Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolderivaten der Formel
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worin
A Alkylen mit 2-10 Kohlenstoffatomen und Z eine der Gruppen -OR oder
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bedeuten,
R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Allyl oder Aralkyl bedeutet, R", R2, R3 und R4 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und R5 und R6 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen die Gruppe -(CH2)n-, worin n eine ganze Zahl von 2-7 ist,
oder mit dem sie verbindenden Stickstoffatom zusammen einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- oder einem gegebenenfalls mit Alkyl oder Hydroxyalkyl substituierten weiteren Stickstoffatom bedeuten und R7 und R8 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl oder Aralkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R, und R8 von Wasserstoff verschieden ist, bzw. deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck Alkyl - allein oder in Kombination wie Alkoxy - bezieht sich auf geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Der Ausdruck Alkylen bezieht sich in ähnlicher Weise auf geradkettige und verzweigte Alkylengruppen, wie z. B. Äthylen, Methyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen u. dgl. Der Ausdruck Cycloalkyl - allein oder in Kombination - umfasst C3-C6-Cycloalkylreste, d. h.
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der
5- oder 6gliedrige heterocyclische Ring ist von einem gesättigten Heterocyclus, der zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom enthält, abgeleitet, wie z. B.
Morpholino, N-Methylpiperazino, Piperazino u. dgl. Der Ausdruck Halogen umfasst die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck Aryl bezieht sich auf ein oder mehrkernige aromatische Reste, in denen eines oder mehrere Wasserstoffatome durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen ersetzt sein können, wie z. B. Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl u. dgl. Der Ausdruck Abgangsgruppe umfasst z. B.
Halogen, Arylsulfonyloxy, wie Tosyloxy und Alkylsulfonyloxy, wie Mesyloxy. Der Ausdruck Schutzgruppe umfasst Acyl gruppen, wie Alkanoyl, z. B. Acetyl, Carbalkoxygruppen, wie
Carbomethoxy, Carbophenylalkoxygruppen, wie Carbobenz oxy, und die Benzylgruppe.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten R1, R2, R3 und R4 je Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl. R4 bedeutet besonders bevorzugt Wasserstoff und R1 Chlor, Fluor oder Trifluormethyl. R2 und R3 bedeuten besonders bevorzugt Wasserstoff, Chlor oder Fluor. Im weiteren sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R5 und R6 Alkyl bedeuten, insbesondere Äthyl oder Isopropyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet A Äthylen oder Trimethylen. Im weiteren sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin Z die Gruppe -OR oder -NHR7 bedeutet. R und R7 bedeuten vorzugsweise Alkyl, besonders bevorzugt Äthyl oder Isopropyl.
Wie aus dem vorherigen hervorgeht, sind in Verbindungen der Formel I R4 besonders bevorzugt Wasserstoff, R1 Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R2 und R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R5 und R6 Äthyl oder Isopropyl, A Äthylen oder Trimethylen, Z die Gruppe -OR oder -NHR7 und R und R7 Äthyl oder Isopropyl.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind: 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol-1- carbonsäureäthylester, 5 -Chlor-2- [3 - (diäthylamino) -propyl] -3 -phenylisoindol- 1- carbonsäureäthylester, 5-Chlor-3 -(p-chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]- isoindol-l-carbonsäureäthylester, 5 ,7-Dichlor-2-[2- (diäthylamino)-äthyl] -3 -phenylisoindol l-carbonsäureäthylester und 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol-1- carbonsäureäthylamid.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: 5-Chlor-2-[2-(dibutylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol-1- carbonsäureäthylester 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol-1 carbonsäurebenzylester 5-Chlor-2- [2- (diäthylamino)-äthyl] -3-phenylisoindol-l - carbonsäureisobutylester 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol-1- carbonsäureallylester 5 -Chlor-2-[2- (diisopropylamino) -äthyl]-3 -phenylisoindol-
1 -carbonsäureäthylester 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol-1- carbonsäureisopropylester 6-Chlor-2- [2-(diäthylamino) -äthyl]-3 -phenylisoindol-1 - carbonsäureäthylester 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-(o-fluorphenyl)- isoindol- l-carbonsäureäthylester
3-(p-Chlorphenyl)-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-isoindol-1 carbonsäureäthylester 5 -Chlor-2- [2-(diäthylamino) -äthyl]-3 -phenylisoindol-I- carbonsäuremethylamid 2-[3 -(Butylmethylamino)-propyl]-5-chlor-3 -phenylisoindol-
1 -carbonsäureäthylester 2-(3-[Bis (2-hydroxyäthyl) amulo]-propyl)-5-chlor-3 -phenyl- isoindol-l-carbonsäureäthylester 5-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol-1 carbonsäuredimethylamid 5-Chlor-3 -(3 ,4-dichlorphenyl) -2-[2-(diäthylamino) -äthyl]- isoindol-l-carbonsäureäthylester 2-[2-(Diäthylamino) -äthyl]-3 -phenyl-5 (trifluormethyl) - isoindol-l-carbonsäureäthylester 2-[5-(Butylmethylamino)-3,3 -dimethylpentyl]-5-chlor-3 - phenylisoindol- l-carbonsäureäthyIester
5-Chlor-2-[4-(isopropylammo)-pentyl]-3-phenyllsoindol-
1
-carbonsäureäthylester
5 -Chlor-2-(3-[bis (methoxyäthyl)amino] -propyl) -3 -phenyl- isoindol-1 -carbonsäureäthylester 2-[3 -(Cyclohexylamino)-propyl]-5-chlor-3 -phenylisoindol
1 -carbonsäureäthylester 5-Chlor-2- [3- (N-methylanilino)-propyl]-3 -phenylisoindol
1 -carbonsäureäthylester.
Die Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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worin A, Z, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X eine Abgangsgruppe bedeutet mit einem Amin der Formel
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worin R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Amin der Formel V erfolgt in der Regel nach an sich bekannten Methoden, zweckmässig in Gegenwart eines Über- schusses des Amins der Formel V. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, einem Äther, z. B. Diäthyläther u. dgl. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Für diesen Zweck geeignet sind Basen, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat u. dgl. Temperatur und Druck sind nicht von Belang, und man arbeitet bevorzugt bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und der Rückflusstemperatur der Reaktions- mischung.
Wird ein gasförmiges Amin der Formel V eingesetzt, arbeitet man zweckmässig unter Druck, beispielsweise bei einem Druck von 1-100 Atm.; wird dagegen ein flüssiges Amin eingesetzt, arbeitet man aus Zweckmässigkeitsgründen bei Normaldruck. Das Arbeiten bei Normaldruck erfolgt vorzugsweise unter Rückflussbedingungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und können in pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden.
Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen erhalten werden. Die Verbindungen der Formel II können nach den in der deutschen Auslegeschrift Nr. 2 553 595 beschriebenen Verfahrensweisen erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Isoindolderivate der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze können als Arzneimittel Verwendung finden. So besitzen sie beispielsweise eine ausgeprägte anorektische Wirkung, welche auf ihre Verwendbarkeit als Appetitzügler schliessen lässt, insbesonders da sie im Gegensatz zu andern Appetithemmern praktisch keine zentralstimulierende Wirkung aufweisen.
Die anoraktische Wirksamkeit wird demonstriert, wenn man Gruppen von je 6 männlichen Ratten, welche im Versuch während 48 Stunden Futter ad libitum erhalten, das zu prüfende Präparat in vier Dosen von 300,uMol/kg oder weniger in 5 %igem Gummi arabicum p.o. appliziert. 24 und 48 Stunden nach der ersten Applikation wird der Futterverbrauch durch Wägung der Futtergefässe bestimmt und mit dem Futterverbrauch von unbehandelten Kontrolltieren verglichen (100%). Mit ED65 wird die Dosis in mg/kg bezeichnet, bei der das Präparat den Futterverbrauch auf 65 % der Kontrollen reduziert. So weist z.
B. die Verbindung 5-Chlor 2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-3-phenylisoindol- 1-carbonsäure- äthylester (Verbindung A) eine ED65 von 42 mg/kg, die Verbindung 5-Chlor-2-[3-(diäthylamino)-propyl]-3-phenyliso- indol-1-carbonsäureäthylester (Verbindung B) eine solche von 35 mg/kg und die Verbindung 5-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-2 [2-(diäthylamino)-äthyl]-isoindol-1-carbonsäureäthylester (Verbindung C) eine solche von 27 mg/kg auf. Die Toxizitätswerte (LDso) wurden nach Standardmethoden an der Maus bestimmt und betragen für die Verbindungen A und B 1250 mg/kg und für Verbindung C 2500 mg/kg.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 30 mg einer Verbindung der Formel I. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 0,5 mg/kg pro Tag. Der erwähnte Bereich kann indessen nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in C angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 8,7 g (0,02 Mol) 2-(4-Brombutyl)-5chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäureäthylester in 40 ml Aceton wird mit 3,0 g Natriumjodid und 1,6 g (0,022 Mol) Di äthylamin versetzt und während 20 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand bei 0-2" mit 40 ml 1n Natronlauge versetzt und hierauf mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird sofort mit 40 ml 0,5n Salzsäure geschüttelt und die saure wässerige Phase bei 0-2" mit 1n Natronlauge alkalisch gestellt. Unverzüglich extrahiert man mit Methylenchlorid und trocknet die vor Tageslicht geschützte organische Phase über Natriumsulfat.
Nach dem Einengen wird das verbleibende Öl in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 5-Chlor-2 [4-(diäthylamino)-butyl] -3 -phenylisoindol- 1-carbonsäure- äthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 137-140". Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther erhöht den Schmelzpunkt nicht.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 12,0 g (0,04 Mol) 5-Chlor-3-phenyliso indol- 1 -carbonsäureäthylester in 240 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei -10" mit 0,08 Mol Natriumhydrid (3,5 g einer 55 %igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und hierauf 30 Minuten im Eisbad gerührt. Man gibt bei -10" auf einmal 26,0 g (0,12 Mol) 1,4-Dibrombutan zu, rührt hierauf eine Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 18 Stunden bei 600. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionsmischung auf 2 Liter Eiswasser, gibt 100 g Natriumchlorid zu und extrahiert sofort das ausgeschiedene ölige Produkt mit Methylenchlorid.
Die vor Tageslicht geschützte organische Phase wird mit einer Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Chloroform aufgenommen und an 500 g Kieselgel mit Chloroform/n-Heptan/Äthanol 10:10:1 als Eluiermittel chromatographiert, wobei man darauf achtet, dass das Eluat vor Tageslicht geschützt bleibt. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 2-(4-Brombutyl)-5-chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäureäthylester als Öl, welches so schnell wie möglich für die nächste Stufe eingesetzt werden muss.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,84 g (2 mMol) 5-Chlor-2-{2-[(methyl sulfonyl)oxy]-äthyl} -3 -phenylisoindol- 1 -carbonsäureäthylester in 5 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 5 ml Diäthylamin versetzt und 17 Stunden unter Lichtausschluss am Rückfluss gekocht. Der Überschuss an Diäthylamin wird dann unter vermindertem Druck abgedampft und die verbleibende Lösung auf 50 ml Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von 3 g Natriumchlorid wird das ausgeschiedene dicke Öl mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt.
Der ölige Rückstand wird in 15 ml Aceton gelöst, mit 10 ml 0,5n Salzsäure versetzt, und das Gemisch gut durchgeschüttelt. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte Hydrochlorid wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Man erhält 5 -Chlor-2-[2-(diäthylamino) äthyl]-3-phenylisoindol-1-carbonsäureäthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 248-250" (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 30,0 g (0,1 Mol) 5-Chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäureäthylester in 300 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 66,8 g (0,4 Mol) Bromessigsäure-äthylester und 27,6 g (0,2 Mol) feingeriebenem trockenem Kaliumcarbonat versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt.
Die Mischung wird auf 750 ml Eiswasser gegossen und das ausgeschiedene Produkt nach Zugabe von 50 g Natriumchlorid abgesaugt, mit Wasser gewaschen und darauf in Methylenchlorid gelöst. Man trennt die wässrige Schicht ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und engt sie zur Trockene ein. Das verbleibende Öl kristallisiert beim Anreiben mit Äther und Pentan. Man erhält 1 (Äthoxycarbonyl)-5-chlor-3 -phenylisoindol-2-essigsäure äthylester, Schmelzpunkt 100-101". Nach Umkristallisation aus Äthanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 103-104".
Eine Suspension von 19,5 g (0,05 Mol) 1-(Äthoxycarbo nyl)-5-chlor-3 -phenylisoindol-2-essigsäure-äthylester in 150 ml Äthanol wird mit 60 ml 1,0n Natronlauge versetzt und 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach 2stündigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches im Eisbad wird das auskristallisierte Natriumsalz abgenutscht, mit Äthanol gewaschen und hierauf in einem Gemisch von 400 ml Äthanol und 250 ml Wasser ge löst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren bei 40-45" mit 160 ml 0,5n Salzsäure angesäuert und dann 2 Stunden im Eisbad stehengelassen. Die ausgeschiedene Säure wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und hierauf in 750 ml Methylenchlorid gelöst. Man trennt die wässrige Schicht ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie auf ca.
200 ml ein. Danach saugt man die auskristallisierte, farblose Säure ab und wäscht sie mit wenig Methylenchlorid. Man erhält 1-(Äthoxycarbonyl)-5-chlor-3-phenylisoindol-2-essigsäure, Schmelzpunkt 217-220" (Zers.).
Eine Lösung von 10,8 g (0,03 Mol) 1-(Äthoxycarbonyl)5-chlor-3-phenylisoindol-2-essigsäure in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei 15-20 unter Argon zu 72 ml einer 1M Lösung von Boran in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 60 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die klare Lösung bei 15-200 mit 30 ml Äthanol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten Lösung erhält man ein festes Rohprodukt, das an 700 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (4:1) als Eluiermittel chromatographiert wird.
Die einheitlichen Fraktionen liefern 5-Chlor-2- (2-hydroxyäthyl)-3 -phenylisoindol-l- carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 114-116 . Umkristallisation aus Äther/Pentan erhöht den Schmelzpunkt nicht.
Eine Lösung von 3,4 g (10 mMol) 5-Chlor-2-(2-hydroxy äthyl) -3 -phenylisoindol- 1-carbonsäureäthylester und 3,4 ml (24 mMol) Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wird bei 15-20 tropfenweise mit 1,6 ml (20 mMol) Methansulfochlorid versetzt. Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, danach mit dem doppelten Volumen Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, 0,5n Salzsäure, 5 XOiger Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der Lösung erhält man 5-Chlor-2-(2- [(methylsulfonyl)-oxy] -äthyl)- 3 -phenylisoindol-1 -carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 125 bis 127". Umlrristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhöht den Schmelzpunkt nicht.
Beispiel 3
Eine Lösung von 4,36 g (10 mMol) 5-Chlor-2-{3-[(methyl sulfonyl)-oxy -propyl)-3 -phenylisoindol-l -carbonsäureäthyl- ester in 40 ml Aceton wird mit 10 ml N-Methylbutylamin versetzt und 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand zwischen 50 ml Wasser und 50 ml Äther verteilt. Die ätherische Phase wird mit 30 ml 0,5n HC1 versetzt und das Gemisch gut durchgeschüttelt. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte Hydrochlorid abgenutscht, getrocknet und aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert, wobei man 2-[3-(Butylmethylamino)-propyl] 5-chlor-3 -phenylisoindol- 1 -carbonsäureäthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 98-101" (Zers.) erhält.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
15,0 g (0,05 Mol) 5-Chlor-3-phenylisoindol-1-carbon- säureäthylester werden mit 22,3 g (0,1 Mol) (3-Brom propyl) -[tetrahydropyranyl(2)]-äther umgesetzt. Die Reaktion liefert ein öliges Tetrahydropyranyl-Derivat, das man zur Hydrolyse mit 600 ml Äthanol, 40 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden am Rückfluss kocht. Danach wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wird das verbleibende Öl an 350 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (4: 1) als Eluiermittel chromatographiert.
Aus den einheitlichen Fraktionen erhält man 5-Chlor-2-(3-hydroxypropyl)-3-phenyliso indol- 1 -carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 94-96 . Umkristallisation aus Äther/Hexan erhöht den Schmelzpunkt nicht.
Eine Lösung von 10,8 g (30 mMol) 5-Chlor-2-(3-hydroxypropyl)-3-phenylisoindol-1-carbonsäureäthylester und 10,2 ml (72 mMol) Triäthylamin in 150 ml Methylenchlorid wird bei 15-20 tropfenweise mit einer Lösung von 4,8 ml (60 mMol) Methansulfochlorid in 30 ml Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wird anschliessend 30 Minuten bei Raumtempera tur stehengelassen, hierauf mit Methylenchlorid auf das dop pelte Volumen verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird nach einander mit Wasser, 0,5n Salzsäure, 5 %iger Natriumbicarbo natlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen und Eindampfen der Lösung erhält man 5-Chlor-2 {3 - [(methylsulfonyl) -oxy] -propyl) -3 -phenylisoindol- 1 -carbon- säureäthylester (Schmelzpunkt 89-91"), welchen man für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung einsetzen kann.
Eine
Analysenprobe erhält man durch Kristallisation aus Äther/
Hexan, Schmelzpunkt 91-92".
In analoger Weise können, wie in den vorstehenden Bei spielen beschrieben, die folgenden Isoindolderivate erhalten werden:
Eingesetztes Amin Isoindolderivat Diäthanolamin 2- {3-[Bis(2hydroxyäthyl)-amino]- propyl)-5 -chlor-3 -phenylisoindol- 1 - carbonsäureäthylester-hydrochlorid,
Smp. 205-207 (Zers.)
N-Methylpiperidin 5-Chlor-2-[3-(4-methyl-1-piperazi- nyl)-propyl]-3-phenylisoindol- 1 -carbon säureäthylester-dihydrochlorid, Smp.
260-265 (Zers.) Äthylamin 2-[3-(Äthylamino)-propyl]-5-chlor- 3-phenylisoindol- 1-carbonsäureäthyl- ester-hydrochlorid, Smp. 182-184 (Zers.)
Beispiel 4
Eine Lösung von 8,4 g (0,03 Mol) Silber-toluol-4-sulfonat in 80 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur mit 9,5 g (0,02 Mol) 2-(5-Brom-3,3-dimethylpentyl)-5-chlor-3-phenylisoindol-1-carbonsäureäthylester versetzt und hierauf 3 Stunden unter Lichtausschluss zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 200 ml Äthylenchlorid 2-3 Minuten ausgekocht. Nach dem Abkühlen wird von den Silbersalzen abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Das zurückbleibende ölige Tosylat wird unverzüglich in 80 ml Aceton gelöst, mit 20 ml N-Butylmethylamin versetzt und während 17 Stunden unter Lichtausschluss zum Rückfluss erhitzt. Hierauf wird die Lösung heiss filtriert und sofort zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 150 ml Äther und 100 ml Wasser verteilt, die abgetrennte ätherische Lösung mit 60 ml 0,5n Salzsäure versetzt und das Gemisch gut durchgeschüttelt. Nach Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte Hydrochlorid abgesaugt, mit Wasser und Äther gewaschen und darauf in 80 ml Methylenchlorid gelöst.
Man trennt die wässrige Schicht ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert sie und verdünnt sie mit Äther portionenweise auf das vierfache Volumen, wobei 2-[5 -(Butylmethylamino)-3 ,3-dimethylpentyl]-5-chlor-3- phenylisoindol- 1-carbonsäureäthylester-hydrochlorid auskristallisiert, Schmelzpunkt 197-199 (Zers.). Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther ergibt fast farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 198-200 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 24 g (0,08 Mol) 5-Chlor-3-phenyliso- indol-1-carbonsäureäthylester in 480 ml Dimethylformamid wird unter Argon bei -10" mit 0,16 Mol Natriumhydrid (7,0 g einer 55 %igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und hierauf 15 Minuten im Eisbad gerührt. Man gibt bei -5" 62 g (0,24 Mol) 1,5-Dibrom-3,3-dimethylpentan auf einmal zu, rührt hierauf eine Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 18 Stunden auf 60". Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionsmischung auf 4 Liter Eiswasser, gibt 200 g Natriumchlorid zu und extrahiert sofort das ausgeschiedene Produkt mit Methylenchlorid.
Die vor Tageslicht geschützte organische Phase wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird an 1000 g Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert, wobei man darauf achtet, dass das Eluat vor Tageslicht geschützt bleibt. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 2-(5-Brom-3 ,3-dimethylpentyl)-5-chlor-3-phenyl- isoindol-1-carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 87-88
Beispiel 5
Eine Lösung von 4,36 g (10 mMol) 5-Chlor-2-{3-[(methyl sulfonyl) -oxyl-propyl) -3-phenylisoindol- 1-carbonsäureäthylester in 40 ml Aceton wird mit 10 ml Bis-(2-methoxyäthyl)amin versetzt und 17 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Nach Ansäuern mit ätherischer Salzsäure wird das auskristallisierte Hydrochlorid abgenutscht, getrocknet und aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert.
Man erhält 5 -Chlor-2- {3 - [bis-(methoxyäthyl)-amino]-propyl) -3 -phenylisoindol- 1 - carbonsäureäthylester-hydrochlorid, Schmelzpunkt 120-122".
In analoger Weise erhält man aus 4,36 g (10 mMol) 5 Chlor-2-(3-[ (methylsulfonyl) -oxy] -propyl) -3 -phenylisoindol- 1-carbonsäureäthylester und 10 ml Cyclohexylamin ein rohes Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Äthanol 2-[3 (Cyclohexylamino)-propyl]-5-chlor-3-phenylisoindol 1-carbonsäureäthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 212-214 (Zers.) liefert.
Beispiel 6
Eine Lösung von 4,36 g (10 mMol) 5-Chlor-2-{3-[(methylsulfonyl)-oxy] -propyl} -3 -phenylisoindol- 1 -carbonsäureäthylester in 25 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 25 ml N-Methylanilin versetzt und 24 Stunden bei 80" erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 250 ml Eiswasser behandelt. Der schmierige Niederschlag wird in Methylenchlorid aufgenommen und der Extrakt mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird durch Chromatographie an 150 g Aluminiumoxyd (neutral, Brockmann-Aktivität I) gereinigt.
Durch Eluieren mit Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5-Chlor-2-[3-(N-methylanilino) propyl] -3 -phenylisoindol- 1 -carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 108-110 . Kristallisation aus Äther/Hexan ergibt fast farblose Kristalle vom selben Schmelzpunkt.
The present invention relates to a process for the preparation of new isoindole derivatives of the formula
EMI1.1
wherein
A alkylene with 2-10 carbon atoms and Z one of the groups -OR or
EMI1.2
mean,
R is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxyalkyl, allyl or aralkyl, R ", R2, R3 and R4 are each independently hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen or trifluoromethyl and R5 and R6 are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aryl, aralkyl or together the group - (CH2) n-, where n is an integer from 2-7,
or together with the nitrogen atom connecting them represent a 5- or 6-membered heterocyclic ring with an oxygen atom or a further nitrogen atom optionally substituted with alkyl or hydroxyalkyl and R7 and R8 each independently represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxyalkyl or aralkyl, where at least one of the radicals R, and R8 is different from hydrogen, or their pharmaceutically usable acid addition salts.
The term alkyl used in this specification - alone or in combination such as alkoxy - refers to straight-chain and branched saturated hydrocarbon radicals having up to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like. Like. The term alkylene similarly refers to straight-chain and branched alkylene groups, such as. B. ethylene, methyl ethylene, trimethylene, tetramethylene and. The term cycloalkyl - alone or in combination - includes C3-C6 cycloalkyl, i.e. H.
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Of the
5- or 6-membered heterocyclic ring is derived from a saturated heterocycle containing two nitrogen atoms or one nitrogen atom and one oxygen atom, e.g. B.
Morpholino, N-methylpiperazino, piperazino and the like. Like. The term halogen includes the four halogens fluorine, chlorine, bromine and iodine. The term aryl refers to one or polynuclear aromatic radicals in which one or more hydrogen atoms can be replaced by alkyl, alkoxy or halogen, such as. B. phenyl, halophenyl, methoxyphenyl and. Like. The term leaving group includes z. B.
Halogen, arylsulfonyloxy such as tosyloxy and alkylsulfonyloxy such as mesyloxy. The term protecting group includes acyl groups such as alkanoyl, e.g. B. acetyl, carbalkoxy groups, such as
Carbomethoxy, carbophenylalkoxy groups such as carbobenz oxy, and the benzyl group.
In a preferred embodiment, R1, R2, R3 and R4 each represent hydrogen, halogen or trifluoromethyl. R4 particularly preferably denotes hydrogen and R1 chlorine, fluorine or trifluoromethyl. R2 and R3 are particularly preferably hydrogen, chlorine or fluorine. Furthermore, compounds of the formula I are preferred in which R5 and R6 are alkyl, in particular ethyl or isopropyl. In a further preferred embodiment, A means ethylene or trimethylene. Furthermore, compounds of the formula I are preferred in which Z denotes the group -OR or -NHR7. R and R7 are preferably alkyl, particularly preferably ethyl or isopropyl.
As can be seen from the previous, in compounds of the formula I, R4 is particularly preferably hydrogen, R1 chlorine, fluorine or trifluoromethyl, R2 and R3 hydrogen, chlorine or fluorine, R5 and R6 ethyl or isopropyl, A ethylene or trimethylene, Z the group -OR or -NHR7 and R and R7 are ethyl or isopropyl.
Very particularly preferred compounds of the formula 1 are: 5-chloro-2- [2- (diethylamino) ethyl] -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester, 5-chloro-2- [3 - (diethylamino) propyl] -3 -phenylisoindole- 1-carboxylic acid ethyl ester, 5-chloro-3 - (p-chlorophenyl) -2- [2- (diethylamino) ethyl] - isoindole-1-carboxylic acid ethyl ester, 5, 7-dichloro-2- [2- (diethylamino ) ethyl] -3 -phenylisoindole l-carboxylic acid ethyl ester and 5-chloro-2- [2- (diethylamino) ethyl] -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethylamide.
Further preferred compounds of the formula I are: 5-chloro-2- [2- (dibutylamino) ethyl] -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester 5-chloro-2- [2- (diethylamino) ethyl] -3-phenylisoindole -1 benzyl carboxylate 5-chloro-2- [2- (diethylamino) ethyl] -3-phenylisoindole-1-isobutyl carboxylate 5-chloro-2- [2- (diethylamino) ethyl] -3-phenylisoindole-1-carboxylate allyl 5 -Chlor-2- [2- (diisopropylamino) ethyl] -3 -phenylisoindole-
1-carboxylic acid ethyl ester 5-chloro-2- [2- (diethylamino) ethyl] -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid isopropyl ester 6-chloro-2- [2- (diethylamino) ethyl] -3-phenylisoindole-1 - carboxylic acid ethyl ester 5 -Chlor-2- [2- (diethylamino) ethyl] -3- (o-fluorophenyl) - isoindole-l-carboxylic acid ethyl ester
3- (p-chlorophenyl) -2- [2- (diethylamino) ethyl] isoindole-1 carboxylic acid ethyl ester 5-chloro-2- [2- (diethylamino) ethyl] -3 -phenylisoindole-I-carboxylic acid methylamide 2- [ 3 - (butylmethylamino) propyl] -5-chloro-3-phenylisoindole-
1-ethyl carboxylate 2- (3- [bis (2-hydroxyethyl) amulo] propyl) -5-chloro-3-phenyl-isoindole-1-carboxylate ethyl 5-chloro-2- [2- (diethylamino) ethyl] - 3-phenylisoindole-1 carboxylic acid dimethylamide 5-chloro-3 - (3,4-dichlorophenyl) -2- [2- (diethylamino) ethyl] - isoindole-l-carboxylic acid ethyl ester 2- [2- (diethylamino) ethyl] -3 -phenyl-5 (trifluoromethyl) - isoindole-l-carboxylic acid ethyl ester 2- [5- (butylmethylamino) -3,3 -dimethylpentyl] -5-chloro-3 - phenylisoindole-l-carboxylic acid ethyl ester
5-chloro-2- [4- (isopropylammo) pentyl] -3-phenyllsoindole-
1
-carboxylic acid ethyl ester
5-Chloro-2- (3- [bis (methoxyethyl) amino] propyl) -3-phenyl-isoindole-1-carboxylic acid ethyl ester 2- [3 - (cyclohexylamino) propyl] -5-chloro-3-phenylisoindole
1-carboxylic acid ethyl ester 5-chloro-2- [3- (N-methylanilino) propyl] -3 -phenylisoindole
1-carboxylic acid ethyl ester.
The compounds of the formula I or their pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared according to the invention in such a way that a compound of the formula
EMI2.1
wherein A, Z, R1, R2, R3 and R4 have the meaning given above and X represents a leaving group with an amine of the formula
EMI2.2
wherein R5 and R6 have the meaning given above, and optionally converting the compound obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
The reaction of a compound of the formula IV with an amine of the formula V is generally carried out by methods known per se, advantageously in the presence of an excess of the amine of the formula V. The reaction is carried out in an inert organic solvent such as an aromatic hydrocarbon, eg . B. benzene or toluene, a chlorinated hydrocarbon, e.g. B. methylene chloride, an ether, e.g. B. diethyl ether u. Like. It is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent. Bases are suitable for this purpose, for example potassium carbonate, sodium carbonate and the like. The like. Temperature and pressure are irrelevant, and it is preferred to work at a temperature between about 0 C and the reflux temperature of the reaction mixture.
If a gaseous amine of the formula V is used, it is expedient to work under pressure, for example at a pressure of 1-100 atm .; if, on the other hand, a liquid amine is used, one works at normal pressure for reasons of convenience. Working at normal pressure is preferably carried out under reflux conditions.
The compounds of formula I obtainable according to the invention have a basic character and can be converted into pharmaceutically usable acid addition salts.
Such salts are, for example, those with organic acids such as oxalic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, ascorbic acid, salicylic acid and tartaric acid, or with inorganic acids, such as. As hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
The compounds of the formula III are known or can be obtained analogously to the preparation of known compounds. The compounds of formula II can be obtained by the procedures described in German Patent Application No. 2,553,595.
The isoindole derivatives of the formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically usable acid addition salts can be used as medicaments. For example, they have a pronounced anorectic effect, which suggests that they can be used as appetite suppressants, especially since, in contrast to other appetite suppressants, they have practically no central stimulating effect.
The anoractic effectiveness is demonstrated when groups of 6 male rats each, which receive ad libitum for 48 hours in the experiment, test the preparation to be tested in four doses of 300 µmol / kg or less in 5% gum arabic p.o. applied. 24 and 48 hours after the first application, the feed consumption is determined by weighing the feed vessels and compared with the feed consumption of untreated control animals (100%). ED65 is the dose in mg / kg at which the preparation reduces feed consumption to 65% of the controls. So z.
B. the compound 5-chloro 2- [2- (diethylamino) ethyl] -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester (compound A) an ED65 of 42 mg / kg, the compound 5-chloro-2- [3 - (diethylamino) propyl] -3-phenyliso- indole-1-carboxylic acid ethyl ester (compound B) 35 mg / kg and the compound 5-chloro-3- (p-chlorophenyl) -2 [2- (diethylamino) -ethyl] -isoindole-1-carboxylic acid ethyl ester (compound C) has a concentration of 27 mg / kg. The toxicity values (LD 50) were determined using standard mouse methods and are 1250 mg / kg for compounds A and B and 2500 mg / kg for compound C.
The process products can be used as medicinal products in the form of pharmaceutical preparations, which they or their pharmaceutically applicable acid addition salts in admixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as, for. B. water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules or in liquid form, for. B. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Appropriate pharmaceutical dosage forms contain about 1 to 30 mg of a compound of formula I. Appropriate oral dosage ranges are from about 0.1 mg / kg per day to about 0.5 mg / kg per day. The range mentioned can, however, be extended upwards or downwards, depending on the individual requirements and instructions of the expert.
In the following examples, all temperatures are given in C.
example 1
A solution of 8.7 g (0.02 mol) of 2- (4-bromobutyl) -5chlor-3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester in 40 ml of acetone is mixed with 3.0 g of sodium iodide and 1.6 g (0.022 mol) Diethylamine added and stirred for 20 hours at room temperature in the dark. After concentration under reduced pressure, the residue is added at 0-2 "with 40 ml of 1N sodium hydroxide solution and then extracted with ether. The ethereal extract is immediately shaken with 40 ml of 0.5N hydrochloric acid and the acidic aqueous phase at 0-2" 1N sodium hydroxide solution made alkaline. The mixture is immediately extracted with methylene chloride and the organic phase, which is protected from daylight, is dried over sodium sulfate.
After concentration, the remaining oil is dissolved in ether and mixed with ethereal hydrochloric acid. The crystallized hydrochloride is filtered off and washed with ether. 5-Chloro-2 [4- (diethylamino) butyl] -3 -phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride, melting point 137-140 "is obtained. Recrystallization from methylene chloride / ether does not increase the melting point.
The starting material can be produced as follows:
A solution of 12.0 g (0.04 mol) of 5-chloro-3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester in 240 ml of dimethylformamide is dissolved under nitrogen at -10 "with 0.08 mol of sodium hydride (3.5 g of a 55% dispersion in mineral oil) and then stirred for 30 minutes in an ice bath. 26.0 g (0.12 mol) of 1,4-dibromobutane are added all at once at -10 ", the mixture is then stirred for one hour at room temperature and then heated for 18 hours at 600. After cooling, the reaction mixture is poured onto 2 liters of ice water, 100 g of sodium chloride are added and the oily product which has separated out is immediately extracted with methylene chloride.
The organic phase, protected from daylight, is washed with a solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The remaining oil is taken up in chloroform and chromatographed on 500 g of silica gel with chloroform / n-heptane / ethanol 10: 10: 1 as the eluent, taking care that the eluate remains protected from daylight. The uniform fractions are combined and evaporated. This gives 2- (4-bromobutyl) -5-chloro-3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester as an oil, which must be used as quickly as possible for the next step.
Example 2
A solution of 0.84 g (2 mmol) of 5-chloro-2- {2 - [(methyl sulfonyl) oxy] ethyl} -3 -phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester in 5 ml of dimethyl sulfoxide is mixed with 5 ml of diethylamine and 17 Cooked under reflux for hours without light. The excess diethylamine is then evaporated under reduced pressure and the remaining solution poured onto 50 ml of ice water. After adding 3 g of sodium chloride, the thick oil which has separated out is extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
The oily residue is dissolved in 15 ml of acetone, 10 ml of 0.5N hydrochloric acid are added, and the mixture is shaken well. After cooling in an ice bath, the crystallized hydrochloride is isolated and purified as in Example 1. 5-Chloro-2- [2- (diethylamino) ethyl] -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride, melting point 248-250 "(dec.) Is obtained.
The starting material can be produced as follows:
A solution of 30.0 g (0.1 mol) of 5-chloro-3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester in 300 ml of dimethyl sulfoxide is mixed with 66.8 g (0.4 mol) of ethyl bromoacetate and 27.6 g (0 , 2 mol) of finely rubbed dry potassium carbonate and stirred vigorously at room temperature for 17 hours.
The mixture is poured onto 750 ml of ice water and, after adding 50 g of sodium chloride, the product which has separated out is filtered off with suction, washed with water and then dissolved in methylene chloride. The aqueous layer is separated off, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The remaining oil crystallizes when rubbed with ether and pentane. 1 (Ethoxycarbonyl) -5-chloro-3-phenylisoindole-2-acetic acid, ethyl ester, melting point 100-101 "is obtained. After recrystallization from ethanol, the melting point increases to 103-104".
A suspension of 19.5 g (0.05 mol) of 1- (ethoxycarbonyl) -5-chloro-3-phenylisoindole-2-acetic acid ethyl ester in 150 ml of ethanol is mixed with 60 ml of 1.0N sodium hydroxide solution and 30 minutes on Reflux cooked. After the reaction mixture has been left to stand in an ice bath for 2 hours, the crystallized sodium salt is filtered off with suction, washed with ethanol and then dissolved in a mixture of 400 ml of ethanol and 250 ml of water. The solution obtained is acidified with stirring at 40-45 "with 160 ml of 0.5N hydrochloric acid and then left to stand in an ice bath for 2 hours. The acid which has separated out is filtered off with suction, washed with water and then dissolved in 750 ml of methylene chloride. The aqueous layer is separated off , the organic phase dries over sodium sulfate and narrows it to approx.
200 ml a. Then the crystallized, colorless acid is filtered off and washed with a little methylene chloride. This gives 1- (ethoxycarbonyl) -5-chloro-3-phenylisoindole-2-acetic acid, melting point 217-220 "(dec.).
A solution of 10.8 g (0.03 mol) of 1- (ethoxycarbonyl) 5-chloro-3-phenylisoindole-2-acetic acid in 100 ml of tetrahydrofuran becomes 72 ml of a 1M solution of borane in tetrahydrofuran at 15-20 under argon dripped. After stirring at room temperature for 60 hours, the clear solution is mixed at 15-200 with 30 ml of ethanol and evaporated to dryness under reduced pressure. The solid residue is dissolved in methylene chloride and the solution obtained is washed with a 5% sodium bicarbonate solution and then with water. After evaporation of the solution dried over sodium sulfate, a solid crude product is obtained which is chromatographed on 700 g of silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (4: 1) as the eluent.
The uniform fractions provide 5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 114-116. Recrystallization from ether / pentane does not raise the melting point.
A solution of 3.4 g (10 mmol) of 5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester and 3.4 ml (24 mmol) of triethylamine in 60 ml of methylene chloride is at 15-20 1.6 ml (20 mmol) of methanesulfonyl chloride were added dropwise. The mixture is then left to stand at room temperature for 30 minutes and then diluted with twice the volume of methylene chloride. The solution is washed successively with water, 0.5N hydrochloric acid, 5% sodium bicarbonate solution and again with water.
After drying over sodium sulfate and evaporation of the solution, 5-chloro-2- (2- [(methylsulfonyl) -oxy] -ethyl) -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 125 to 127 "is obtained. Recrystallization from methylene chloride / hexane does not raise the melting point.
Example 3
A solution of 4.36 g (10 mmol) of 5-chloro-2- {3 - [(methyl sulfonyl) -oxy-propyl) -3 -phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester in 40 ml of acetone is mixed with 10 ml of N- Methylbutylamine was added and the mixture was refluxed for 5 hours. The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is partitioned between 50 ml of water and 50 ml of ether. The ethereal phase is mixed with 30 ml of 0.5N HC1 and the mixture is shaken well. After cooling in an ice bath, the hydrochloride which has crystallized out is filtered off with suction, dried and recrystallized from methylene chloride / ether, 2- (3- (butylmethylamino) propyl] 5-chloro-3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride having a melting point of 98-101 "(Dec.) Receives.
The starting material can be produced as follows:
15.0 g (0.05 mol) of 5-chloro-3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester are combined with 22.3 g (0.1 mol) of (3-bromopropyl) - [tetrahydropyranyl (2)] - ether implemented. The reaction gives an oily tetrahydropyranyl derivative, which is refluxed for 3 hours with 600 ml of ethanol, 40 ml of water and 10 ml of concentrated hydrochloric acid for hydrolysis. The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue is taken up in methylene chloride, washed with water and dried over sodium sulfate. After concentration, the remaining oil is chromatographed on 350 g of silica gel with methylene chloride / ethyl acetate (4: 1) as the eluent.
5-Chloro-2- (3-hydroxypropyl) -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 94-96, is obtained from the uniform fractions. Recrystallization from ether / hexane does not raise the melting point.
A solution of 10.8 g (30 mmol) of 5-chloro-2- (3-hydroxypropyl) -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester and 10.2 ml (72 mmol) of triethylamine in 150 ml of methylene chloride is added dropwise to 15-20 with a solution of 4.8 ml (60 mmol) of methanesulfonyl chloride in 30 ml of methylene chloride. The mixture is then left for 30 minutes at room temperature, then diluted to the double volume with methylene chloride. The solution thus obtained is washed successively with water, 0.5N hydrochloric acid, 5% sodium bicarboate solution and again with water. After this
Drying and evaporation of the solution gives 5-chloro-2 {3 - [(methylsulfonyl) -oxy] -propyl) -3 -phenylisoindole-1-carbonate, ethyl ester (melting point 89-91 "), which is used for the next step without can use further cleaning.
A
Analysis sample is obtained by crystallization from ether /
Hexane, melting point 91-92 ".
The following isoindole derivatives can be obtained in an analogous manner, as described in the above examples:
Amine isoindole derivative used diethanolamine 2- {3- [bis (2hydroxyethyl) amino] propyl) -5-chloro-3-phenylisoindole-1 - ethyl carbohydrate hydrochloride,
M.p. 205-207 (dec.)
N-methylpiperidine 5-chloro-2- [3- (4-methyl-1-piperazinyl) -propyl] -3-phenylisoindole-1-carbonate, ethyl ester dihydrochloride, mp.
260-265 (decomp.) Ethylamine 2- [3- (ethylamino) propyl] -5-chloro-3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride, mp. 182-184 (decomp.)
Example 4
A solution of 8.4 g (0.03 mol) of silver toluene-4-sulfonate in 80 ml of acetonitrile is mixed with 9.5 g (0.02 mol) of 2- (5-bromo-3,3-dimethylpentyl) at room temperature ) -5-chloro-3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester and then heated to reflux for 3 hours with the exclusion of light. The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is boiled for 2-3 minutes with 200 ml of ethylene chloride. After cooling, the silver salts are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
The remaining oily tosylate is immediately dissolved in 80 ml of acetone, mixed with 20 ml of N-butylmethylamine and heated to reflux for 17 hours with the exclusion of light. The solution is then filtered hot and immediately evaporated to dryness. The residue is partitioned between 150 ml of ether and 100 ml of water, 60 ml of 0.5N hydrochloric acid are added to the separated ethereal solution and the mixture is shaken well. After cooling in an ice bath, the crystallized hydrochloride is filtered off, washed with water and ether and then dissolved in 80 ml of methylene chloride.
The aqueous layer is separated off, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and diluted in portions with ether to four times the volume, 2- [5 - (butylmethylamino) -3, 3-dimethylpentyl] -5-chloro-3- phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride crystallized, melting point 197-199 (dec.). Recrystallization from methylene chloride / ether gives almost colorless crystals with a melting point of 198-200 (dec.).
The starting material can be produced as follows:
A solution of 24 g (0.08 mol) of 5-chloro-3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester in 480 ml of dimethylformamide is made under argon at -10 "with 0.16 mol of sodium hydride (7.0 g of a 55% strength) Dispersion in mineral oil) and then stirred for 15 minutes in an ice bath. At -5 "62 g (0.24 mol) of 1,5-dibromo-3,3-dimethylpentane are added all at once, the mixture is then stirred for one hour at room temperature and heated then 18 hours to 60 ". After cooling, the reaction mixture is poured onto 4 liters of ice water, 200 g of sodium chloride are added and the product which has separated out is immediately extracted with methylene chloride.
The organic phase, protected from daylight, is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The remaining oily residue is chromatographed on 1000 g of silica gel with methylene chloride as the eluent, care being taken to ensure that the eluate remains protected from daylight. The homogeneous fractions are combined, evaporated and the solid residue is recrystallized from ethanol.
2- (5-Bromo-3, 3-dimethylpentyl) -5-chloro-3-phenyl-isoindole-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 87-88, is obtained
Example 5
A solution of 4.36 g (10 mmol) of 5-chloro-2- {3 - [(methyl sulfonyl) -oxypropyl) -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester in 40 ml of acetone is mixed with 10 ml of bis- (2nd -methoxyethyl) amine added and boiled under reflux for 17 hours. The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is taken up in ether. After acidification with ethereal hydrochloric acid, the hydrochloride which has crystallized out is filtered off with suction, dried and recrystallized from methylene chloride / ether.
5-Chloro-2- {3 - [bis- (methoxyethyl) amino] propyl) -3 -phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride, melting point 120-122 "is obtained.
In an analogous manner, a crude hydrochloride is obtained from 4.36 g (10 mmol) of 5 chloro-2- (3- [(methylsulfonyl) -oxy] -propyl) -3-phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester and 10 ml of cyclohexylamine Recrystallization from ethanol 2- [3 (cyclohexylamino) propyl] -5-chloro-3-phenylisoindole 1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride of melting point 212-214 (dec.) Provides.
Example 6
A solution of 4.36 g (10 mmol) of 5-chloro-2- {3 - [(methylsulfonyl) -oxy] -propyl} -3 -phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester in 25 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is mixed with 25 ml of N-methylaniline and heated at 80 "for 24 hours.
The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is treated with 250 ml of ice water. The greasy precipitate is taken up in methylene chloride and the extract is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The remaining oil is purified by chromatography on 150 g of aluminum oxide (neutral, Brockmann activity I).
Elution with methylene chloride and evaporation of the solvent gives 5-chloro-2- [3- (N-methylanilino) propyl] -3 -phenylisoindole-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 108-110. Crystallization from ether / hexane gives almost colorless crystals of the same melting point.