798
2.74(s,Oxadiazol -CH3), 3.58 und 4.02 (ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4.10 und 4.68 (ABq, J= 14Hz, 3-CH2), 5.22(d,J=5Hz,6-H) 5.62(d,J=5Hz,7-H)
16-(3) 7-(D-5-Phthalimido-5-carboxy-valeramido)-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(3.0 Teile)
7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1.2 Teile)
1798
3.57 und 3.96 (ABq,J=18Hz,2-CH2),
4.17 und 4.69 (ABq,J= 14Hz,3-CH2),
5.18 (d,J=5Hz,6-H)
5.58 (d,J=5Hz,7-H), 9.58 (s,Thiadiazol-H)
Beispiel 17
1) In einem Gemisch von 500 Raumteilen Wasser und 150 Raumteilen Aceton wurden 47,4 Teile des Mononatriumsal-zes von Cephalosporin C gelöst. Die Lösung wurde mit Natri-umcarbonat auf pH 9,0 eingestellt. Der Lösung wurden 43,3 Teile Isobornylchlorcarbonat innerhalb von 1,5 Stunden zugetropft, während auf 3° bis 4°C gekühlt und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Natriumcarbonat bei 9,0 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und mit Phosphorsäure auf pH 7,0 eingestellt. Das Aceton wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Gemisch wurde zweimal mit je 400 Raumteilen Äthylacetat gewaschen, worauf die wässrige Schicht abgetrennt wurde.
Die wässrige Schicht wurde mit Phosphorsäure auf pH 2,5 eingestellt und dann dreimal mit je 600 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 55,4 Teile N-Isobornyloxycarbo-nyl-cephalosporin C erhalten wurden. IR(KBr-Scheibe): 1790, 1720 cm-i.
2) In 60 Raumteilen Phosphorsäurepufferlösung von pH 6,4 wurden 5,95 Teile N-Isobornyloxycarbonyl-cephalosporin C, 1,16 Teile l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol und 2,52 Teile Natri-umbicarbonat gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbo-nat auf pH 6,4 eingestellt und dann 14 Stunden unter strömendem Stickstoff bei 60°C gerührt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger Phosphorsäure auf pH 2,5 eingestellt und dann zweimal mit je 80 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Hierbei wurden 3,28 Teile 7-(D-Isobornyloxycarbo-nyl-5-carboxyvaleramido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
35 3) Auf die in Beispiel 15 (2) beschriebene Weise wurden aus 3,25 Teilen 7-(D-5-Isobornyloxycarbonyl-5-carboxyvaleramido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure 1,42 Teile 7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure 40 erhalten. Dieses Produkt stimmt in den Infrarot- und NMR-Spektren mit dem gemäss Beispiel 15 hergestellten Produkt völlig überein.
Beispiel 18
45 1) Der in Beispiel 17 (1) beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch 27,9 Teile p-(tert,-Butyl)benzoylchlorid anstelle von Isobornylchlorcarbonat verwendet und die Reaktion bei 15°C durchgeführt wurde. Hierbei wurde N-[p-(tert.-Butyl)benzoy]]cephalosporin C aus dem Mononatriumsalz von 50 Cephalosporin C erhalten.
IR(KBr-Scheibe): 1778,1730,1708 cm-1
NMR (in dö-DMSO): 01,28 (9H), 1,5-1,9 (4H), 2,01 (3H), 2,10-2,35 (2H), 3,36 und ss 3,61 (2H), ABq), 4,37 (1H),
4,68 und 4,99 (2H, ABq), 5,06 (1H), 5,67 (1H), 7,46 und 7,82 (4H, ABq), 8,41 (1H), 8,79 (1H).
60 2) Auf die in Beispiel 17 (2) beschriebene Weise wurden aus 5,75 Teilen N-[p-(tert.-Butyl)benzoyl]cephalo-sporin C 3,82 Teile 7-(D-5-tert.-Butylbenzoylamido-5-carboxyvaleramido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
65 3) In 20 Raumteilen trockenem Dichlormethan wurden 3,16 Teile 7-(D-5-tert.-Butylbenzoylamido-5-carboxyvaIer-amido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert. Der Suspension wurden 1,2 Raum
11
616 940
teile Triäthylamin, 4,0 Raumteile Dimethylanilin und 1,0 Raumteil Dimethyldichlorsilan in dieser Reihenfolge zugesetzt, worauf bei 30°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf — 25°C gekühlt und dann mit 1,6 Teilen Phosphorpentachlorid versetzt, worauf das Gemisch 1,5 Stunden gerührt wurde. Nach Zusatz von 1,2 Teilen Thioacetamid wurde das Gemisch 1 Stunde bei —10° bis — 15°C gerührt. Nach dieser Zeit wurden dem Reaktionsgemisch 1,2 Teile N-Chlorsuccinimid innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zugesetzt. Dem Gemisch wurden dann bei — 15°C 20 Raumteile Methanol und 10 Raumteile Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ammoniumbicarbonat auf pH 3,3 eingestellt und dann eine Stunde gerührt, während mit Eis gekühlt wurde. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit 50%igem Methanol, Methanol und Dichlormethan in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei 1,3 Teile 7-Amino-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden. Dieses Produkt stimmte in den IR- und NMR-Spek-tren mit dem gemäss Beispiel 15 hergestellten Produkt völlig überein.
Beispiel 19
1) Der in Beispiel 17 (1) beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch 29,4 Teile p-(tert.-Butyl)-benzolsulfonylchlorid anstelle von Isobornylchlorcarbonat verwendet wurden und die Reaktion bei Raumtemperatur (etwa 20°C) durchgeführt wurde. Hierbei wurde N-[p-(tert.-Butyl)benzolsulfonyl]cephalosporin C aus dem Mononatrium-salz von Cephalosporin C erhalten.
IR (KBr-Scheibe): 1770,1728,1710,1660 cm-1
NMR (in de-DMSO): 01,29 (9H), 2,01 (3H), 3,40 und 3,64 (2H, ABq), 4,70 und 5,02 (2H, ABq), 5,06 (1H, d), 5,64 (1H, q), 7,50 und 7,68 (4H, ABq), 7,94 (1H, d), 8,72 (1H, d).
2) Auf die in Beispiel 17 (2) beschriebene Weise wurden 3,67 Teile 7-(D-5-tert.-Butylbenzolsulfonamido-5-carboxyvaleramido)-3-( 1 -methyltetrazol-5 -yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure aus 6,11 Teilen N-[p-(tert.-Butyl)-benzolsulfonyl]cephalosporin C erhalten. IR (KBr-Scheibe): 1783, 1731, 1158 cm-*.
IR (KBr-Scheibe): 1783,1731,1158 cm-1
NMR (in de-DMSO): 01,27 (s, 9H), 1,51 (4H), 2,08 (2H), 3,66 (2H, 2-ch2), 3,92 (s, 3H, Tetrazol-CHa), 4,28 (2H, 3-CH2), 5,02 (d, J= 5 Hz,
6-H), 5,60 (dd, J=5 und 8 Hz,
7-H), 7,51 und 7,69 (4H, ABq), 7,94 (d, J= 8 Hz, -nhso2-), 8,74 (d, J= 8 Hz, -CONH-).
3) In 30 Raumteilen trockenem Dichlormethan wurden 3,43 Teile 7-(D-5-p-tert.-Butylbenzolsulfonamido-5-carboxyvaIeramido)-3-(l-methyItetrazoI-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert. Während die Suspension bei Raumtemperatur (20°C) gerührt wurde, wurden ihr 1,4 Raumteile Triäthylamin, 5,0 Raumteile Dimethylanilin und 1,5 Raumteile Dimethyldichlorsilan in dieser Reihenfolge zugesetzt, worauf eine Stunde bei 28°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf — 25°C gekühlt und mit 1,4 Teilen Phosphorpentachlorid versetzt, worauf das Gemisch 1,5 Stunden bei —10° bis — 15°C gerührt wurde. Nach Zusatz von 1,0 Teil Thioacetamid wurden dem Reaktionsgemisch 1,5 Teile N-Chlorsuccinimid zugesetzt, während 15 Minuten gerührt wurde, worauf 20 Raumteile Methanol und 10 Raumteile Wasser bei — 15°C zugesetzt wurden. Das
Gemisch wurde mit Ammoniumbicarbonat auf pH 3,3 eingestellt und dann 1 Stunde gerührt, während mit Eis gekühlt wurde. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit 50%igem Methanol, Methanol und Dichlormethan in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei 1,3 Teile 7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure erhalten wurden. Dieses Produkt stimmte in den IR-und NMR-Spektren mit dem gemäss Beispiel 15 hergestellten Produkt völlig überein.
Beispiel 20
1) Eine Lösung von 5,46 Teilen N-Phthaloylcephalo-sporin C, 1,94 Teilen 2-(ß-Hydroxyäthylthio)-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol und 2,20 Teilen Natriumbicarbonat in 60 Raumteilen Wasser wurden 4 Stunden bei 65°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4n-Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Nach Zugabe von 30 Raumteilen Äthylacetat und 20 Raumteilen Tetrahydrofu-ran wurde das Gemisch mit 4n-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt.
Die gebildete organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Dem Rückstand wurden 20 Raumteile Äthylacetat und 30 Raumteile Äther zugesetzt, wobei eine pulverförmige Substanz gebildet wurde. Diese pulverförmige Substanz wurde abfiltriert, wobei 4,45 Teile 7-(D-5-PhthaIimido-5-carboxyvaleramido)-3-[5-(ß-hydroxy-äthylthio)l,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomethy]-3-cephem-4-car-bonsäure erhalten wurden.
IR (KBr-Scheibe): 1770,1730,1715 cm"1.
NMR (in de-DMSO): 01,30-2,40 (m, 6H), 3,20-3,80 (m, 6H), 4,36 (AB-Bild, 2H, J= 13 Hz), 4,75 (t, 1H, J= 8 Hz), 5,05 (d, 1H, J= 5 Hz), 5,64 (q, 1H, J= 5,9 Hz), 7,88 (s, 4H), 8,80 (d, 1H, J= 9 Hz).
2) In 25 Raumteilen trockenem Dichlormethan wurden 2,8 Teile 7-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[5-(ß-hydroxyäthylthio)-l,3,4-thiadiazol-2-yl]-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure suspendiert. Der Suspension wurden 1,4 Raumteile Triäthylamin, 5,0 Raumteile Dimethylanilin und 1,5 Raumteile Dimethyldichlorsilan in dieser Reihenfolge zugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei 28°C gerührt und dann auf — 30°C gekühlt, worauf 1,8 Teile Phosphorpentachlorid zugesetzt und 1 Stunde bei —20° bis — 15°C gerührt wurde.
Nach Zusatz von 1,0 Teil Thioacetamid wurde das Gemisch 1 Stunde bei —10° bis — 15°C gerührt, worauf 1,6 Teile N-Chlorsuccinimid zugesetzt wurden und weitere 15 Minuten gerührt wurde. Nach Zusatz von 20 Raumteilen Methanol und 10 Raumteilen Wasser bei — 15°C wurde das . Gemisch mit Ammoniumbicarbonat auf pH 3,3 eingestellt und dann 1 Stunde mit Eis gekühlt. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit 50%igem Methanol, Methanol und Dichlormethan in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei 1,2 Teile 7-Amino-3-[5-(ß-hydroxyäthylthio)-l,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.
IR (KBr-Scheibe): 1800 cm"1.
NMR (in d2o und NaHC03):
3,54 (t, J= 6 Hz, sch2ch2-), 3,54 und 3,73 (q, J=16Hz, 2-ch2-), 3,91 (t, J=6Hz,
ch2oh), 4,07 und 4,38 (q, J = 13 Hz, 3-ch2), 5,05 (d, J= 5 Hz, 6-H), 5,45 (d, J=5 Hz, 7-H).
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
616 940
12
Beispiel 21 cephem-4-carbonsäurederivaten (Ausgangsverbindungen) die
Auf die in Beispiel 20 (1) beschriebene Weise wurden aus in der folgenden Tabelle genannten entsprechenden 7-Amino-den nachstehend genannten 7-substituierten Amino-3- 3-cephem-4-carbonsäurederivate (Produkte) erhalten.
Beispiel
Ausgangsverbindung
Produkt
IR: cm 1
NMR: Ô ppm
(verwendete Menge)
(Ausbeute)
(KBr-Scheibe)
21-(1)
7-(D-5-PhthaIimido-5-carboxyvaleramido)-
7 - Amino-3-(5-carboxy-
(100 MHz, in NaHCOs- •
3-(5-carboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-
methyl-1,3,4-thiadiazol-
DaO); 3,60, 3,98
yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
2-yl)thiomethyl-3-
(ABq, J= 18 Hz, 2-ch2),
cephem-4-carbonsäure
3,98 (s, ch2coo),
(3,3 Teile)
(1,3 Teile)
4,23,4,67(ABq, J= 14Hz,
3-ch2), 5,25(d, J=5Hz,
1800
6-H), 5,64(d,J=5Hz, 7H)
21-(2)
7-(D-5-Phthalimido-5-carboxy-
7-Amino-3-[(5-N,N-
(60 MHz, in NaHCOs-
valeramido)-3-[(5-N,N-
dimethylcarbamoylmethyl)
d2o); 3,00, 3,15 (je
dimethylcarbamoylmethyl)-
1,3,4-thiadiazol-2-yl]-
s, N(CHa)2), 3,36, 3,78
l,3,4-thiadiazol-2-yl]-
thiomethyl-3-cephem-4-
(ABq, J= 17Hz, 2-ch2),
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure carbonsäure
3,99,4,45(ABq, J= 13Hz,
(3,4 Teile)
(1,3 Teile)
3-(CH2), 4,10 (s,
1795
-ch2co), 5,06(d,J= 5Hz,
1642
6-H), 5,44(d,J = 5Hz, 7-H)
B
Claims (9)
- 616 940
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man als Lösungsmittel einen Alkohol, z. B. einen niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise einen geradkettigen, niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen, wie z. B. Methanol, für die Solvolyse verwendet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel:H2N-Aworin das Symbol A den Rest einer 3-Cephemverbindung der Formel:0cooh deren Carboxylgruppe geschützt sein kann und in welcher R2 eine an der Reaktion nicht teilnehmende Gruppe darstellt, oder einer Penamverbindung der Formel:ch cooh deren Carboxylgruppe geschützt sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:S—X R1—C=N—Aworin das Symbol R1 einen organischen Rest und X das Chloratom oder Bromatom bedeuten und das Symbol A die oben genannte Bedeutung hat, solvolysiert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass das Symbol R1 in der Ausgangsverbindung die 4-t-Butyl-benzoylamido-4-carboxybutylgruppe, das Symbol X das Chloratom und das Symbol R2 der (l-MethyltetrazoI-5-yl)-thiome-thylrest sind und die Carboxylgruppe durch die Dimethylsilyl-gruppe geschützt ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass das Symbol R1 in der Ausgangsverbindung die 4-Phthal-imido-4-carboxybutylgruppe, das Symbol X das Chloratom und das Symbol R2 der (l-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethylrest sind und die Carboxylgruppe durch die Dimethylsilylgruppe geschützt ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass das Symbol R1 in der Ausgangsverbindung die 4-Phthal-imido-4-carboxybutylgruppe, das Symbol X das Chloratom und das Symbol R2 der (l,3,4-ThiadiazoI-2-yl)-thiomethylrest sind und die Carboxylgruppe durch die Dimethylsilylgruppe geschützt ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass in der Ausgangsverbindung das Symbol R1 die 4-Phthal-imido-4-carboxybutyIgruppe, das Symbol X das Chloratom und das Symbol R2 der (5-Carboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yI)-thiomethylrest sind und die Carboxylgruppe durch die Dimethylsilylgruppe geschützt ist.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass in der Ausgangsverbindung das Symbol R1 die 4-Phthal-imido-4-carboxybutylgruppe, das Symbol X das Chloratom und das Symbol R2 der Acetoxymethylrest sind und die Carboxylgruppe durch die Dimethylsilylgruppe geschützt ist.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel:H2N-Aworin das Symbol A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: 'SR1—C—NH—-Aworin das Symbol R1 einen organischen Rest darstellt und das Symbol A die oben genannte Bedeutung hat, chloriert oder bromiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:S—XIR1—C=N—Aworin das Symbol X das Chlor- oder Bromatom ist und die Symbole R1 und A die oben genannten Bedeutungen haben, zu erhalten, worauf man die so erhaltene Verbindung solvolysiert.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,dass man als Chlorierungsmittel bzw. Bromierungsmittel Chlor, Brom, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, N-Chlorsuccin-imid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorphthalimid, Bromphthalimid, tert.-Butylhypochlorit, Trichlorisocyanursäure, Thionylchlorid oder Thionylbromid verwendet.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |