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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Morpholinäthylderivaten der 5-Nitroimidazole der Formel:
EMI1.1
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.2
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I zukommt und A ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit von Morpholin erwärmt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von 60 C bis zum Siedepunkt des inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel wasserfreies Dimethylformamid oder Dioxan verwendet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Äthylmorpholinoderivaten der 5-Nitroimidazole der Formel:
EMI1.3
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man aus der Verbindung der Formel:
EMI1.4
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I zukommt, und A ein Halogenatom darstellt, durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit von Morpholin.
Die Reaktion findet bei erhöhten Temperaturen statt, vorzugsweise im Bereich von 60 C bis zum Siedepunkt des inerten Lösungsmittels. Als inertes Lösungsmittel kann man chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrobenzol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dioxan, höhersiedende Äther usw. anwenden. Die besten Resultate erzielt man jedoch mit Dimethylformamid oder Dioxan. Jedes angewandte inerte Lösungsmittel sollte wasserfrei sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als wirksame, antibakterielle Mittel bekannt, wobei die Verbindung mit R = H unter dem generischen Namen Nitrimidazin in der medizinischen Praxis eingeführt ist.
Nach dem bisher bekannten Verfahren erhält man jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel I nur in schlechten Ausbeuten und immer als schwer trennbare Gemische mit isomeren 4-Nitroverbindungen. Das neue Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt eine Fortsetzung der früheren Untersuchungen der Erfinder auf dem Gebiet von 4- und 5-Nitroimidazolen (F. Kajfez und Mitarbeiter, J. Mol. Chem., 11, 167 [1968], F. Kajfez und Mitarbeiter, Great. Chem. Acta, 39, 199 [1967]) dar. Diese Untersuchungen führen zu neuen und selektiven Methoden zur Herstellung von isomeren 5-Nitroimidazolderivaten in guten Ausbeuten und mit hohem Reinheitsgrad.
Als Ausgangssubstanzen können das früher beschriebene 1-(2'-Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (J. Med. Chem.
11. 167 [1968l) wie auch sein 2-Desmethylderivat verwendet werden.
Präparation (a) 1 -(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol
30 g (265 Millimol) 4-(5)-Nitroimidazol wurden in 250 ml 98 bis 100prozentiger Ameisensäure eingeschlämmt und unter Rühren und Eiskühlung 100 ml Äthylenoxid in mehreren Portionen im Laufe von 3 Stunden zugegeben, so dass die innere Temperatur 300 C nicht überstieg. 200 ml Ameisensäure wurden sodann abgedampft, der Rückstand abgekühlt und 150 ml destilliertes Wasser zugegeben. Ausgeschiedenes unverbrauchtes 4-(5)-Nitroimidazol wurde abgesaugt. Man erhielt 1,511 g (5 %). Das Filtrat wurde mit 40% NaOH unter Kühlen basisch gemacht (pH = 8 bis 9), mit NaCl gesättigt und mit Essigester (5 x 150 ml) extrahiert.
Nach dem Trocknen des Extraktes über Na2SO4 und Abdampfen des Lösungsmittels verblieben 23,73 g (57%) 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol als leichtgelbes Öl, welches durch Stehen kristallisierte. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhielt man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 98 bis 995 C. KMR(Aceton-d6): 8 3,90 (q,2H), 4,47 (t,lH), 4,56 (t,2H), 7,90 (s,lH) und 7,96 ppm (s,1H).
Analyse für: C5H7N3O3 (157.126) berechnet: C 38,22 H 4,49 N 27,64% gefunden: C 38,47 H 4,61 N 26,86%
Die freie Base wurde in Äthanol/HCl gelöst und das Hydrochlorid mit Äther ausgeschieden. Das rohe Hydrochlorid wurde zweimal aus Äthanol-Äther umkristallisiert, Schmelzpunkt: 146 bis 151" C. KMR (Pyridin-d5): 6 4,13 (t,2H), 4,50 (t,2H), 8,20 (s,lH), 8,43 (s,lH) und 11 ppm (b,lH).
(b) 1-(2'-Bromäthyl)-5-nitroimidazol
3,77 g (24 Millimol) 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimida- zol wurden in 65 ml trockenem Nitromethan gelöst und auf -10" C abgekühlt. Im Laufe von 0,5 Stunden wurden 3,5 ml PBr3 (10,82 g, 40 Millimol) zugetropft, wobei die Temperatur im Kolben auf -10 bis -5" C gehalten wurde. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur über Nacht fortgesetzt und dann der Überschuss an PBr3 durch Zugabe von Eiswasser zersetzt.
Das Gemisch wurde unter Rühren auf pH 8,5 gebracht. Die
Nitromethanschicht wurde abgeschieden und die wässerige Phase mit viermal 60 ml Essigester ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen (Na2SO4) und Abdampfen wurden 5,28 g (52,5 %) 1-(2'-Bromäthyl)-5-nitroimidazol (Schmelzpunkt 42 bis 45" C) als helles Öl erhalten, welches durch Stehen kristallisierte. Das Hydrobromid weist den Schmelzpunkt 153 bis 156 C nach dem Umkristallisieren aus 96% Äthanol auf. KMR (Pyridin-d5): ö 3,93 (t,2H), 4,09 (t,2H), 8,18 (s,1H) und 9,05 ppm (s,1H).
Auf dieselbe Weise wie oben beschrieben, wurde auch 1-(2'-Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol hergestellt.
Beispiel 1
1-(2' -Morpholinoäthyl)-5 -nitroimidazol
1,02 g (4,6 Millimol) 1-(2'-Bromäthyl-5-nitroimidazol wurde in 27 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und 1,15 ml (1,15 g, 13,8 Millimol) Morpholin zugegeben. Nach 4stündigem Rühren auf 65 bis 75" C wurde Dimethylformamid abdestilliert. (Kp. 25 C, 0,08 mm Hg). Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neu tralisiert und mit Essigester (120 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und abgedampft.
Ein hellbraunes Öl blieb zurück und wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (35 g Kieselgel 0,05 bis 0,2 mm, Eluens: Essigester Aceton 3 1). Man erhielt zuerst 40 mg (4,4%) des Ausgangsmaterials, dann 16 mg (3,4%) 4-(5)-Nitroimidazol, 98,5 mg (13,6%) 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol und anschliessend 433 mg (46%) des Produktes 1-(2'-Morpholinoäthyl)5-nitroimidazol mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 108 C.
Nach dem Umkristallisieren aus i-Propanol erhielt man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 109,5 bis 111" C. KMR (Aceton-d6): b 2,46 (t,4H), 2,83 (t,2H), 2,57 (t,4H), 4,60 (t,2H) und 7,94 ppm (s,2H).
Das Pikrat wurde hergestellt und aus Wasser umkristallisiert, Schmelzpunkt: 219 bis 2210 C. KMR (Pyridin-d5): 62,40 (m,4H), 2,63 (t,2H), 3,63 (m,4H), 4,50 (t,2H), 8,14 (s,1H), 8,23 (s,1H), 8,87 (s,2H) und 9,9 ppm (b,lH).
Analyse für: C15H17N7O10 (455.373) berechnet: C 39,56 H 3,77 N 21,53% gefunden: C 39,53 H 3,87 N 21,39%
Beispiel 2
1-(2' -Morpholinoäthyl-2-methyl-5-nitroimidazol
1,70 g (5 Millimol) 1 -(2' -Bromäthyl)-2-methyl-5-nitro imidazol wurden in 30 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und 1,25 ml (1,25 g, 15 Millimol) Morpholin zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 70 bis 80" C gerührt und dann wurde DMF abdestilliert (Kp. 24 bis 26" C/ 0,08 mm Hg). Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit fünfmal 30 ml Essigester extra hiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, ein rotbraunes Öl (1,196 g), wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (65 g Kieselgel 0,05 bis 0,2 mm, Eluens: Essigester-Aceton 3:1). Es wurden zuerst 44 mg (3,8%) des Ausgangsmaterials, 12 mg 4-(5)-Nitroimidazol, 80,5 mg (10,3%) 1-(2'-Hydroxy äthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol und dann 711,5 mg (59,1%) des 1-(2'-Morpholinoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazols als dickes Öl erhalten.
KMR (CDCl3): b 2,50 (m,4H), 2,53 (s,3H), 2,67 (t,2H), 3,67 (m,4H), 4,40 (t,2H) und 7,90 ppm (s,lH).
Das Pikrat wurde hergestellt und aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt: 196 bis 1980 C. KMR (Pyridin-d): d 2,40 (m,4H), 2,50 (s,3H), 2,57 (t,2H), 3,60 (m,4H), 4,40 (t,2H), 8,17 (s,1H), 8,97 (s,2H) und 10,7 ppm (s,1H).
Analyse für: C16H19N7O10 (469.389) berechnet: C 40,95 H 4,08 N 20,89% gefunden: C 40,73 H 4,20 N 21,16%
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of morpholine ethyl derivatives of 5-nitroimidazoles of the formula:
EMI1.1
wherein R denotes a hydrogen atom or a methyl group, characterized in that a compound of the formula:
EMI1.2
where R has the same meaning as in formula I and A is a halogen atom, heated in an inert solvent in the presence of morpholine.
2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out at temperatures from 60 C to the boiling point of the inert solvent.
3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the inert solvent used is anhydrous dimethylformamide or dioxane.
The present invention relates to the preparation of ethylmorpholino derivatives of 5-nitroimidazoles of the formula:
EMI1.3
wherein R represents a hydrogen atom or a methyl group. The compounds of the general formula I are obtained from the compound of the formula:
EMI1.4
wherein R has the same meaning as in formula I, and A represents a halogen atom, by heating in an inert solvent in the presence of morpholine.
The reaction takes place at elevated temperatures, preferably in the range from 60 ° C. to the boiling point of the inert solvent. Chlorinated aromatic hydrocarbons, nitrobenzene, acetonitrile, dimethylformamide, dioxane, higher-boiling ethers, etc. can be used as the inert solvent. However, the best results are achieved with dimethylformamide or dioxane. Any inert solvent used should be anhydrous.
The compounds of the general formula I are known to be effective antibacterial agents, the compound with R = H being introduced into medical practice under the generic name of nitrimidazine.
According to the previously known process, however, the compounds of the general formula I are obtained only in poor yields and always as mixtures with isomeric 4-nitro compounds which are difficult to separate. The new process for the preparation of compounds of the general formula I is a continuation of the previous investigations by the inventors in the field of 4- and 5-nitroimidazoles (F. Kajfez and coworkers, J. Mol. Chem., 11, 167 [1968], F. Kajfez and coworkers, Great. Chem. Acta, 39, 199 [1967]). These investigations lead to new and selective methods for the preparation of isomeric 5-nitroimidazole derivatives in good yields and with a high degree of purity.
The 1- (2'-bromoethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole described earlier (J. Med. Chem.
11. 167 [1968l) as well as its 2-desmethyl derivative can be used.
Preparation (a) 1 - (2'-hydroxyethyl) -5-nitroimidazole
30 g (265 millimoles) 4- (5) -nitroimidazole were slurried in 250 ml 98 to 100 percent formic acid and 100 ml ethylene oxide were added in several portions over the course of 3 hours, with stirring and ice-cooling, so that the internal temperature did not exceed 300 C. 200 ml of formic acid were then evaporated, the residue cooled and 150 ml of distilled water added. Excreted unused 4- (5) -nitroimidazole was suctioned off. 1.511 g (5%) were obtained. The filtrate was made basic (pH = 8 to 9) with 40% NaOH with cooling, saturated with NaCl and extracted with ethyl acetate (5 x 150 ml).
After drying the extract over Na2SO4 and evaporating the solvent, 23.73 g (57%) 1- (2'-hydroxyethyl) -5-nitroimidazole remained as a pale yellow oil, which crystallized on standing. After recrystallization from water, colorless crystals with a melting point of 98 to 995 C. KMR (acetone-d6): 8 3.90 (q, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.56 (t, 2H) , 7.90 (s, 1H) and 7.96 ppm (s, 1H).
Analysis for: C5H7N3O3 (157,126) calculated: C 38.22 H 4.49 N 27.64% found: C 38.47 H 4.61 N 26.86%
The free base was dissolved in ethanol / HCl and the hydrochloride was eliminated with ether. The crude hydrochloride was recrystallized twice from ethanol-ether, melting point: 146 to 151 "C. KMR (pyridine-d5): 6 4.13 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 8.20 (s , lH), 8.43 (s, lH) and 11 ppm (b, lH).
(b) 1- (2'-Bromoethyl) -5-nitroimidazole
3.77 g (24 millimoles) of 1- (2'-hydroxyethyl) -5-nitroimidazole were dissolved in 65 ml of dry nitromethane and cooled to -10 ° C. In the course of 0.5 hours, 3.5 ml of PBr3 (10.82 g, 40 millimoles) were added dropwise, the temperature in the flask being kept at -10 to -5 "C. Stirring was continued at room temperature overnight and then the excess PBr3 was decomposed by adding ice water.
The mixture was brought to pH 8.5 with stirring. The
Nitromethane layer was deposited and the aqueous phase was extracted four times with 60 ml of ethyl acetate. After drying (Na2SO4) and evaporation, 5.28 g (52.5%) of 1- (2'-bromoethyl) -5-nitroimidazole (melting point 42 to 45 ° C.) were obtained as a pale oil which crystallized on standing After recrystallization from 96% ethanol, hydrobromide has a melting point of 153 to 156 C. KMR (pyridine-d5): δ 3.93 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 8.18 (s, 1H ) and 9.05 ppm (s, 1H).
1- (2'-Bromoethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole was also prepared in the same manner as described above.
example 1
1- (2'-morpholinoethyl) -5-nitroimidazole
1.02 g (4.6 millimoles) of 1- (2'-bromoethyl-5-nitroimidazole was dissolved in 27 ml of dry dimethylformamide and 1.15 ml (1.15 g, 13.8 millimoles) of morpholine was added, after stirring for 4 hours Dimethylformamide was distilled off to 65 to 75 ° C. (boiling point 25 ° C., 0.08 mm Hg). The residue was dissolved in water, neutralized with saturated sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate (120 ml). The extract was dried (Na2SO4 ) and evaporated.
A light brown oil remained and was purified by column chromatography (35 g of silica gel 0.05 to 0.2 mm, eluent: ethyl acetate acetone 3 l). First 40 mg (4.4%) of the starting material were obtained, then 16 mg (3.4%) 4- (5) -nitroimidazole, 98.5 mg (13.6%) 1- (2'-hydroxyethyl) - 5-nitroimidazole and then 433 mg (46%) of the product 1- (2'-morpholinoethyl) 5-nitroimidazole with a melting point of 100 to 108 C.
Recrystallization from i-propanol gave crystals with a melting point of 109.5 to 111 "C. KMR (acetone-d6): b 2.46 (t, 4H), 2.83 (t, 2H), 2, 57 (t, 4H), 4.60 (t, 2H) and 7.94 ppm (s, 2H).
The picrate was prepared and recrystallized from water, melting point: 219 to 2210 C. KMR (pyridine-d5): 62.40 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 3.63 (m, 4H), 4.50 (t, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.87 (s, 2H) and 9.9 ppm (b, 1H).
Analysis for: C15H17N7O10 (455.373) calculated: C 39.56 H 3.77 N 21.53% found: C 39.53 H 3.87 N 21.39%
Example 2
1- (2'-morpholinoethyl-2-methyl-5-nitroimidazole
1.70 g (5 millimoles) of 1- (2'-bromoethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole were dissolved in 30 ml of dry dimethylformamide and 1.25 ml (1.25 g, 15 millimoles) of morpholine were added.
The reaction mixture was stirred for 4 hours at 70 to 80 "C and then DMF was distilled off (bp 24 to 26" C / 0.08 mm Hg). The residue was dissolved in saturated sodium bicarbonate solution and extracted five times with 30 ml of ethyl acetate. The extract was dried (Na2SO4) and evaporated to dryness. The residue, a red-brown oil (1.196 g), was purified by column chromatography (65 g of silica gel 0.05 to 0.2 mm, eluent: ethyl acetate-acetone 3: 1). There were first 44 mg (3.8%) of the starting material, 12 mg 4- (5) -nitroimidazole, 80.5 mg (10.3%) 1- (2'-hydroxyethyl) -2-methyl-5- nitroimidazole and then 711.5 mg (59.1%) of 1- (2'-morpholinoethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole were obtained as a thick oil.
KMR (CDCl3): b 2.50 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.40 (t, 2H) and 7.90 ppm (s, 1H).
The picrate was made and recrystallized from water. Melting point: 196 to 1980 C. KMR (pyridine-d): d 2.40 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.60 (m, 4H) , 4.40 (t, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.97 (s, 2H) and 10.7 ppm (s, 1H).
Analysis for: C16H19N7O10 (469,389) calcd: C 40.95 H 4.08 N 20.89% found: C 40.73 H 4.20 N 21.16%